普盧利沙星及其關鍵中間體nm441的製備方法

2023-05-29 13:45:46 3

專利名稱：普盧利沙星及其關鍵中間體nm441的製備方法
技術領域：
本發明涉及一製備氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星，及其關鍵中間體NM441的新方法
背景技術：
喹諾酮類抗菌藥是今年迅速發展起來的抗感染藥，已佔世界抗生素市場的18.5％，平均年增長率為7％，是抗感染藥物中開發最活躍的領域之一。其發展分為4個階段第一階段為發展初期，產品為萘啶酸、吡哌酸，僅有中等抗菌活性，藥代動力學及安全性不理想，目前基本屬於淘汰品種。第二階段開始，喹諾酮進入快速發展時期，其綜合臨床療效對革蘭氏陰性菌來講，已經超過了青黴素族，達到了第一代、第二代頭孢菌素的效果，代表藥有諾氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星。第三階段是進入20世紀90年代以來的新上市產品，與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學上抗菌普擴大到抗革蘭氏陽性及陰性菌、衣原體、支原體及細胞內至病菌，抗菌活性也大大提高，同時藥代動力學及安全性也有了很大改善，綜合臨床療效達到了新的水平，學術界公認已完全達到了或超過了第三代頭孢菌素的效果。第四階段是指20世紀90年代後期開始研製，並已陸續進入臨床試驗的最新一代喹諾酮產品，有些產品的抗菌譜及抗菌力達到了新的高峰，對大部分致病菌來講，已經達到或超過了抗菌藥物的王牌β-內醯胺類抗生素。
普盧利沙星片劑商品名Quisnon，由日本新藥公司和明治制果公司共同研發的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，於2002年7月31日獲準在日本上市。該品對抗革蘭氏陰性及陽性菌均具有很好的活性，特別是對綠膿桿菌為首的抗革蘭陰性菌的抗菌力強，毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好，反覆給藥在體內無蓄積性是其最顯著的特徵，因而受到關注。
目前報導的製備普盧利沙星的技術方法均是以3，4-二氟苯基異硫氰酸酯為起始原料製備得到，工藝複雜，原材料價格高，本發明提供的工藝方法以3-氯-4-氟苯基異硫氰酸酯為起始原料製備得到，具有原材料價格便宜易得，工藝簡單，成本低的特點。

發明內容
本發明提供一種製備氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星，及其關鍵中間體NM441的新方法，其結構如下 其中，R為 該方法包括以下步驟步驟1將初始化合物KCH(COOC2H5)2經烴化反應得到式(3)化合物。
所述初始化合物3-氯-4-氟苯基異硫氰酸酯是已知化合物，可以通過J.Heterocyclic Chem.，29，1117(1992)中的技術製備得到。
所述烴化反應的條件為採用烴化劑為KCH(COOC2H5)2；反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間；反應溫度在-10～50℃之間，優選10～45℃；該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環，乙醇等，優選乙醇。
步驟2將式(3)化合物經乙酯化反應得到式(4)化合物。
所述乙酯化反應的條件為採用溴乙烷，硫酸二乙酯，原甲酸三乙酯等為乙基化劑，優選硫酸二乙酯；反應底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間；反應溫度在-10～50℃之間，優選10～45℃；該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行，這裡我們選用乙醇。
步驟3將式(4)化合物經閉環反應得到式(5)化合物。
所述閉環反應的條件為採用芳香烴或滷代芳香烴類作溶劑進行回流，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等，優選二甲苯；反應溫度在110～200℃之間。
步驟4將式(5)化合物經氯化反應得到化合物(6a)和(6b)。
所述氯化反應的條件為採用N-氯代丁二醯亞胺、磺醯氯等為氯化劑進行氯代，反應底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，優選1∶1.5；反應溫度在20～80℃之間，優選50～80℃；該反應在烴類、滷代烴類溶劑中進行，如正己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷等，優選環己烷。
步驟5將式(6)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。
所述閉環反應的條件為採用無機鹼縛酸劑進行閉環反應，如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉等，優選乙酸鉀；反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間，優選1∶3.5；反應溫度在50～75℃之間；該反應在醚類溶劑中進行，如四氫呋喃，二氧六環，優選四氫呋喃。
步驟6將式(9)化合物經水解反應得式(10)化合物。
所述水解反應的條件為採用的無機鹼進行水解反應，如氫氧化鉀、氫氧化鈉等，優選氫氧化鉀；反應底物與鹼的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，優選1∶2.5；應溫度在20～80℃之間，優選40～60℃；該反應在醇-水體系中進行，如甲醇-水體系，乙醇-水體系，叔丁醇-水體系，優選叔丁醇-水體系，反應底物與醇-水的質量配比在1∶1∶1～1∶50∶50之間，優選1∶10∶8。
步驟7將式(10)化合物在縛酸劑存在下進行烴化反應得到式(1)化合物。
其中R為 所述烴化反應的條件為採用烴化劑為無水哌嗪或5-甲基-4甲基哌嗪-1，3-二氧雜環戊烯二酮；反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間；反應溫度在-10～50℃之間，優選0～45℃；該反應在醚類或偶極非質子溶劑中進行，如乙二醇單甲醚，乙二醇單二醚，N，N′-二甲基甲醯胺，N，N′-二甲基乙醯胺，HMPA等，優選N，N′-二甲基甲醯胺。
其中5-甲基-4-甲基哌嗪-1，3-二氧雜環戊烯二酮是已知化合物，可以通過CN200410024277.4中的技術製備得到。
同時，式(9)化合物也可以通過式(5)化合物經以下方法製備。
步驟1將式(5)化合物經醯化反應得到式(7)化合物。
所述醯化反應的條件為步驟1的反應條件為採用醯氯或酸酐為醯化劑進行醯化，如甲醯氯，乙醯氯，丙醯氯，乙酸酐等，優選乙酸酐；反應底物與醯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3之間，優選1∶1.5；反應溫度在-10～50℃之間，優選-5～15℃；該反應在滷代烴類溶劑中進行，如二氯甲烷，三氯甲烷，優選二氯甲烷。
步驟2將式(7)化合物經氯代反應得到式(8)化合物。
所述氯代反應的條件為採用為氯代劑進行氯化，如NCS，磺醯氯等，優選NCS；反應底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間，優選1∶1.5；反應溫度在0～80℃之間，優選20～50℃；該反應在烴類、滷代烴類溶劑中進行，如正己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷等，優選環己烷。
步驟3將式(8)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。
所述閉環反應的條件為採用無機鹼縛酸劑進行閉環反應，如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉等，優選乙酸鉀；反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間，優選1∶3.5；反應溫度在50～75℃之間；該反應在醚類溶劑中進行，如四氫呋喃，二氧六環，優選四氫呋喃。以上步驟製備式(1)化合物的方法可以通過下列反應方程式加以更詳細的說明
本發明的方法，與現有技術相比，其優點在於，原材料便宜，收率高，反應步驟少，成本低，更能滿足大規模生產的需要。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1[[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]亞甲基]巰鉀丙二酸二乙酯(3)將研細的KOH(90％)66g懸浮於1，4-二氧六環2000ml中，攪拌下在20～30℃於1小時內滴加丙二酸二乙酯170g(1.06mol)，其間不斷析出白色乳狀固體，滴加完畢後再於20～30℃保溫攪拌1小時，隨即傾入3-氟-4-氯苯基異硫氰酸酯198g(1.06mol)，反應放熱升溫到35℃左右，於45℃保溫反應3小時，濾集固體，少許乙醚淋洗，乾燥，得目標產物366g(收率90％)。
實施例21-((3-氯-4-氟-苯基)胺基)-1-(乙基硫代)-丙二酸二乙酯(4)將308.4g(0.8mol)化合物3溶解於DMF1000ml中，攪拌下在20～30℃於1小時內滴加硫酸二乙酯185g(1.2mol)，滴加完畢後再於20～30℃保溫攪拌1小時，再升溫到45℃保溫攪拌反應2小時，將反應液倒入4L冰水中，以1000ml*3二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥3小時以上，80℃以下減壓濃縮至幹，得淡黃色油狀物258g(收率85.2％)，為目標產物。
實施例31-(3-氯-4-氟-苯基)胺-1-(乙基硫代)-亞甲基-丙二酸二乙酯(4)將乙醇鉀(98％)85.7g(1mol)懸浮於無水乙醇1000ml中，攪拌下在20～30℃於1小時內滴加丙二酸二乙酯168g(1.05mol)，其間不斷析出白色乳狀固體，滴加完畢後再於20～30℃保溫攪拌1小時，隨即傾入3-氟-4-氯苯基異硫氰酸酯187.5g(1mol)，反應放熱，再於45℃保溫反應3小時，冷卻降溫到25℃滴加硫酸二乙酯200g(1.3mol)，滴加完畢後於20～30℃保溫攪拌1小時，再升溫到45℃保溫攪拌反應2小時，將反應液倒入4L冰水中，以1000ml*3二氯甲烷萃取，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥3小時以上，45℃以下減壓濃縮至幹，得淡黃色油狀物304g(收率80.3％)，為目標產物。
實施例46-氟-7-氯-4-羥基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)將303g(0.8mol)化合物4溶解於二甲苯2000ml中，攪拌升溫至回流反應3小時，隨後冰水冷卻降溫到0℃，衝入正己烷2000ml，0℃下攪拌析晶3小時，濾集析出的固體，烘乾，得目標產物208g(收率79％)。
實施例56-氟-7-氯-4-羥基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)將300.4g(0.8mol)化合物4溶解於鄰二氯苯1000ml中，攪拌升溫至回流反應0.5小時，隨後冰水冷卻降溫到0℃，衝入正己烷2000ml，0℃下攪拌析晶3小時，濾集析出的固體，烘乾，得目標產物183g(收率69.4％)。
實施例66-氟-7-氯-1-氯代-4-氧代-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(6a)6-氟-7-氯-4-氧代-2-(1-氯代乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯(6b)將33g(0.1mol)化合物5懸浮於正己烷200ml中，攪拌升溫至回流，於1小時內緩緩滴加磺醯氯30g(0.22mol)和300ml正己烷的溶液，滴完後減壓膜除溶劑至幹，殘餘物柱層析，洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得目標產物31.3g(收率86％)。
實施例76-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將32.8g(0.1mol)化合物8溶於THF300ml中，加入無水乙酸鉀49g(0.5mol)，升溫攪拌回流反應3小時，冰水降溫到室溫，將反應混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，乾燥，得目標產物22.5g(收率75.1％)。
實施例86-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將164.8g(0.5mol)化合物5，NCS 80.1g(0.6mol)懸浮於二氯甲烷2000ml中，紫外光照射下攪拌回流1.5小時，減壓於40℃以下脫除溶劑至幹，固體殘餘物中加入THF1250ml，無水乙酸鉀230g(2.4mol)，升溫攪拌回流反應3小時，冰水降溫到室溫，將反應混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，乾燥，得目標產物113g(收率69％)。
實施例96-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將164.8g(0.5mol)化合物5懸浮於正己烷1800ml中，攪拌升溫至回流，於回流狀態下緩緩滴加磺醯氯，滴加時間約1.5小時，滴完後再回流反應4小時，減壓於40℃以下脫除溶劑至幹，固體殘餘物中加入THF1250ml，無水乙酸鉀230g(2.4mol)，升溫攪拌回流反應3小時，冰水降溫到室溫，將反應混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，乾燥，得目標產物102g(收率62.3％)。
實施例104-乙醯基-6-氟-7-氯-1-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(7)
將65.9g(0.2mol)化合物5懸浮於二氯甲烷450ml中，攪拌下冰水降溫體系到0℃，加入三乙胺30.4g(0.3mol)，繼續攪拌10分鐘，緩緩滴加乙醯氯16.4 g滴完後再於0℃攪拌反應1小時，將反應混合物倒入冰水中，以1N鹽酸調節PH值＝6～7，有機相水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓脫除溶劑至幹，殘餘物中加入正己烷250ml，攪拌析晶3小時，濾集析出固體，乾燥，得目標產物71g(收率95.6％)。
實施例114-乙醯基-2-(1-氯代乙基)硫代-6-氟-7-氯喹啉-3-羧酸乙酯(8)將37.2g(0.1mol)化合物7懸浮於正己烷200ml中，攪拌升溫至回流，於1小時內緩緩滴加磺醯氯30g(0.22mol)和300ml正己烷的溶液，滴完後減壓脫除溶劑至幹，殘餘物柱層析，洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得目標產物33.4g(收率82.3％)。
實施例126-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將40.1g(0.1mol)化合物8溶於THF300ml中，加入無水乙酸鈉41g(0.5mol)，升溫攪拌回流反應3小時，冰水降溫到室溫，將反應混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，乾燥，得目標產物25.3g(收率77.3％)。
實施例136-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸(10)將32.8g(0.1mol)化合物9懸浮於17.1 g(0.3mol)KOH，250ml叔丁醇，85ml水所配置的溶液中，攪拌升溫至50℃保溫反應1.5小時，將反應混合物衝入到1L冰水中，以1N醋酸調節PH＝6～7，析出大量類白色固體，濾集析出固體，乾燥，得目標產物28.4g(收率94.8％)。
實施例146-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸(1a)將90g(0.3mol)化合物10，無水哌嗪34.5g，加入到吡啶120g(1.5mol)中，攪拌升溫至回流反應12小時，將反應混合物衝入到3L冰水中，濾集固體，乾燥，得目標產物 90.3g(收率86.2％)。
實施例156-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯二酮)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶並(3，2-a)喹啉-3-羧酸(1b)將90g(0.3mol)化合物10，5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧雜環戊烯二酮65.5g(0.3mol)，加入到吡啶120g(1.5mol)中，攪拌升溫至回流反應15小時，減壓脫除溶劑至幹，得普盧利沙星粗品103g，粗品用1∶50的乙睛精製，得普盧利沙星精製品87.6g(收率63.3％)。
權利要求
1.結構如下的式(1)化合物。 其中R為
2.權力要求1的化合物的製備方法，其特徵在於經過以下步驟步驟1將初始化合物(2)經烴化反應得到式(3)化合物。 步驟2將式(3)化合物經酯化反應得到式(4)化合物。 步驟3將式(4)化合物經閉環反應得到式(5)。 步驟4將式(5)化合物經氯代反應得到式(6)化合物。 步驟5將式(6a)或者式(6b)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。 步驟6將式(9)化合物經水解反應得到式(10)化合物。 步驟7將式(10)化合物經烴化反應得到式(1)化合物。 其中R為
3.權利要求2的製備方法，其特徵在於其中，式(9)化合物也可以通過式(5)化合物經以下方法製備。步驟1將式(5)化合物經乙醯化反應得到式(7)化合物。 步驟2將式(7)化合物經氯代反應得到式(8)化合物。 步驟3將式(8)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。
4.權力要求2的製備方法，其特徵在於步驟1的反應條件為採用KCH(COOC2H5)2為烴化劑，反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間，反應溫度在-10～50℃之間，該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行。步驟2的反應條件為採用如溴乙烷、硫酸二乙酯等乙基化劑進行酯化，反應底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間反應溫度在-10～50℃之間，該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行。步驟3的反應條件為採用如甲苯、二甲苯等芳香烴；氯苯、二氯苯等滷代芳香烴作溶劑進行閉環反應，反應溫度在110～200℃之間。步驟4的反應條件為採用諸如N-氯代丁二醯亞胺、磺醯氯等氯化劑進行氯化，反應底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，反應溫度在20～80℃之間，該反應在烴類、滷代烴溶劑中進行。步驟5的反應條件為採用鹼作縛酸劑進行閉環，反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間反應溫度在50～75℃之間，該反應在醚類溶劑中進行。步驟6的反應條件為式(9)化合物在無機鹼存在下，在醇-水體系中進行水解，反應底物與無機鹼的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，反應底物與醇-水的質量配比在1∶1∶1～1∶15∶15之間反應溫度在20～80℃之間。步驟7的反應條件為採用R為烴化劑，反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間，反應溫度在-10～85℃之間，該反應在偶極非質子溶劑，醚類溶劑或者有機鹼類溶劑中進行。
5.權利要求3的製備方法，其特徵在於步驟1的反應條件為採用乙醯氯，乙酸酐等為醯化劑進行醯化，反應底物與醯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3之間，反應溫度在-10～50℃之間，該反應在烴類、滷代烴類或者醇類溶劑中進行。步驟2的反應條件為採用如NCS，磺醯氯等氯化劑進行氯化，反應底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間；反應溫度在0～50℃之間，該反應在烴類、滷代烴類溶劑中進行。步驟3的反應條件為採用無機鹼作縛酸劑進行閉環，反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間反應溫度在50～75℃之間，該反應在醚類溶劑中進行。
全文摘要
本發明提供製備式(1)化合物的方法。其中R結構如圖。
文檔編號C07D513/00GK101070327SQ20061004018
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月11日 優先權日2006年5月11日
發明者劉定明, 吳賓, 王思清, 石衛兵, 顏文革 申請人:亞邦化工集團有限公司, 常州亞邦醫藥研究所有限公司