一種利塞膦酸鈉片劑及其製備方法
2023-09-16 22:06:30
專利名稱：：一種利塞膦酸鈉片劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種利塞膦酸鈉藥用製劑，特別涉及一種利塞膦酸鈉片劑及其製備方法。
背景技術：
：利塞膦酸鈉(RisedronateSodium)是一種吡啶雙膦酸鹽，利塞膦酸鈉薄膜衣片1998年首次在美國上市，劑量30mg/片，用於治療變形性骨炎，商品名Actonel⑧。1999年美國食品和藥物管理局(FDA)批准利塞膦酸鈉用於激素引起的骨質疏鬆症，用法5mg/日，同年5mg的利塞膦酸鈉薄膜衣片在美國上市。2000年4月FDA批准利塞膦酸鈉用於防治絕經後婦女的骨質疏鬆症，用法5mg/日。2002年3月25日FDA批准利架膦酸鈉每周35mg，口服給藥一次，用於絕經後骨質疏鬆症的預防和治療。0前市場上多見的利塞膦酸鈉薄膜衣片製備較為傳統，採用溼法制粒壓片配方和工藝生產。在生產中發現，溼法制粒對溼顆粒的控制尚無科學可靠的方法，主要憑經驗和手感判斷是否達到要求，直接導致了批與批之間的顆粒質量存在較大差異，從而影響到片劑的硬度，崩解性和重現性差。物料經受高溫高溼的乾燥過程，增加了引入雜質的可能性，不利於製劑的穩定性。溼法制粒壓片的生產工藝為原輔料—粉碎、過篩—混合，1，^,制軟材—制溼顆粒—溼粒乾燥~~>整粒^,、^,';混合—壓片—包衣。而粉末直接壓片是指藥物粉末與適宜的輔料混合後，不經制粒而直接壓片成型。其優點是生產工序少，設備簡單，減少輔料用量，產品崩解或溶出較快，在國外約有40%的品種採用粉末直接壓片工藝。但由於利塞膦酸鈉粉末的流動性和可壓性均比顆粒差，故使用常用配方製備的利塞膦酸鈉直壓片性能不理想。因此，如何提供一種利塞膦酸鈉片劑，具有直壓片在生產工藝上簡單節約的優勢已成為本領域急需解決的一個問題。
發明內容本發明的主要目的在於提供一種利塞膦酸鈉片劑，用以解決現有技術中存在的上述問題。本發明所述的利塞膦酸鈉片劑，所需生產工序少、大生產可控性強，工藝穩定，設備簡單，產品崩解或溶出較快。木發明的另一個目的在於提供一種上述利塞膦酸鈉片劑的製備方法。本發明提供一種利塞膦酸鈉片劑，"、:包括基r片劑總重的以下組分利塞膦酸鈉220wt%;填充齊U7090wt%;粘合劑36wt%;崩解劑28wt%;助流劑l4wt°/o;和潤滑劑0.2lwt%，所述片劑是通過粉末直接壓片法製得。本發明的利塞膦酸鈉片劑還可在外部包衣獲得利塞膦酸鈉包衣片。填充劑(又稱填料、填充物)是指加入物料中改善性能或降低成本的物質。在本發明中，對於填充劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的填充劑都可用於本發明。本發明中填充劑優選為噴霧乾燥乳糖和/或直壓型微晶纖維素。粘合劑是指具有粘性的物質，藉助其粘性能將兩種分離的材料連接在一起。在本發明中，對於粘合劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的粘合劑都可用於本發明。本發明中粘合劑優選為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。崩解劑是指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，從而使功能成分迅速溶解吸收，發揮作用。在本發明中，對於崩解劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的崩解劑都可用於本發明。本發明中崩解劑優選為交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。助流劑是指用以改善物料流動性的物質。在本發明中，對於助流劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的助流劑都可用於本發明。本發明中助流劑優選為微粉矽膠和/或十二烷基硫酸鈉。潤滑劑是指用以潤滑、降低物料粘度、改善物料流動性和加工性能的物質。在本發明中，對於潤滑劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的潤滑劑都可用於本發明。本發明中潤滑劑優選為硬脂酸鎂和/或滑石粉。另外，直壓型微晶纖維素兼具填充性和粘合性，可同時作為本發明的填充劑和粘合劑使用。它可保證低壓力下也能形成高硬度片劑，低易脆性，以及良好的崩解性。本發明還提供一種製備上述利塞膦酸鈉片劑的方法，包括以下步驟1.將物料分別過篩，其中所述物料包括利塞膦酸鈉、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑；2.稱量過篩後的所述物料，其中基於片劑總重，各物料的重量百分數如下利塞膦酸鈉220wt%填充齊1」7090wt%粘合劑36wt%崩解劑28wt%助流劑l4wt%禾B潤滑劑0.2lwt%;3.將所述利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑、填充劑、潤滑劑，混合均勻；4.粉末直接壓片成型。優選地，所述l)步驟中各種物料過60目篩。優選地，所述3)步驟為先將利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑進行混合，再加入填充劑、潤滑劑，混合均勻。在本發明中，對於填充劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的填充劑都可用於本發明。本發明中填充劑優選為噴霧乾燥乳糖禾口/或直壓型微晶纖維素。在本發明中，對於粘合劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的粘合劑都可用於本發明。本發明中粘合劑優選為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。在本發明中，對於崩解劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的崩解劑都可用於本發明。本發明中崩解劑優選為交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。在本發明中，對於助流劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的助流劑都可用於本發明。本發明中助流劑優選為微粉矽膠和/或十二烷基硫酸鈉。在本發明中，對於潤滑劑並沒有特別的限制，只要適用於粉末直接壓片法的潤滑劑都可用於本發明。本發明中潤滑劑優選為硬脂酸鎂和/或滑石粉。本發明提供的利塞膦酸鈉片劑，使用粉末直接壓片方法製備，因此與現有技術相比具有優點為1、減少了高溫高溼的乾燥歩驟，避免了由此而引入雜質，提高了藥物的穩定性，同時還能節約能源，節省原料，降低了生產成本；2、克服了由於利塞膦酸鈉粉末的流動性和可壓性差而不能採用直接壓片的技術難題，可對片劑的製備進行科學的控制，避免了藥品批與批之間的質量差異，從而避免片劑的硬度、崩解性和重現性差的問題；3、工藝簡便，適應性強，對加工設備的條件要求降低。具體實施例方式以下通過實施例說明本發明的實施方式，但本發明並不限於所述實施例。本領域的技術人員可由本說明書所揭示的內容很容易地了解本發明的其它優點與功效。本發明也可通過其它不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節也可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明的構思下進行各種修飾與變更。採用直接壓片工藝製備禾U塞月粦酸,內(C7H,。NNa07P2.2.5H20)40g(以CAoNNaOA計為35g)噴霧乾燥乳糖微晶纖維素羥丙基纖維素181.25g10g15g2.5g1.25g微粉矽膠硬脂酸鎂製得1000片製備工藝1.分別將利塞膦酸鈉、噴霧乾燥乳糖(由MolkereiMEGGLEWasserburgGmbH&Co.KG提供)、微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉矽膠過60目篩，備用；2.按處方分別稱取上述物料；3.將步驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉矽膠進行混合，再加入所述噴霧乾燥乳糖、硬脂酸鎂，放入槽式混合機混合10分鐘；4.採用旋轉式壓片機粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共製得1000片；5.採用歐巴代包衣粉(由上海卡樂康包衣技術公司提供)配製固含量為8城％的包衣溶液，採用高效包衣機，控制包衣溫度為4050°C，轉速為410轉/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%3%。比較例1採用溼法制粒工藝製備利塞膦酸鈉40g普通乳糖128.75g微晶纖維素60g羥W基纖維素20g聚維酮(k30)5%水液適量硬脂酸鎂1.25g共1000片製備工藝1.分別取利塞膦酸鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和乳糖過60目篩；2.按處方分別稱取上述物料；3.取聚維酮加19倍(重量)的水溶解製成溶液備用；4.將低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和乳糖分別加入利塞膦酸鈉中混勻；分次加入聚維酮溶液，製成軟材，過24目篩制粒，6(TC乾燥；過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，即得半成品；5.壓片成型，控制壓力為410kg，共製得1000片；6.採用歐巴代包衣粉(由上海卡樂康包衣技術公司提供)配製固含量為8wt。/。的包衣溶液，採用高效包衣機，控制包衣溫度為4050°C，轉速為410轉/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%3%。溶出度比較試驗取上述實施例1和比較例1所制利塞膦酸鈉片，根據中國藥典2005年版二部附錄XC溶出度測定第二法，以水1000ml為溶出介質，轉速分別為每分鐘50轉，溶出介質溫度為37。C，依法操作，在5、10、15、20、30、40分鐘時分別取樣3ml並及時補加等體積溶出介質，樣品用孔徑0.45um的微孔濾膜過濾，棄去初濾液，續濾液作為供試品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在262nm的波長處分別測定吸光度，計算出每片的溶出量。下述表6中的直壓樣品1-3均是按照實施例1來製備的，而溼法樣品4-6均是按照比較例1來製備的。表6不同製備工藝利塞膦酸鈉片的平均累積溶出百分率tableseeoriginaldocumentpage10有關雜質含量的比較試驗用十八垸基矽垸鍵合矽膠為填充劑；以甲醇一水(含5mmol/L磷酸二氫銨，2mmol/L四丁基溴化銨，1.5mmol/L乙二胺四乙酸二鈉，用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至7.2)(25:75)為流動相，流速為1.0ml/min，柱溫為25"C，檢測波長為262nm，理論板數按利塞膦酸鈉峰計算應不低於2000。逐級稀釋利塞膦酸鈉樣品，測定利塞膦酸鈉樣品峰的峰高，取基線噪聲的3倍值作為利塞膦酸鈉HPLC測定的最低檢出限，求得最低檢出限為0.8ng。有關雜質試驗中每次測定利塞膦酸鈉的進樣量約O.l[ig，即樣品中的雜質含量大於0.8%即可被檢出。tableseeoriginaldocumentpage10結論從溶出情況和有關物質含量來看，實施例1所製備的利塞膦酸鈉片劑相對於比較例1製備的利塞膦酸鈉片劑溶出更快，有關雜質含量更低。實施2例採用直接壓片工藝製備禾ll塞膦酸鈉(C7H10NNaO7P2.2.5H20)5.74g(以C^oNNaO^計為5g)噴霧乾燥乳糖微晶纖維素羥丙基纖維素106g5g5g微粉矽膠硬脂酸鎂2,5g0.6g共製得1000片製備工藝1.分別將利塞膦酸鈉、噴霧乾燥乳糖(由MolkereiMEGGLEWasserburgGmbH&Co.KG提供)、微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉矽膠過60目篩，備用；2.按處方分別稱取上述物料；3.將步驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、羥丙基纖維素、微粉石卡膠進行混合，再加入所述乳糖、硬脂酸鎂，放入槽式混合機混合10分鐘4.粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共製得1000片；5.採用歐巴代包衣粉(由上海卡樂康包衣技術公司提供)配製固含量為8wty。的包衣溶液，採用高效包衣機，控制包衣溫度為4050°C，轉速為410轉/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%3%。實施3例40g(以(:71410麵0^2計為35g)196.25g微晶纖維素(VIVAPUR200)交聯聚維酮微粉矽膠硬脂酸讀10g2.5g1.25g$製得1000片製備L藝1.分別將利塞膦酸鈉、微晶纖維素(VIVAPUR200由JRSPHARMAGMBH+CO.KG提供)、交聯聚維酮、微粉矽膠過60目篩，備用；2.按處方分別稱取上述物料；3.將歩驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、交聯聚維酮、微粉矽膠進行混合，再加入硬脂酸鎂放入槽式混合機混合IO分鐘；4.粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共製得1000片。實施4例採用直接壓片工藝製備禾(j塞膦酸f內(C7H,0NNaO7P22.5H20)微晶纖維素(VIVAPUR200)羧甲基澱粉鈉滑石粉硬脂酸鎂40g(以C7H,0NNaO7P2ii^35g)184g15g10glg共製得1000片製備工藝1.分別將利塞膦酸鈉、微晶纖維素(VIVAPUR200由JRSPHARMAGMBH+CO.KG提供)、交聯聚維酮、微粉矽膠過60目篩，備用；2.按處方分別稱取上述物料；3.將歩驟2)所得利塞膦酸鈉與微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、滑石粉進行混合，再加入硬脂酸鎂放入槽式混合機混合IO分鐘；4.粉末直接壓片成型，控制壓力為410kg，共製得1000片；5.採用歐巴代包衣粉(由上海卡樂康包衣技術公司提供)配製固含量為8wt。/。的包衣溶液，採用高效包衣機，控制包衣溫度為4050°C，轉速為410轉/分，噴漿至增重量為利塞膦酸鈉片劑包衣前片重的1%~3%。採用與實施例1相同的測試方法，對實施例2-4所製備的利塞膦酸鈉片劑的溶出度和雜質含量進行檢測。檢測結果表明實施例2-4所製備的利塞膦酸鈉片劑均具有良好的溶出度和較少的雜質。木發明提供的利塞膦酸鈉片劑，減少了高溫高溼的乾燥步驟，避免了山此而引入雜質，提高了藥物的穩定性，同時還能節約能源，節省原料，降低了生產成本。使用者按照本發明提供的製備方法可對片劑的質量進行科學的控制，避免了藥品批與批之間的質量差異，從而避免片劑的硬度、崩解性重現性差的問題。權利要求1、一種利塞膦酸鈉片劑，其包括基於片劑總重的以下組分利塞膦酸鈉2～20wt％；填充劑70～90wt％；粘合劑3～6wt％；崩解劑2～8wt％；助流劑1～4wt％；和潤滑劑0.2～1wt％，所述片劑是通過粉末直接壓片法製得。2、如權利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特徵在於填充劑為噴霧乾燥乳糖和/或直壓型微晶纖維素。3、如權利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特徵在於粘合劑為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉。4、如權利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特徵在於崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的一種或多種。5、如權利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特徵在於助流劑為微粉矽膠和/或十二烷基硫酸鈉。6、如權利要求1所述的利塞膦酸鈉片劑，其特徵在於潤滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉。7、一種製備利塞膦酸鈉片劑的方法，包括以下步驟1)將物料分別過篩，其中所述物料包括利塞膦酸鈉、填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑；2)稱量過篩後的所述物料，其中基於片劑總重，各物料的重量百分數如下利塞膦酸鈉220wt%;填充劑7090wt%;粘合劑36wt%;崩解劑28wt%;助流劑l4wt%;和潤滑劑0.2lwt%;3)將所述利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑、填充劑和潤滑劑混合均勻；4)粉末直接壓片成型。8、如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述l)步驟中各種物料過60目篩。9、如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述3)歩驟為先將利塞膦酸鈉與所述粘合劑、崩解劑、助流劑進行混合，再加入填充劑、潤滑劑，混合均勻。10、如權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述填充劑為噴霧乾燥乳糖和/或直壓型微晶纖維素；所述粘合劑為微晶纖維素和/或羧甲基纖維素鈉；所述崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉的一種或多種；所述助流劑為微粉矽膠和/或十二烷基硫酸鈉；和/或所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或滑石粉。全文摘要本發明提供一種利塞膦酸鈉片劑，其通過粉末直接壓片法製得，包括基於片劑總重的以下組分利塞膦酸鈉2～20wt％、填充劑70～90wt％、粘合劑3～6wt％、崩解劑2～8wt％、助流劑1～4wt％和潤滑劑0.2～1wt％。本發明同時還提供了該種片劑的製備方法。本發明提供的利塞膦酸鈉片劑減少了高溫高溼的乾燥步驟，避免了由此而引入雜質，提高了藥物的穩定性，同時還能節約能源，節省原料，降低了生產成本。文檔編號A61K31/675GK101601661SQ20091014014公開日2009年12月16日申請日期2009年7月8日優先權日2009年7月8日發明者瑩周,殷勤紅,陳小朋申請人:昆明積大製藥有限公司