3-氨基奎寧藥學上可接受鹽的製備方法

2023-09-16 06:55:30

專利名稱：3-氨基奎寧藥學上可接受鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及化療治療藥物鹽酸帕洛諾司瓊等 藥物的關鍵中間體3-氨基奎寧藥學上可接受鹽的製備方法。
背景技術：
鹽酸帕洛諾司瓊系第三代司瓊類止吐藥物，是一種極具潛力、對5-HT3 受體具有高度選擇性的拮抗劑，由瑞士 Heisinn Healthcare SA公司開發， 2003年9月上市。鹽酸帕洛諾司瓊等藥物關鍵中間體3-氨基奎寧二鹽酸鹽的合成，文獻 Synthetic Communications, 1992,22(13), 1895-1911 禾口 Synthetic Communications, 1996,26(10),2009 —2015報導的方法主要是3-[(l-苯基)-乙 胺]奎寧二鹽酸鹽通過Pearl，S催化劑(Pd(OH)2/C)催化氫化脫節製備，合 成路線如下H .Pd(OH) /C 2HCI H2H .2HCI該方法存在以下缺點1. 使用高壓氫化釜，設備要求較高;2. 使用昂貴的Pearl'S催化劑。發明內容為克服現有技術存在上述缺陷，使製備工藝更有利於工業化操作，本 發明的提供一種新的3-氨基奎寧藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在 於，將3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽和甲酸銨及鈀炭加氫催化劑 在有機溶劑中進行氫化脫苄反應，製得目標產物。
除非特別註明，本文中採用的術語"藥學上可接受的鹽"具有如下定義具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸 的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、 乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸和天 冬氨酸、穀氨酸等酸性胺基酸的酸加成鹽，或與鹼形成的鹽，如鈉、鉀、 等無機鹼的鹽，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等鹼性胺基酸形成的鹽。所述的3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽優選為3-[(l-苯基)-乙胺] 奎寧二鹽酸鹽和3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧二氫溴酸鹽。本發明方法的技術方案如下所述以甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應氫源，用鈀碳代替昂貴的Pearl'S催化劑，反應在普通容器中即可進行，避免高壓釜的使用。合成路 線如下所示根據本發明，其具體製備方法包括如下步驟將3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽和甲酸銨及鈀炭加氫催化劑在有機溶劑中反應，反應結束後濾除催化劑，回收溶劑後收集目標產物3-氨基奎寧藥學上可接受鹽，收率達80%以上。所述的3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽包括(S，R)-、 (R,S)-、 (R，R)-和(S，S)-四種光學異構體。所述的3-氨基奎寧藥學上可接受鹽包括S及R兩種光學異構體。 所說的有機溶劑包括醇類(諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇)，酯類(諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)，醚類(諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃)，烴類(諸如苯、甲苯、二甲苯、環己烷、己烷、石油醚)，也包括上述溶劑的任意混合物。所述的氫化脫苄反應的反應溫度為0~150°C，優選為30 12(TC;反應
時間為0.25 10小時，優選為3 8小時。所述的鈀炭加氫催化劑是1%~80%的鈀炭加氫催化劑，優選為5%或 10%的鈀炭加氫催化劑。所述的3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽和甲酸銨的摩爾比為1: 0.5~20，優選為l: 2~10; 3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽和鈀炭加 氫催化劑重量比為1: 0.01 0.5，優選為1: 0.05 0.3。本發明採用了新的製備方法，使用價廉易得的原料，條件溫和，後處 理簡單，反應收率高，產品純度好。製備方法易實現規模生產。採用本發明的方法製備3-氨基奎寧藥學上可接受鹽具有以下優點1. 使用價廉易得的甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應氫源，反應在 普通容器中即可進行，避免了高壓釜的使用。2. 用鈀碳代替昂貴的Pearl'S催化劑，進一步降低了成本。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構 成任何限制。實施例中的熔點用毛細管法測定，溫度計未經校正； ^-NMR用AM 400型核磁共振儀記錄，化學位移以S (ppm)表示。質譜 用Shimadzu LCMS-2010質譜儀測定，旋光度用Perkin-Elmer 341旋光儀實施例1將(3S)-3-[(R)-l-苯基]-乙胺]-奎寧二鹽酸鹽5g(0.016mol)和甲酸銨2.08 g(0.033mol)及10。/o的鈀炭加氫催化劑0.25g，加入200ml甲醇，60。C加熱回 流3小時，冷卻後濾除催化劑，回收溶劑後收集目標產物(S)-3-氨基奎寧二 鹽酸鹽2.79g，收率85°/。。HNMR(DMS0-d6)S :1.75 1.94(m，3H,)， 2.15~2. 22(m，lH),2.32(q,lH)，3.1卜3.20(m,5H), 3.55 3.68(m，2H);ESI(m/z):126[M-2 HC1];[《=-24.5°C(C=l,H20);mp>285°C 。實施例2將(3R)-3-[(S)-l-苯基]-乙胺]-奎寧二鹽酸鹽5g(0.016mol)和甲酸銨3.12
g(0.05mol)及5。/。的鈀炭加氫催化劑1.5g，加入200ml四氫呋喃，於3(TC反應 8小時，冷卻後濾除催化劑，回收溶劑後收集目標產物(R)- 3-氨基奎寧二 鹽酸鹽2.62g，收率80%。 !H畫R(DMSO-d6) 5 :1.75 1.93(m,3H，)， 2.14 2. 20(m，lH)， 2.31(q，lH)， 3.10 3.24(m,5H)， 3.55~3.68(m,2H);EI-MS(m/z): 1 26[M-2HC1]; [a]2D5=23.8°C(C=l，H20);mp>285°C 。實施例3將(3S)-3-[(S)-l-苯基]-乙胺]-奎寧二氫溴酸鹽5g(0.013mol)和甲酸銨4.0 g(0.063mol)及10。/。的鈀炭加氫催化劑lg，加入200m甲苯，90。C加熱回流5 小時，冷卻後濾除催化劑，回收溶劑後收集目標產物(S)-3-氨基奎寧二氫 溴酸鹽3.04g，收率83%。 'HNMR(DMSO-d6) S : 1.75 1.94(m,3H，)， 2.15 2. 22(m，lH)， 2.32(q,lH)， 3.11 3.20(m，5H)， 3.55 3.68(m,2H);ESI(m/z):126[M -2HC1]; mp>285°C 。實施例4將(3R)-3-[(R)-1 -苯基]-乙胺]-奎寧二鹽酸鹽5g(0.016mo1)和甲酸銨 10.4g(0.16mol)及10。/。的鈀炭加氫催化劑0.5g，加入200ml乙酸乙酯，110°C 加熱回流6小時，冷卻後濾除催化劑，回收溶劑後收集目標產物(R)-3-氨基 奎寧二鹽酸鹽2.76g，收率84%。以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特徵和本發明的優點。本 行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和 說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和範圍的前 提下本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本 發明範圍內。本發明要求保護範圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.中間體化合物3-氨基奎寧藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，將3-[(1-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽和甲酸銨及鈀炭加氫催化劑在有機溶劑中進行氫化脫苄反應，製得目標產物。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的3-[(l-苯基)-乙胺] 奎寧藥學上可接受鹽為3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧二鹽酸鹽和3-[(l-苯基)-乙胺] 奎寧二氫溴酸鹽。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的3-[(l-苯基)-乙胺] 奎寧藥學上可接受鹽包括(S，R)-、 (R，S)-、 (R，R)-和(S,S)-四種光學異構體。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的3-氨基奎寧藥學 上可接受鹽包括S及R兩種光學異構體。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的有機溶劑為醇類、 酯類、醚類、烴類或這些溶劑的任意混合物。
6. 根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述的醇類為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇；所述的酯類為乙酸乙酯、乙酸丁酯； 所述的醚類為乙醚、異丙醚、四氫呋喃；所述的烴類為苯、甲苯、二甲苯、 環己烷、己垸、石油醚。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的氫化脫節反應的 反應溫度為0 150°C，反應時間為0.25 10小時。
8. 根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述的氫化脫苄反應的 反應溫度為30~120°C，反應時間為3 8小時。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的鈀炭加氫催化劑 為1%~80%的鈀炭加氫催化劑。
10. 根據權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述的催化劑為5%或 10%的鈀炭加氫催化劑。
11. 根據權利要求l所述的方法，其特徵在於，3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧 藥學上可接受鹽和甲酸銨的摩爾比為1: 0.5~20， 3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥 學上可接受鹽和鈀炭加氫催化劑的重量比1: 0.01~0.5。
12. 根據權利要求11所述的方法，其特徵在於，3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧 藥學上可接受鹽和甲酸銨的摩爾比為1: 2~10， 3-[(l-苯基)-乙胺]奎寧藥學 上可接受鹽和鈀炭加氫催化劑重量比1: 0.05~0.3。
全文摘要
本發明公開一種中間體化合物3-氨基奎寧藥學上可接受鹽的製備方法，該方法以甲酸銨作為反應氫源，使3-[(1-苯基)-乙胺]奎寧藥學上可接受鹽和甲酸銨及鈀炭加氫催化劑在有機溶劑中進行氫化脫苄反應製得目標產物。本發明的製備方法使用價廉易得的甲酸銨作為供氫體代替氫氣作為反應氫源，用鈀碳代替昂貴的Pearl』S催化劑，反應在普通容器中即可進行，避免了高壓釜的使用，製備方法易實現規模生產。
文檔編號C07D453/02GK101161651SQ20061011694
公開日2008年4月16日 申請日期2006年10月9日 優先權日2006年10月9日
發明者張福利, 猛 胡, 謝美華 申請人:上海醫藥工業研究院