新穎的環丁烷並吲哚羧醯胺化合物、其製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法

2023-09-17 10:57:15 3

專利名稱：新穎的環丁烷並吲哚羧醯胺化合物、其製備方法和含有它們的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的環丁烷並吲哚羧醯胺(cyclobutaindolecarboxamide)化合物、它們的製備方法和含有它們的藥物組合物。
本發明化合物可用於中樞神經系統障礙的治療，例如焦慮症、恐慌發作、強迫症、恐怖症、衝動障礙、藥物濫用、認知障礙、精神病、抑鬱症和心境障礙。
文獻中已經描述了大量含有脲官能的多環和雜環化合物，作為各種血清素能受體的拮抗劑，因此使它們能夠用於中樞神經系統障礙的治療。這一點尤其適用於專利申請WO95/29177、WO96/23783和WO98/47868，而專利說明書US5514690描述了氨基羰基喹啉和二氫吲哚化合物，並要求保護它們的活化鉀泵的性質。
除了是新穎的以外，本發明化合物已被證實在中樞神經系統障礙治療中的活性是非常高的，尤其在大鼠Vogel衝突試驗和小鼠大理石埋藏試驗中已經證明了其強大的活性。從第一個試驗所得結果得出本發明化合物在與焦慮有關的臨床現象治療中的用途，第二個試驗所得結果證明了本發明化合物在與心境障礙有關的疾病治療中的強大治療潛力。
本發明尤其涉及式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽 其中n代表0至6的整數，R1代表選自氫、羥基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、氨基羰基(氨基部分任選地被一個或兩個相同或不同的基團取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)和NR4R5的基團，其中R4和R5可以是相同或不同的，代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、環烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基和直鏈或支鏈(C2-C6)炔基的基團，R2代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥甲基、式 和-U-V-W基團的基團，其中*T代表單環或多環的(C3-C12)環烷基，該環烷基的一個碳原子有可能任選地被選自氧、硒、式S(O)p基團和式SiR6R7基團的基團所替代，其中p代表0至2的整數，且包括0和2，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*U代表一條鍵或亞甲基，*V代表一條鍵、氧原子或S(O)q基團，其中q是0至2的整數，且包括0和2，*W代表選自芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基的基團，和R3代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基的基團。
芳基被理解為這樣的基團，選自苯基、聯苯、萘基、二氫萘基、四氫萘基、2，3-二氫茚基、茚基和苯並環丁基，這些基團每一個都任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自滷原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)三滷代烷基、氨基、單烷基氨基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的(C1-C6)三滷代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基氨基羰基(每個氨基部分的氮原子任選地被相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、吡啶基、吡啶氧基和吡啶氧基甲基，後面三個基團任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代。
雜芳基被理解為芳族單環系統、或者其中一個環是芳族的而另一個環是芳族的或部分氫化的二環系統，具有5至12個環原子，且含有一、二或三個相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子，每個基團任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自對上述芳基所述的取代基。
環烷基被理解為單環或多環系統，具有3至12個環原子，且任選地含有一個或多個不飽和度，其中該不飽和度不會給所述環系帶來芳族特徵。
異構體被理解為旋光異構體(對映體和非對映體)。
在藥學上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學上可接受的鹼中，可以不加任何限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
根據本發明有利的實施方式，本發明優選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表氫原子。
根據本發明另一種有利的實施方式，本發明優選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表式 基團，其中T是如式(Ⅰ)所定義的，n是1,R1代表氰基或氨基，後者任選地被一個或兩個相同或不同的基團取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基。
在另一種有利的實施方式中，本發明優選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中n是0,R1代表氫原子或氰基，R2代表式-U-V-W基團，其中U代表單鍵，V代表式S(O)p基團，其中p是如式(Ⅰ)所定義的，W代表芳基。
尤其有利地，本發明優選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中n是0，R1代表氫原子或氰基，R2代表氫原子。
按照本發明，優選的取代基R3是雜芳基，尤其是吡啶基。
下面是本發明優選的化合物-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-5-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氫-3H-環丁烷並[e]吲哚-3-羧醯胺，-7-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[g]吲哚-1-羧醯胺，-6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺。
優選化合物的異構體以及優選化合物與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽構成本發明的整體部分。
本發明也涉及式(Ⅰ)化合物的製備方法，其特徵在於使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中R』1代表選自氫、氰基、羥基亞甲基、羧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基的基團，在還原性胺化條件下，該式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(AO)2CHCHO (Ⅲ)其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)化合物 其中A和R』1是如上文所定義的，該式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物處理ClSO2E (Ⅴ)其中E代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、苯基或對甲苯甲醯，生成式(Ⅵ)化合物 其中A、E和R』1是如上文所定義的，在酸性條件下，該式(Ⅵ)化合物環化生成式(Ⅶ)化合物 其中E和R』1是如上文所定義的，該式(Ⅶ)化合物在醇性溶劑中用鹼金屬氫氧化物處理或者在液氨中用鈉處理，生成式(Ⅷ)化合物 其中R』1是如上文所定義的，然後按照有機合成的常規條件將該式(Ⅷ)化合物還原生成式(Ⅸ)化合物 其中R』1是如上文所定義的，該式(Ⅸ)化合物用式(Ⅹ)異氰酸酯處理R3-N=C=O (Ⅹ)其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅰ/a)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R』1和R3是如上文所定義的，或者在R』1代表氰基的情況下，該式(Ⅸ)化合物★用式(Ⅺ)酮處理 其中T是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅻ)化合物 其中T是如上文所定義的，然後，該式(Ⅻ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)異氰酸酯處理，生成式(Ⅰ/b)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚基團的胺的保護之後，按照有機合成的常規方法還原，生成式(ⅩⅢ)化合物 其中T是如上文所定義的，P1是常規的保護基團，然後利用有機化學的常規方法，取代該式(ⅩⅢ)化合物的伯胺官能團，轉化為仲胺官能團、再轉化為叔胺官能團，生成式(ⅩⅣ)化合物 其中R4和R5是如式(Ⅰ)所定義的，T和P1是如上文所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護之後，該式(ⅩⅣ)化合物用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/c)的化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T、R4、R5和R3是如上文所定義的，★或者在式(ⅩⅤ)化合物的存在下，用強鹼或鹼金屬醇化物處理W1-X (ⅩⅤ)其中W1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基，且X代表離去基團，例如滷原子、或三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團，生成式(ⅩⅥ)化合物 其中W1是如上文所定義的，該式(ⅩⅥ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/d)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子的保護之後，象式(Ⅻ)化合物那樣轉化為伯胺、仲胺、再轉化為叔胺，在去保護和在如上文所述的式(Ⅹ)化合物存在下的處理之後，生成式(Ⅰ/e)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1、R3、R4和R5是如上文所定義的，★或者在含氯有機溶劑中用溴處理，生成式(ⅩⅦ)化合物 該式(ⅩⅦ)化合物與式(ⅩⅧ)化合物反應W-V1-H(ⅩⅧ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，且V1代表氧原子或硫原子，生成式(ⅩⅨ)化合物 其中V1和W是如上文所定義的，該式(ⅩⅨ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/f)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、V1和W是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/f)化合物可以在有機合成的常規條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/g)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如式(Ⅰ)所定義的，且q1是1至2的整數，包括1和2，☆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應順序，被保護起來，然後轉化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護和用式(Ⅹ)化合物處理之後，生成式(Ⅰ/h)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中V1、W、R3、R4和R5是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/h)化合物可以在有機合成的常規條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/i)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W、R3、R4、R5和q1是如上文所定義的，★或者在甲醛的存在下，在二甲基甲醯胺中用鹼金屬氫化物處理，生成式(ⅩⅩ)化合物 該式(ⅩⅩ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/j)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子上被保護，然後按照Mitsunobu反應條件用式(ⅩⅪ)化合物處理W-OH (ⅩⅪ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護之後，生成式(ⅩⅫ)化合物 其中W是如上文所定義的，該式(ⅩⅫ)化合物◆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/k)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如上文所定義的，◆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應順序，被保護起來，然後轉化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護和用式(Ⅹ)化合物處理之後，生成式(Ⅰ/l)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、R4、R5和W是如上文所定義的，化合物(I/a)到(Ⅰ/l)構成了本發明化合物的全部，如果必要的話，這些化合物按照常規的純化技術加以純化，如果需要的話，這些化合物可以按照常規的分離技術加以分離為它們不同的異構體，如果需要的話，這些化合物與藥學上可接受的酸或鹼轉化為加成鹽。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅪ)化合物是已知產物，或者是按照有機化學中的常規步驟從已知物質獲得的產物。
鑑於它們的藥理學性質，本發明化合物作為藥物可用於焦慮症、恐慌發作、強迫症、恐怖症、衝動障礙、藥物濫用、認知障礙、精神病、抑鬱症和心境障礙的治療。
本發明也涉及藥物組合物，包含至少一種式(Ⅰ)化合物、其旋光異構體或其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽作為活性成分，單獨或與一種或多種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體相結合。
在根據本發明的藥物組合物中，尤其可以提到適合於口服、腸胃外(靜脈內、肌內或皮下)、經皮或透皮、鼻部、直腸、經舌、眼部或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或錠劑、舌下片劑、軟明膠膠囊劑、硬明膠膠囊劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射或可飲用的製劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等等。
有效劑量因患者的年齡與體重、給藥途徑、障礙的性質與嚴重性、和可能的有關治療的施用而異，其範圍從0.5mg至25mg，每天分一次或多次給藥。
下列實施例對本發明舉例說明，但不以任何方式限制本發明。所用原料是已知產物或者是根據已知步驟製備的產物。各製備例生成合成中間體，用於本發明化合物的製備。
在實施例中描述的化合物結構是根據慣常的分光光度技術(紅外線、核磁共振、質譜法.....)加以測定的。
使用Kofler熱板(K.)或顯微鏡下熱板(M.K.)測定熔點。若化合物以鹽的形態存在，給定熔點與鹽形式產物的熔點相對應。
三環系統使用的編號方式如下，僅供參考 製備1:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈步驟1:5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]苯並環丁烷-1-腈向13.5g 5-氨基苯並環丁烷-1-腈的400ml 1,2-二氯乙烷懸浮液中迅速滴加26.5ml 45％2,2-二甲氧基乙醛的叔丁基甲基醚溶液，隨後加入16ml乙酸，然後分批加入39.7g三乙醯氧基硼氫化鈉。升溫至29C後，反應混合物恢復到環境溫度，攪拌1小時15分鐘，然後將混合物倒入500ml飽和NaHCO3水溶液中進行水解。除去有機相，用水洗滌，並在減壓下濃縮，得到所需產物。
步驟2:5-[N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(甲磺醯)氨基]苯並環丁烷-1-腈將10.8ml甲磺醯氯在20分鐘內加入到冷卻至0℃的21.6g步驟1所得產物、58ml吡啶與225ml二氯甲烷的溶液中。在0℃下攪拌40分鐘後，在環境溫度下攪拌20小時，將反應混合物倒入40ml飽和NaHCO3水溶液中。傾析並用各150ml二氯甲烷萃取兩次後，合併有機相，用1N鹽酸洗滌，乾燥，然後在減壓下濃縮，得到預期產物。
步驟3:1-(甲磺醯)-5,6-二氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈在1小時15分鐘內將10.9ml氯化鈦的450ml甲苯溶液和27.9g步驟2所得產物的450ml甲苯溶液同時倒入回流著的2升甲苯中。當添加完成時，溫度下降至40℃，且隨後將全部混合物倒入1.8升飽和NaHCO3水溶液中。傾析後，含水相用甲苯萃取，且將有機相合併、洗滌、乾燥和濃縮。殘餘物用矽膠色譜純化(二氯甲烷/環己烷75/25)，分離出預期產物及其區域異構體。熔點142-144℃(M.K.)步驟4:5,6-二氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈將2.6g步驟3所得產物引入到7.7g氫氧化鉀的190ml甲醇溶液中。回流12小時後，蒸發除去甲醇，將殘餘物溶於乙醚。洗滌後，將有機相干燥並濃縮，得到預期產物。熔點126-128℃(M.K.)步驟5:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈將3.43g步驟4所得產物溶於55ml乙酸。在5分鐘內，將3.84g氰基硼氫化鈉分批加入到冷卻至13℃的反應混合物中。待恢復至環境溫度後，進行2小時的攪拌，然後將反應混合物冷卻至0℃，並加入氫氧化鈉溶液(45g，在250ml水中)將pH調至11。所得乳狀溶液用乙醚萃取。有機相洗滌、乾燥並濃縮，得到預期產物。熔點85-87℃(M.K.)製備2:2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[e]吲哚-7-腈步驟1:6,7-二氫-3H-環丁烷並[e]吲哚-7-腈使用製備1步驟3所得區域異構體作為反應物，按照製備1步驟4中的操作，得到該產物。
步驟2:2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[e]吲哚-7-腈從步驟1所得化合物開始，按照製備1步驟5中的操作，得到該產物。製備3:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚步驟1:4-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]苯並環丁烷將1g製備1步驟1所得產物的20ml四氫呋喃與0.22ml無水乙醇溶液在-70℃下加入到40ml液氨中。然後分批加入322mg鈉，並在-70℃下攪拌20分鐘。加入1.72g NH4Cl使反應終止，蒸發除去所有的氨。將反應混合物溶於飽和NH4Cl溶液，然後用乙醚萃取。隨後將有機相干燥並濃縮，得到預期產物。
步驟2:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚按照製備1步驟2至5中的操作，得到該產物。熔點68-70℃製備4:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基甲醇步驟1:5-氨基-1-苯並環丁烷羧酸甲酯在10％Pd/C的存在下，將9.74g 5-硝基-1-苯並環丁烷羧酸甲酯在環境溫度和大氣壓下氫化6小時30分鐘。過濾並在減壓下濃縮後，分離到預期產物。
步驟2:5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-1-苯並環丁烷羧酸甲酯從上步化合物開始，按照製備1步驟1中的操作，得到該產物。
步驟3:5-[N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(甲磺醯)氨基]-1-苯並環丁烷羧酸甲酯從上步化合物開始，按照製備1步驟2中的操作，得到該產物。
步驟4:1-(甲磺醯)-5,6-二氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-羧酸甲酯從上步化合物開始，按照製備1步驟3中的操作，得到該產物。
步驟5:[1-(甲磺醯)-5,6二氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基]甲醇將1.6g步驟4所得產物的20ml四氫呋喃溶液滴加到0.42g氫化鋁鋰的7ml四氫呋喃懸浮液中，溫度保持在0℃。20分鐘後，反應混合物用0.3ml水、0.23ml 20％氫氧化鈉溶液然後用1.05ml水水解。過濾除去鹽後，濾液在減壓下濃縮，得到預期產物。
步驟6:5,6-二氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基甲醇從上步化合物開始，按照製備1步驟4中的操作，得到該產物。
步驟7:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基甲醇從上步化合物開始，按照製備1步驟5中的操作，得到該產物。該化合物用矽膠色譜法分離(二氯甲烷/環己烷97/3)。製備5:2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[g]吲哚-7-基甲醇步驟1:6-乙醯-1-苯並環丁烷甲腈將55.94g 6-三氟乙醯-1-苯並環丁烷甲腈的600ml吡啶溶液用氮淨化15分鐘；加入30.5ml三乙胺、117.44ml丁基乙烯基醚、2.25g 1,3-雙(二苯膦基)丙烷和1.02g乙酸鈀，將反應混合物在回流下加熱2小時。然後在一小時內滴加400ml 1N鹽酸，在環境溫度下攪拌3小時後，反應混合物用乙醚萃取。有機相洗滌、乾燥並濃縮，得到殘餘物，用矽膠色譜法純化(二氯甲烷100％)，分離到預期產物。熔點55-59℃步驟2:6-羥基亞氨基乙基-1-苯並環丁烷甲腈將10.07g步驟1產物與6.13g鹽酸羥胺的200ml吡啶溶液在環境溫度下攪拌19小時。蒸發除去吡啶後，將所得黃色的油溶於二氯甲烷和水。除去有機相，乾燥並濃縮，分離到預期產物。熔點108-110℃
步驟3:N-(1-氰基苯並環丁烷-6-基)乙醯胺將9.96g PCl5分四次加入到冷卻至0℃的8.9g步驟2所得產物的160ml乙醚溶液中。在0℃下攪拌2小時後，反應混合物恢復至環境溫度並維持12小時，然後倒入水/冰混合物並攪拌20分鐘。傾析並用乙醚萃取後，合併有機相，乾燥然後在減壓下濃縮，得到預期產物。熔點＜50℃步驟4:6-氨基-1-苯並環丁烷羧酸乙酯在0℃下，將HCl氣流引入5.04g步驟3所得產物的400ml無水乙醇溶液中，直至飽和。反應混合物然後在回流下加熱18小時。濃縮溶劑後，將殘餘物溶於冰水，用碳酸鈉溶液賦予鹼性，用二氯甲烷萃取。除去有機相，乾燥並濃縮，得到預期產物。
步驟5:2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[g]吲哚-7-基甲醇從上步化合物開始，按照製備4步驟2至7中的操作，得到該產物。製備6:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-5-腈在步驟1中使用4-氨基-1-苯並環丁烷甲腈作為反應物，按照製備1步驟1至5中的操作，得到該產物。熔點103-107℃製備7:2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-5-基甲醇在步驟1中使用4-硝基-1-苯並環丁烷羧酸乙酯作為反應物，按照製備4步驟1至7中的操作，得到該產物。製備8煙醯疊氮化物向12.3g煙酸的100ml二甲基甲醯胺懸浮液中加入14.2ml三乙胺，然後冷卻至0℃，再加入22ml二苯磷醯基疊氮化物的50ml二甲基甲醯胺溶液。攪拌2小時後，將反應混合物倒在冰上。用乙醚萃取後，有機相用NaHCO3溶液洗滌，乾燥並濃縮後得到9.68g預期產物。製備9:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基氨基甲酸苯基酯步驟1:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基胺將14.35g氯化錫的30ml濃鹽酸溶液加入到5g 2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶的混合物中，全部混合物在回流下加熱1小時。反應混合物冷卻，加入濃氫氧化鈉溶液調至鹼性pH。過濾除去沉澱後，含水相用乙酸乙酯萃取。常規操作後，分離到預期產物的紫色粉末。熔點95-100℃(M.K.)步驟2:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基氨基甲酸苯基酯將3ml氯甲酸甲酯滴加到維持在-20℃下的4.5g步驟1所得產物、3.3ml三乙胺與180ml二氯甲烷的溶液中。恢復至環境溫度後，反應混合物用碳酸氫鈉洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物的矽膠色譜法(二氯甲烷/乙醇/NH4OH:98/2/0.29)分離到預期產物。實施例1:N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺將7.4g製備8化合物的40ml甲苯溶液在回流下加熱2小時30分鐘，然後冷卻至環境溫度。然後滴加0.99g製備3產物的50ml二氯甲烷溶液。攪拌18小時後，反應混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。矽膠色譜法(二氯甲烷/乙醇95/5)分離到預期產物，然後從乙醇中重結晶。熔點178-180℃(M.K.)實施例2:6-(羥甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺使用製備4化合物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點195-200℃(M.K.)實施例3:6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺使用製備1化合物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點203-207℃(M.K.)實施例4:5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺使用製備6化合物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點209-211℃(M.K.)實施例5:5-(羥甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺使用製備7化合物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點:167-173℃(M.K.)實施例6:7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氫-3H-環丁烷並[e]吲哚-3-羧醯胺使用製備2化合物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點:203-205℃(M.K.)實施例7:7-(羥甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[g]吲哚-1-羧醯胺使用製備5化合物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點:216-220℃(M.K.)實施例8:6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺步驟1:6-(1-羥基環己基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈將4.1g製備1所得產物溶於215ml四氫呋喃。將反應混合物冷卻至-80℃，並用推式注射器加入19.25ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液。當添加完成後，攪拌20分鐘然後在3分鐘內倒入6.2ml環己酮。在-80℃下接觸2小時後，全部混合物恢復至環境溫度，並加入23ml飽和氯化銨水溶液和135ml水。傾析後，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮。所得殘餘物用異丙醚固化，並過濾，得到所需產物，濾液用矽膠色譜法純化(CH2Cl2/AcOEt:90/10)，目的是分離額外數量的預期產物。熔點:168-170℃步驟2:6-(1-羥基環己基)-1-(甲磺醯)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈使4g步驟1所得產物在製備1步驟2中的條件下反應。
步驟3:1-[6-(氨甲基)-1-(甲磺醯)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基]環己醇將5.5g步驟2所得產物溶於含有2mg阮內鎳的250ml 3.6N含氨甲醇溶液。反應混合物在60℃、30巴壓力下氫化24小時。過濾和蒸發除去溶劑後，將殘餘物溶於二氯甲烷，用水洗滌至中性，乾燥並濃縮以分離預期產物。
步驟4:1-[6-[(二甲氨基)甲基]-1-(甲磺醯)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基]環己醇將5.37g步驟3所得胺溶於130ml乙腈。冷卻至0℃後，向該溶液中引入2.9g氰基硼氫化鈉和6.9ml 37％甲醛水溶液，同時保持溫度在0℃。在環境溫度下反應20小時後，混合物用210ml 1N鹽酸水解，然後攪拌3小時。反應混合物用30ml乙醚洗滌，然後用20％氫氧化鈉溶液賦予鹼性。含水相用二氯甲烷萃取。乾燥和蒸發後，殘餘物用矽膠色譜法純化(CH2Cl2/EtOH:95/5)，得到預期產物。熔點:156-158℃(M.K.)步驟5:1-{6-[(二甲氨基)甲基]-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-基}環己醇將3.75g步驟4所得產物的100ml四氫呋喃溶液滴加到冷卻至-50℃的400ml液氨中。分批加入0.56g鈉並攪拌15分鐘。加入2.65g氯化銨使反應終止。全部混合物恢復至環境溫度以揮發氨，然後溶於水並用乙醚萃取。乾燥、蒸發並從乙腈中重結晶，得到預期產物。熔點159-161℃(M.K.)步驟6:6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺使用步驟5所得產物作為反應物，按照實施例1中的操作，得到該產物。熔點207-209℃(M.K.)實施例96-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺步驟1:6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈將15ml 1.6N正丁基鋰的己烷溶液在30分鐘內加入到冷卻至-70℃的2g製備1產物的40ml四氫呋喃溶液中，然後倒入2.82g二苯基硫的8ml四氫呋喃溶液。反應混合物緩慢恢復至環境溫度。反應2小時後，將混合物倒入1.2升飽和氯化銨溶液中，然後用乙醚萃取。合併有機相，用酸-鹼交換法純化，分離到預期產物。
步驟2:6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺按照實施例1所述操作，將0.43g步驟1所得產物用0.297g製備8化合物處理，得到預期產物。熔點110-113℃(M.K.)實施例10:6-氰基-6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺步驟1:6-環己基-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-6-腈將15ml 1.6N正丁基鋰的己烷溶液在30分鐘內加入到冷卻至-70℃的2g製備1產物的20ml四氫呋喃溶液中。接觸30分鐘後，在25分鐘內倒入2.17ml溴代環己烷，且反應混合物溫度逐漸升至-20℃，隨後倒入飽和氯化銨溶液中，最後用乙醚萃取。二氧化矽純化(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)得到預期產物的油形式。
步驟2:6-氰基-6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺按照實施例1所述操作，將0.33g步驟1所得產物用0.25g製備8化合物處理，得到預期產物。熔點224-227℃(M.K.)實施例11:6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺步驟1:6-環己基-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚將0.5g實施例10步驟1所得產物的10ml無水四氫呋喃與0.11ml無水乙醇溶液在-78℃下倒入20ml液氨中，然後分批引入0.15g鈉。在該溫度下接觸30分鐘後，反應混合物用0.83g氯化銨處理。蒸發除去氨後，將殘餘物溶於飽和氯化銨溶液，用乙醚萃取，醚相洗滌、乾燥和濃縮，得到預期產物。
步驟2:6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺按照實施例1所述操作，將0.43g步驟1所得產物用0.36g製備8化合物處理，得到預期產物。熔點187-190℃(M.K.)實施例12:6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺將由0.5g實施例9所得產物、0.6g製備9產物、0.16ml三乙胺與16ml二甲基甲醯胺組成的混合物在100℃下加熱1小時。蒸發除去二甲基甲醯胺後，將殘餘物溶於100ml二氯甲烷，用10％氫氧化鈉溶液和水洗滌，然後乾燥並在減壓下濃縮，二氧化矽純化(二氯甲烷/乙醇/NH4OH:98/2/0.4)和從乙腈中重結晶後得到預期產物。
本發明化合物的藥理學研究實施例13:Vogel衝突試驗對體重230至250g的雄性Wistar大鼠(IFFA-CREDO)進行該試驗，分4組，在動物房的籠子內鋪上鋸屑，可自由進食和飲水，試驗前飼養5天，條件如下溫度21±1℃，溼度60±5％，12小時晝夜循環(07:00-19:00)。
在動物到達後的星期一，將動物轉移到實驗室，一直呆到星期五，進行試驗。從星期一至星期四的4天裡，動物每天只有一小時飲水時間(從09:00至10:00)。
在試驗前一天，從15:00開始將動物隔離在籠子中的格架上，禁食禁水。
在透明的塑料籠中進行試驗，籠子放在隔音和通風的外殼內。籠子具有鉻鋼底。飲水瓶的金屬尖端伸入籠中距金屬底6cm高處。底和瓶子尖通過電纜連接到儀器上，該儀器記錄動物的舐舔並控制電擊的施加。調節儀器，使動物每舔20次瓶尖受到一次電擊(在尖端與金屬底之間)。
在試驗當天，在放入試驗籠中之前30分鐘對動物注射(s.c.)生理血清(對照)或供試產物。一旦動物進行了20次舐舔並受到第一次電擊(持續0.5秒，強度0.300mA)，立即開始試驗期間。在3分鐘內，每當進行20次舐舔，動物都受到一次電擊。
結果是在3分鐘試驗過程中動物舐舔和受到電擊的次數。
將受治療動物舐舔和受到電擊的次數與對照動物比較，先進行方差分析，再進行Dunnett檢驗，p＜0.05。與對照相比，抗焦慮產物增加動物舐舔和受到電擊的次數。在3分鐘內，口渴動物非懲罰性平均舐舔次數為674.9±44.5(N=7)，僅供參考。
產物的效力以最低有效劑量(MED)表示，也就是說，與對照相比產生顯著差異的最低劑量。對實施例1產物來說，該劑量為2.5mg/kg s.c.。
實施例1產物結果
*p＜0.05實施例14小鼠大理石埋藏試驗該試驗評價藥劑抑制小鼠自發性大理石埋藏行為的能力，該抑制作用預示了抗抑鬱和/或抗衝動作用。將體重20至25g的雄性NMRI種小鼠(Iffa-Credo l』Arbresle，法國)在實驗當天單獨放在含有5cm鋸屑的Macrolon盒(30×18×19cm)中，蓋上帶孔的有機玻璃板。二十四隻「虎眼」玻璃大理石均勻分布在盒子外圍的鋸屑上。30分鐘自由活動結束後，從盒子中取出動物，計數所埋藏的大理石數。
例如，實施例1產物的MED(最低有效劑量)為2.5mg/kg s.c.。實施例15藥物組合物片劑製備1000片片劑的配方，每片含5mg活性成分實施例1化合物………………………………5g羥丙基甲基纖維素……………………………5g小麥澱粉………………………………………10g乳糖……………………………………………100g硬脂酸鎂………………………………………2g
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽 其中n代表0至6的整數，R1代表選自氫、羥基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、氨基羰基(氨基部分任選地被一個或兩個相同或不同的基團取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)和NR4R5的基團，其中R4和R5可以是相同或不同的，代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、環烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基和直鏈或支鏈(C2-C6)炔基的基團，R2代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥甲基、式 和-U-V-W基團的基團，其中*T代表單環或多環的(C3-C12)環烷基，該環烷基的一個碳原子有可能任選地被選自氧、硒、式S(O)p基團和式SiR6R7基團的基團所替代，其中p代表0至2的整數，且包括0和2，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*U代表一條鍵或亞甲基，*V代表一條鍵、氧原子或S(O)q基團，其中q是0至2的整數，且包括0和2，*W代表選自芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基的基團，和R3代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基的基團；其中·芳基被理解為這樣的基團，選自苯基、聯苯、萘基、二氫萘基、四氫萘基、2,3-二氫茚基、茚基和苯並環丁基，這些基團每一個都任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自滷原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)三滷代烷基、氨基、單烷基氨基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的(C1-C6)三滷代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基氨基羰基(每個氨基部分的氮原子任選地被相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、吡啶基、吡啶氧基和吡啶氧基甲基，後面三個基團任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，·雜芳基被理解為芳族單環系統、或者其中一個環是芳族的而另一個環是芳族的或部分氫化的二環系統，具有5至12個環原子，且含有一、二或三個相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子，每個基團任選地被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自對上述芳基所述的取代基，·環烷基被理解為單環或多環系統，具有3至12個環原子，且任選地含有一個或多個不飽和度，其中該不飽和度不會給所述環系帶來芳族特徵。
2.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，其特徵在於R2代表氫原子。
3.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，其特徵在於R2代表式 基團，其中T是如式(Ⅰ)所定義的，n是1，R1代表氰基或氨基，後者任選地被一個或兩個相同或不同的基團取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基。
4.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，其特徵在於n是0,R1代表氫原子或氰基，R2代表氫原子。
5.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，其特徵在於n是0,R1代表氫原子或氰基，R2代表式-U-V-W基團，其中U代表單鍵，V代表式S(O)p基團，其中p是如式(Ⅰ)所定義的，W代表芳基。
6.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，其特徵在於R3代表雜芳基。
7.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，其特徵在於R3代表吡啶基。
8.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽，該化合物是-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-iH-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-5-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氫-3H-環丁烷並[e]吲哚-3-羧醯胺，-7-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氫-1H-環丁烷並[g]吲哚-1-羧醯胺，-6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-iH-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-環己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺，-6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環丁烷並[f]吲哚-1-羧醯胺。
9.製備式(Ⅰ)化合物的方法，其特徵在於使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中R』1代表選自氫、氰基、羥基亞甲基、羧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基的基團，在還原性胺化條件下，該式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(AO)2CHCHO (Ⅲ)其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)化合物 其中A和R』1是如上文所定義的，該式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物處理ClSO2E (Ⅴ)其中E代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、苯基或對甲苯甲醯，生成式(Ⅵ)化合物 其中A、E和R』1是如上文所定義的，在酸性條件下，該式(Ⅵ)化合物環化生成式(Ⅶ)化合物 其中E和R』1是如上文所定義的，該式(Ⅶ)化合物在醇性溶劑中用鹼金屬氫氧化物處理或者在液氨中用鈉處理，生成式(Ⅷ)化合物 其中R』1是如上文所定義的，然後按照有機合成的常規條件將該式(Ⅷ)化合物還原生成式(Ⅸ)化合物 其中R』1是如上文所定義的，該式(Ⅸ)化合物用式(Ⅹ)異氰酸酯處理R3-N=C=O (Ⅹ)其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅰ/a)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R』1和R3是如上文所定義的，或者在R』1代表氰基的情況下，該式(Ⅸ)化合物★用式(Ⅺ)酮處理 其中T是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅻ)化合物 其中T是如上文所定義的，然後，該式(Ⅻ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)異氰酸酯處理，生成式(Ⅰ/b)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚基團的胺的保護之後，按照有機合成的常規方法還原，生成式(ⅩⅢ)化合物 其中T是如上文所定義的，P1是常規的保護基團，然後利用有機化學的常規方法，取代該式(ⅩⅢ)化合物的伯胺官能團，轉化為仲胺官能團、再轉化為叔胺官能團，生成式(ⅩⅣ)化合物 其中R4和R5是如式(Ⅰ)所定義的，T和P1是如上文所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護之後，該式(ⅩⅣ)化合物用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/c)的化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T、R4、R5和R3是如上文所定義的，★或者在式(ⅩⅤ)化合物的存在下，用強鹼或鹼金屬醇化物處理W1-X (ⅩⅤ)其中W1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環烷基-(C1-C6)烷基，且X代表離去基團，例如滷原子、或三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團，生成式(ⅩⅥ)化合物 其中W1是如上文所定義的，該式(ⅩⅥ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/d)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子的保護之後，象式(Ⅻ)化合物那樣轉化為伯胺、仲胺、再轉化為叔胺，在去保護和在如上文所述的式(Ⅹ)化合物存在下的處理之後，生成式(Ⅰ/e)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1、R3、R4和R5是如上文所定義的，★或者在含氯有機溶劑中用溴處理，生成式(ⅩⅦ)化合物 該式(ⅩⅦ)化合物與式(ⅩⅧ)化合物反應W-V1-H (ⅩⅧ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，且V1代表氧原子或硫原子，生成式(ⅩⅨ)化合物 該式(ⅩⅨ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/f)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、V1和W是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/f)化合物可以在有機合成的常規條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/g)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如式(Ⅰ)所定義的，且q1是1至2的整數，包括1和2，☆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應順序，被保護起來，然後轉化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護和用式(Ⅹ)化合物處理之後，生成式(Ⅰ/h)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中V1、W、R3、R4和R5是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/h)化合物可以在有機合成的常規條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/i)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W、R3、R4、R5和q1是如上文所定義的，★或者在甲醛的存在下，在二甲基甲醯胺中用鹼金屬氫化物處理，生成式(ⅩⅩ)化合物 該式(ⅩⅩ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/j)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子上被保護，然後按照Mitsunobu反應條件用式(ⅩⅪ)化合物處理W-OH(ⅩⅪ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護之後，生成式(ⅩⅫ)化合物 其中W是如上文所定義的，該式(ⅩⅫ)化合物◆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/k)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如上文所定義的，◆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應順序，被保護起來，然後轉化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護和用式(Ⅹ)化合物處理之後，生成式(Ⅰ/l)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、R4、R5和W是如上文所定義的，化合物(Ⅰ/a)到(Ⅰ/l)構成了本發明化合物的全部，如果必要的話，這些化合物按照常規的純化技術加以純化，如果需要的話，這些化合物可以按照常規的分離技術加以分離為它們不同的異構體，如果需要的話，這些化合物與藥學上可接受的酸或鹼轉化為加成鹽。
10.藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1至9任意一項的式(Ⅰ)化合物作為活性成分，單獨或與一種或多種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體相結合。
11.根據權利要求10的藥物組合物，含有至少一種根據權利要求1至9任意一項的活性成分，用於焦慮症、恐慌發作、強迫症、恐怖症、衝動障礙、藥物濫用、認知障礙、精神病、抑鬱症和心境障礙的治療。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、它們的異構體及其與藥學上可接受的酸或鹼的加成鹽:其中:n代表0至6的整數,R
文檔編號A61P25/00GK1323796SQ0111638
公開日2001年11月28日 申請日期2001年4月13日 優先權日2000年4月13日
發明者J－L·派格裡昂, B·高蒙特, M·米蘭, F·裡瓊尼, D·庫薩克 申請人:阿迪爾公司