乾粉萬古黴素組合物以及相關方法
2023-09-16 01:47:25 1
乾粉萬古黴素組合物以及相關方法
【專利摘要】本發明涉及乾粉萬古黴素組合物以及用於給予和製備這種組合物的方法。可通過肺部給藥以有效地治療和/或預防受試對象中細菌感染的量向受試對象給予本發明的組合物。給予有效量的本發明組合物在患有肺炎、囊性纖維化、支氣管擴張症、或者其它具有受試對象氣道和/或肺的細菌感染的慢性肺病的受試對象中的革蘭氏陽性菌感染治療中是特別有用的。
【專利說明】乾粉萬古黴素組合物以及相關方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求於2011年5月19日提交的美國專利申請序列號61/487，971的優先權，該專利申請的內容以參考的方式併入本文中。
【背景技術】
[0003]萬古黴素是一種在預防和治療由革蘭氏陽性菌所引起感染中使用的糖肽類抗生素。萬古黴素是對應於具有下式的化合物的國際非專有名稱(INN):
[0004]
【權利要求】
1.一種包含萬古黴素或其藥學上可接受鹽的組合物，其中所述組合物是乾粉。
2.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述藥學上可接受的鹽包括萬古黴素鹽酸鹽。
3.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，該組合物還包含疏水性胺基酸。
4.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述疏水性胺基酸是選自下組:色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、三亮氨酸和苯丙氨酸。
5.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述疏水性胺基酸是亮氨酸。
6.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述疏水性胺基酸是以少於所述組合物的50重量％的量而存在。
7.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述疏水性胺基酸是以少於所述組合物的30重量％的量而存在。
8.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述疏水性胺基酸是以少於所述組合物的約10重量％ -約20重量％的量而存在。
9.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述組合物還包含碳水化合物填充劑。
10.如權利要求9所述的組合物，其特徵在於，所述碳水化合物填充劑選自下組:乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖和麥芽糊精。
11.如權利要求9所述的組合物，其特徵在於，所述碳水化合物填充劑是海藻糖。·
12.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉包含具有小於或等於約10μ m的質量中值空氣動力學直徑的顆粒。
13.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉包括具有大於或等於約10μ m的質量中值空氣動力學直徑的顆粒。
14.如權利要求12所述的組合物，其特徵在於，所述顆粒中至少95%的所述顆粒具有小於約10 μ m的質量中值空氣動力學直徑。
15.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉包含具有大於或等於約Iμ m且小於或等於約5 μ m的質量中值空氣動力學直徑的顆粒。
16.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉被包封在膠囊中。
17.如權利要求16所述的組合物，其特徵在於，以所述膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
18.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉的含水量在約10重量％以下。
19.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉的含水量在約7重量％以下。
20.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉基本上是無定形的。
21.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，復溶粉末的PH值為大於3.0、大於3.5或大於4.0。
22.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉具有大於約0.4g/cm3的振實密度。
23.如權利要求1所述的組合物，其特徵在於: 所述乾粉具有大於約0.4g/cm3的振實密度； 其中萬古黴素或其藥學上可接受的鹽是以所述組合物的約90重量％的量而存在；並且 其中所述組合物還以所述組合物約10重量％的量包含亮氨酸。
24.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供在1和3小時之間的中位Tmax值。
25.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供大於或等於1小時的中位Tmax值。
26.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供大於或等於30分鐘的中位Tmax值。
27.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供小於或等於6小時的中 位Tmax值。
28.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供在約ηX 620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素的平均最大血漿濃度(Cmax)，其中η為0.01至10的值並且當萬古黴素的劑量為80mg時η為1。
29.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供大於6小時的中位t1/2值。
30.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供約8小時的中位t1/2值。
31.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉組合物提供40%或更大的遞送效率。
32.如權利要求22所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉組合物提供60%或更大的遞送效率。
33.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉組合物提供40%或更大的絕對生物利用度。
34.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述萬古黴素或其藥學上可接受的鹽是以約80mg的量存在於所述乾粉組合物中，並且其中所述乾粉組合物提供:在約620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素平均最大血漿濃度(Cmax)；在約6250nghr/mL的約50%至約150%範圍內的平均AUQ^h值；以及在約0.75小時至約3小時範圍內的中位Tmax值，其中所述的萬古黴素最大血漿濃度、所述AUC^h值和所述Tmax值是在所述乾粉組合物的單次肺部給藥後進行測量。
35.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述萬古黴素或其藥學上可接受的鹽是以約nX80mg的量存在於所述乾粉組合物中，並且其中所述乾粉組合物提供:在約nX620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素平均最大血漿濃度(Cmax)；在約ηX 6250nghr/mL的約50%至約150%範圍內的平均AUCQ_24h值；以及在約0.5小時至約6小時範圍內的中位T_值，其中所述的萬古黴素最大血漿濃度、所述Αυ(ν24--值和所述Tmax值是在所述乾粉組合物的單次肺部給藥後進行測量；其中η為0.01至10的值。
36.一種包括通過肺部給藥向受試對象給予乾粉組合物的方法，所述乾粉組合物包含萬古黴素或其藥學上可接受的鹽。
37.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述受試對象是具有肺部或氣道感染的哺乳動物。
38.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述肺部或氣道感染是由對萬古黴素或其藥學上可接受鹽敏感的細菌或其它病原體所引起。
39.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述肺部或氣道感染是由革蘭氏陽性菌引起。
40.如權利要求35所述的方法，其特徵在於，所述革蘭氏陽性菌是甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌。
41.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，所述受試對象患有囊性纖維化、支氣管擴張或肺炎。
42.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，使用乾粉吸入器來給予所述乾粉組合物。
43.如權利要求38所述的方法，其特徵在於，所述乾粉吸入器是基於膠囊的乾粉吸入器。
44.如權利要求39所述的方法，其特徵在於，所述基於膠囊的乾粉吸入器是Monodose吸入器。
45.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述組合物提供在I和3小時之間的中位Tmax 值。
46.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述組合物提供大於或等於30分鐘的中位Tmax值。
47.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述組合物提供小於或等於6小時的中位Tmax 值。
48.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述組合物提供在約nX620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素平均最大血漿濃度(Cmax)，其中η為0.01至10的值並且當萬古黴素的劑量為80mg時η為I。
49.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述組合物提供大於6小時的中位t1/2值。
50.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述組合物提供約8小時的中位t1/2值。
51.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述乾粉組合物提供40%或更大的遞送效率。
52.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述乾粉組合物提供60%或更大的遞送效率。
53.如權利要求32所述的方法，其特徵在於，所述乾粉組合物提供40%或更大的絕對生物利用度。
54.如權利要求23所述的組合物，其特徵在於，所述萬古黴素或其藥學上可接受的鹽是以約nX80mg的量存在於所述乾粉組合物中，並且其中所述乾粉組合物提供: 在約η X 620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素平均最大血漿濃度(Cmax)；在約ηX 6250nghr/mL的約50%至約150%範圍內的平均AUCQ_24h值；以及在約0.5小時至約6小時範圍內的中位Tniax值，其中所述的萬古黴素最大血漿濃度、所述AUCV24h值和所述Tmax值是在所述乾粉組合物的單次肺部給藥後進行測量； 其中η為0.01-10的值。
55.一種包括對包含萬古黴素或其藥學上可接受鹽以及疏水性胺基酸的水溶液組合物進行噴霧乾燥從而形成乾粉組合物的方法。
56.如權利要求55所述的方法，其特徵在於，所述乾粉基本上是無定形的。
57.如權利要求55所述的方法，其特徵在於，所述包含萬古黴素或其藥學上可接受鹽以及疏水性胺基酸的水溶液組合物具有至少1重量％的固體含量。
58.如權利要求55所述的方法，其特徵在於，所述包含萬古黴素或其藥學上可接受鹽以及疏水性胺基酸的水溶液組合物具有至少2重量％的固體含量。
59.如權利要求55所述的方法，其特徵在於，所述包含萬古黴素或其藥學上可接受鹽以及疏水性胺基酸的水溶液組合物具有至少4重量％的固體含量。
60.一種包含萬古黴素或其藥學上可接受鹽的組合物，其中所述組合物是乾粉。
61.如權利要求60所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供大於或等於30分鐘的中位Tmax值。
62.如權利要求60所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供小於或等於6小時的中位Tmax值。
63.如權利要求60所述的組合物,其特徵在於,所述組合物提供在約nX620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素平均最大血漿濃度(Cmax)，其中η為0.01至10的值並且當萬古黴素的劑量為80mg時η為1。
64.如權利要求60所述的組合物，其特徵在於，所述組合物提供大於6小時的中位t1/2值。
65.如權利要求60所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉組合物提供40%或更大的遞送效率。
66.如權利要求60所述的組合物，其特徵在於，所述乾粉組合物提供40%或更大的絕對生物利用度。
67.如權利要求60所述的組合物，其中所述萬古黴素或其藥學上可接受鹽是以約nXSOmg的量存在於所述乾粉組合物中，並且其中所述乾粉組合物提供:在約n X620ng/mL的約50%至約150%範圍內的萬古黴素平均最大血漿濃度(Cmax)；在約ηX 6250nghr/mL的約50%至約150%範圍內的平均AUCQ_24h值；以及在約0.5小時至約6小時範圍內的中位T_值，其中所述的萬古黴素最大血漿濃度、所述Αυ(ν24--值和所述Tmax值是在所述乾粉組合物的單次肺部給藥後進行測量；其中η為0.01至10的值。
【文檔編號】A61K38/14GK103717231SQ201280035537
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年5月21日 優先權日:2011年5月19日
【發明者】J·洛德, J·T·喬希凱寧, H·E·斯奈德, P·索尼, M-C·郭 申請人:薩瓦拉股份有限公司