用於治療乾眼病的腺苷A₃受體激動劑的製作方法

2023-09-21 20:46:15 1

專利名稱：：用於治療乾眼病的腺苷A3受體激動劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於治療乾眼的化合物和方法。
背景技術：
：眼前部的淚液膜在維持角膜的完整性，保護免於感染和保護視敏度方面發揮著重要作用。而這些功能嚴格依賴於淚液膜結構的穩定性、彈性和/或構成。可替代地，淚液膜缺乏或喪失可能會導致角膜上皮不希望地乾燥、角膜潰瘍和穿孔、感染疾病的發病率提高，並最終導致嚴重的視力缺損和失明。乾眼疾病通常稱作症候群或疾病；已知它還有很多的術語。乾燥性角結膜炎(KCS)或更常見的乾燥性角膜炎會涉及一定程度乾燥的任何眼睛。在乾眼中，由於淚液異常高速的蒸發或由於不能產生足夠的淚液，眼睛會變得乾燥。在全世界，有無數的個體患有千眼綜合症。這種導致淚液膜機能障礙的異常情況可以細分為四大類(a)含水淚液缺乏，這是乾眼狀態最常見的原因，起源於淚腺障礙並包括自身免疫性疾病、先天性無淚、麻痺性分泌補足或排洩管阻塞；(b)粘蛋白缺乏，這是在很多的結膜瘢痕形成性疾病例如Stevens-Johnson綜合症、沙眼、類天皰瘡、熱和化學性燒傷以及維生素A缺乏中觀測到的；(c)液體異常，它是在眼瞼發炎(例如，慢性瞼炎)時發生的；和(d)眼瞼功能降低[Holly，F.J.，Tearfilmphysiology.Internat.Ophthalmol.Clin.27:2—6(1987)]。一線的治療劑通常是作為人工淚液發揮作用的滴眼劑，優選不含防腐劑。大多數的人工淚液是水凝膠，其增加眼睛表面的含水量並給予一些暫時的緩解。這些溶液和軟骨給予一些暫時的緩解，但是幾乎不能阻止或逆轉任何的所損傷的情況。近來引導人工淚液的產品是基於荒麻油乳劑(RefreshEndura淚)。此外，應用於閉合的眼瞼的皮膚上的熱的溼敷布也用於減少由於蒸發而導致的淚液損失。對於角膜發炎的乾眼的更嚴重情況，有時會給予抗炎劑例如局部用類固醇(在滴眼劑中)。一個例子包括蓖麻油和環孢黴素的組合(Restasis)。也可以使用乾眼的口服藥物。例如已知在SalagenTM或西維美林中的活性成分或在Evoxac中的活性成分能夠刺激淚腺中的特異性受體，導致淚液的分泌增加i其他治療方法包括淚點塞和淚點關閉器(其阻止了淚液從淚小管流下到鼻中)，和食品補充劑，例如商業銷售的麻子油補充劑((0-3補充劑，TheraTears)。發明簡述根據第一個方面，本發明提供一種治療個體乾眼疾病的方法，包括給所述個體施用一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，該量有效地改善個體的乾眼症狀。根據一個實施方案，本發明提供一種治療個體乾眼綜合症的方法，包括給所述個體施用A3腺苷受體(A3AR)激動劑。根據第二個方面，本發明提供一種治療乾眼綜合症的藥物組合物，包含一定量的A3AR激動劑作為活性成分和生理學可接受的栽體，一定量的所述A3AR激動劑有效地改善個體的乾眼症狀。根據第三個方面，本發明提供A3AR激動劑在製備治療乾眼疾病的藥物組合物中的應用。示例性實施方案的詳述乾眼綜合症包括一大群不同的疾病過程，其產生了乾燥性角結膜炎(KCS)的目標性的臨床徵兆。乾眼綜合症的經典原型是Sjogren's綜合症，但也有很多其他的KCS的原因，包括瘢痕形成性結膜疾病例如沙眼和類天皰瘡、導致的特異性千眼檢查物的非瘢痕形成性綜合症，和非典型綜合症，例如角膜軟化症，其中眼睛症狀性或客觀地乾燥，但是反常的是，淚液產生是正常的。乾眼的主要症狀是癢或砂粒感，似乎眼睛中有什麼東西。其他症狀可以包括眼睛癢或炙熱；產生過量的淚液，然後是非常乾燥的時期；眼睛的粘性排出物；及眼睛的疼痛和發紅。有時乾眼的個體感覺眼瞼沉重或模糊、視力改變或降低，儘管視力損失並不常見。乾眼的一些個體會有沿著它們面頰流下的淚液。這是因為眼睛可能產生較少的脂質和淚液膜的粘蛋白層，粘蛋白層有助於將淚液保留在眼睛中。當這發生時，淚液不能足夠長時間地停留在眼睛中徹底地溼潤眼睛。本發明提供了一種治療乾眼病，特別是乾眼綜合症的方法，包括給顯示一種或多種乾眼症狀和徵兆的個體提供一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，該量可以有效地治療乾眼病。如所理解的，儘管參考上面的方法在下面的詳述中描述了本發明，但應當理解的是，用於所述治療的包含A3AR激動劑的組合物也包括在本發明內。在本發明的全文中，術語"乾眼病"是指導致乾眼症狀現象的任何疾病或綜合症。它包括已經存在的疾病和偽乾眼病，即，有發生乾眼綜合症的高度誘因的疾辨。乾眼綜合症可以是導致乾眼的另一種潛在疾病例如Sjogren's綜合症、絕經或類風溼性關節炎的結果。乾眼也可以是炎症例如眼瞼炎或眼中雜物的併發症。乾眼還可以是感染或藥物的副作用，或暴露於毒素、化學品或其他可以導致乾眼症狀或疾病的結果。本文使用的可以與術語"乾眼徵兆"互換使用的術語"乾眼症狀"是指個體患病眼睛的正常—能或結構的任何感覺或改變。患者可以感覺並且可以作為乾眼綜合症的指示的徵兆的非限制性例子包括，乾眼感、砂粒感、眼睛的癢感、眼睛炙熱、眼睛刺痛或瘙癢、多淚、眼痛、眼睛發紅、視力模糊、視力降低。本文使用的術語"治療"以及類似用語是指獲得期望的藥理學和生理學效應。該效應可以預防性的，即預防或部分預防乾眼疾病、症狀或情況和/或可以是治療性的，即部分或完全治癒乾眼綜合症導致的疾病、情況、症狀或不利效應。本文使用的術語"治療"包括在哺乳動物，特別是人中對疾病的任何治療，包括(a)在容易發生乾眼綜合症但尚未診斷出患有該病的個,中預防千眼綜合症發生，即導致在容易發生乾眼綜合症但並未感覺k顯示乾眼綜合症症狀的個體不會發生千眼綜合症的臨床症狀；(b)抑制乾眼綜合症，即，阻止或減輕乾眼綜合症或其臨床症狀的發生；或(c)緩解乾眼綜合症，即，導致乾眼綜合症和/或其症狀或情況退化。本發明的全文中的術語"A3腺苷受體激動劑"(A3AR激動劑)是能夠與A3AR特異性結合併由此完全或部分活化所述受體的任意分子。因此，A3AR激動劑是一種通過結合併活化A3AR而顯示其主要作用的分子。這就是說，在一定劑量下施用時，它基本上僅結合併活化A3AR。在一個優選的實施方案中，A3AR激動劑對人A3AR的親和力GO的範圍是小於100nM，典型地小於50nM，優選小於20nM，更優選小於10nM，理想地小於5nM。特別優選的A3AR激動劑對人A3R的Ki小於2nM，期望地小於1nM。應當注意的是，一些A3AR激動劑也會與其他受體以較低的親和力(即L較高)相互作用並活化所述受體。在本發明的全文中，如果其與A3AR的親和力是與其他任何腺苷受體(即，A,、A2a和A2b)的至少3倍(即，其與A3AR的Ki小至少3倍)，優選10倍，希望地至少20倍，最優選至少50倍，那麼就認為該分子是A3AR激動劑(即，通過結合併活化A3AR來顯示其主要作用的分子)。A3AR激動劑與人A3AR的親和力，以及與其他的人腺苷受體的相對親和力可以通過很多試驗例如結合試驗來測定。結合試驗的例子包括提供含有受體的膜，並測定A3AR激動劑置換結合的放射性激動劑的能力；在功能性試驗中，根據具體情況使用顯示各種人腺苷受體的細胞並測定A3AR激動劑活化或使下遊信號事件失活的能力例如通過提高或降低cAMP水平來影響所測定的腺苷酸環化酶；等等。顯然，如果增加A3AR激動劑的施用水平使得其血液水平達到接近AmAh和^腺苷受體的Ki的水平，那麼在這樣施用後除了會活化A3AR，還會發生這些受體的活化。因此，優選以一定劑量施用A3AR激動劑，以使獲得的血液水平僅僅主要使A3AR活化。一些腺苷A3AR激動劑的性質及它們的製備方法在文獻中有詳細描述，特別是US5，688，774;US5，773，423;US5，573，772;US5，443，836;US6,048,865;WO95/02604;WO99/20284;WO99/06053;WO97/27173和本申請人的共待決專利申請號09/700，751(對應於WO01/19360)，將它們全部通過參考$1入本文。下面的實例是在US5，688，774的第4欄，第67行-第6欄，第16行；第5欄第40-45行；第6欄，第21-42行；第7欄，第1-11行；第7欄，第34-36行；和第7欄，第60-61行所指出的N6-(3-碘節基)-9-曱基腺噤呤；N6-(3-碘節基)-9-羥基乙基腺噪呤；R-N6-(3-碘節基)-9-(2，3-二羥基丙基)腺噪呤；S-N6-(3-碘節基)-9，(2，3-二羥基丙基)腺噤呤;N6-(3-捵千基腺噪呤-9-基)乙酸；N6-(3-碘節基)-9-(3-氛基丙基)腺嘌呤；2-氯-N6-(3-碘節基)-9-甲基腺嘌呤；2-氨基-N6-(3-碘節基)-9-甲基腺嘌呤；2-醯肼基(hydrazido)-N6-(3-碘千基)-9-甲基腺嘌呤；N6-(3-碘節基)-2-甲氨基-9-甲基腺嘌呤；2-二甲氨基-N6-(3-碘苄基)-9-甲基腺嘌呤；N6-(3-碘千基)-9-甲基-2-丙基氨基腺噪呤；2-己基氨基-NL(3-碘千基)-9-甲基腺嗓呤；N6-(3-硤千基)-2-甲氧基-9-甲基腺噪呤；N6-(3-碘千基)-9-甲基-2-甲硫基腺嘌呤；N6-(3-碘千基)-9-曱基-2-(4-吡啶基硫)腺嘌呤；(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯基乙基氨基-9H-噪呤-9-基)環戊烷-1，2，3-三醇；(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊烷-l，2，3-三醇；(土)-9-[2oc，3oc-二羥基-4P-(N-甲基氨甲醯基)環戊-lP-基)]-N6-(3-碘節基)-腺噪呤；2-氯-9-(2'-氨基-2'，3'-二去氧-P-D-5'-甲基-阿糖-furonamido)-N6-(3-碘節基)腺噪呤；2-氯-9-(2'，3'-二去氧-2'-氟-p-D-5'-曱基-阿糖furonamido)-N6-(3-碘千基)腺噪呤；9-(2-乙醯基-3-去氧-p-D-5-曱基-呋喃核糖醯氨基(ribofuronamido))-2-氯-N6(3-碘千基)腺嘌呤；2-氯-9-(3-去氧-2-甲磺醯基-p-D-5-甲基-呋喃核糖醯氨基)-N6-(3-碘節基)腺噤呤；2-氯-9-(3-去氧-p-D-5-曱基-呋喃核糖醯氨基)-N6-(3-碘節基)腺嘌呤；2-氯-9-(3，5-1，1，3，3-三異丙基二矽氧基-p-D-5-呋喃核糖基(ribofuranosy1))-N6-(3-碘節基)腺噪呤；2-氯-9-(2'，3'-0-硫代羰基-P-D-5-甲基-呋喃核糖醯氨基)-N6-(3-碘節基)腺噪呤；9-(2-苯氧基硫代羰基^3-去氧-P-D-5-甲基-呋喃核糖醯氨基)-2-氯-N6-(3-碘節基)腺噪呤；1-(6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基)-l-去氧^，4-二甲基-0-0-呋喃核糖苦糖醛酖胺(ribofuranosiduronamide);2-氯-9-(2，3-二去氧-P-D-5-甲基-呋喃核糖醯氨基)-N6千基腺噪吟；2-氯-9-(2'-疊氮基-2'，3'-二去氧-p-D-5'-曱基-阿糖200680047569.7說明書第7/17頁-furonamido)邛6-節基腺噪呤；2-氯-9-(p-D-赤呋喃糖苷)-N6-(3-碘千基)腺嘌呤；N6-(苯並二噍烷曱基)腺苷；1-(6-糠基氨基-9H-嘌呤-9-基)-l-去氧-N-曱基-p-D-呋喃核糖苷糖醛醯胺；N6-[3-(L-脯氨醯氨基)節基]腺苷-5'-N-甲基糖醛醯胺(uronamide);N6-[3-(p-丙氨醯氨基)千基]腺苷-5'-N-甲基糖醛醯胺；N6-[3-(N-T-Boc-P-丙氨醯氨基)千基]腺苷-5'-N-甲基糖醛醯胺6-(N'-苯基肼基)噪呤-9-p-呋喃核糖普-5'-N-甲基糖醛醯胺；6-(0-苯基羥基氨基)嘌呤-9-P-呋喃核糖苷-5'-N-甲基糖醛醯胺；9-(P-D-2'，3'-二去ft赤呋喃糖苷基)-N6-[(3-p-丙氨醯氨基)節基]腺苷；9-(P-D-赤呋喃糖苷)-2-甲基氨基-N6-(3-碘,基)腺嘌呤；2-氯-N-(3-碘節基)-9-(2-四氫呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氯-(2'-去氧-6'-硫代-L-阿糖胞苷基)腺噪呤；和2-氯-(6'-硫代-L-阿糖胞苷基)腺噪呤。在US5，773，423的第6欄第39行到第7欄的第14行，具體公開了包括下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage10X！是RaRbNC(=0)，其中r和Rb可以相同或不同，選自氫、d-do烷基、氨基、C廣d。卣代烷基、d-d。氨基烷基和C廣d。環烷基；R2選自氫、囟素、d-d。烷氧基、氨基、C廣d。烯基和C廣d。炔基;和Rs選自R-和S-l-苯乙基、未取代的千基和在一個或多個位置被選自d-d。烷基、氨基、卣素、C廣d。卣代烷基、硝基、羥基、乙醯氨基、Ci-d。烷氧基和硫的取代基取代的節基。更具體的化合物包括上式中其中IT和Rb可以相同或不同選自氫和d-d。烷基的那些，特別是當R2是氫或卣素，特別是氫時的那些化合物。其他具體的化合物是其中r是氫和&是氫，特別是當Rs是未取代的節基時的那些化合物。更具體的化合物是那些化合物，其中Rb是d-d。烷基或C廣d。環烷基，特別是d-d。烷基，更特別地是甲基。特別具體的是那些化合物，其中Ra是氫，Rb是C廣d。烷基或C「d。環烷基，Rs是R-或S-l-苯基乙基或在一個或多個位置被選自g素、氨基、乙醯氨基、d-d。卣代烷基和硫的取代基取代的卡基，其中硫衍生物是鹽，例如三乙基銨鹽。在US5，773，423中公開的特別優選的化合物的例子是IB-MECA。此外，在這篇文獻中特別提到的那些化合物，其中R2是式Rd-C-C-的C「d。亞烯基，其中Rd是d-Cs烷基。同時具體公開了其中R2不是氬的那些化合物，特別是其中R2是滷素、d-d。烷基氨基、或d-d。烷基硫的那些，更特別地，另外當IT是氫時，Rb是d-d。烷基，和/或Rs是取代的千基。這些具體公開的化合^包括2-氯-『-(3-碘爺基)-9-[5-(甲基氨基)-P-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤、N6-(3-碘苄基)-2-甲氨基-9-[5-(甲基氨基)-P-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤和N6-(3-碘節基)-2-甲疏基-9-[5-(甲基氨基)一P-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤。此外，US5，773，423在第7欄第60行到第8欄第6行公開了具有下式的作為修飾的黃嘌呤-7-肌苷的A3AR激動劑OHOH其中formulaseeoriginaldocumentpage12X是0;R6是RaRbNC(=0)，其中r和Rb可以相同或不同，選自氫、C「d。烷基、氨基、C廣d。卣代烷基、d-d。氨基烷基和C3-d。環烷基；R7和Rs可以相同或不同，選自d-d。烷基、R-和S-l-苯基乙基、未取代的苄基和在一個或多個位置被選自d-do烷基、氨基、卣素、C「d。卣代烷基、硝基、羥基、乙醯氨基、C廣d。烷氧基和硫的取代基取代的節基；和R,選自卣素、千基、茶基和C廠d。環烷基。W099/06053在實施例中公開了化合物19-33:N6-(4-聯苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(2，4-二氯,基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(4-甲氧基苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(4-氯苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(苯基-羰基氨基)-槔苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(苄基氨甲醯基氨基)-腺苷-5'乙基糖醛醯胺；N6-(4-亞磺醯氨基-苯基氨甲醯基)-腺普-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(4-乙醯基-苯基氨曱醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-((R)-oc-苯基乙基氨甲醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-((S)-ot-苯基乙基氰甲醯基)-腺苷-y-N-乙基糖醛醯胺；N6-(5-甲基-異喁唑-3卞基-氨甲醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(l，3，4-噻二唑-2-基-氨甲醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；N6-(4-正丙氧基-苯基氨甲醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；Ns-二-(4-硝基苯基氨甲醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺；和W-二-(5-氯-吡啶-2-基-氨甲醯基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛醯胺。根據本發明的一個實施方案，A3AR激動劑是通過結合併活化腺苷A3AR而發揮其主要作用的化合物，它是一種落在通式(I)的範圍內的嘌呤衍生物-Ru代表烷基、羥基烷基、羧基烷基或氰基烷基或下列通式(II)的基團其中-Y代表氧、硫或CH2;-Xu代表H、烷基、ReRfNC(-0)-或H0Rg-，其中-r和Rf可以相同或不同，選自氫、烷基、氨基、卣代烷基、氨基烷基、B0C-氨基烷基和環烷基，或者結合在一起形成包含2到5個碳原子的雜環；和-Rg選自烷基、氨基、卣代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和-Xu是H、羥基、烷基氨基、烷基醯氨基或羥基烷基；-Xu和X"獨立地代表氫、羥基、醯氨基、氨基、疊氮基、滷素、烷基、烷氧基、羧基、三價氮基、硝基、三氟基、芳基、烷芳基、硫、硫酯、硫醚、-OCOPh、-0C(-S)0Ph或Xu和X"都是與X^S連接形成五元環的氧，或者Xu和Xu形成式(III)的環其中，環烷基;formulaseeoriginaldocumentpage14(III)其中R'和R"獨立地代表烷基；-Ru選自氫、囟素、烷基醚、氨基、醯肼基、烷基氨基、烷氧基、硫烷氧基、吡梵基硫、烯抓；炔基、硫、和烷基硫；和-1113是式-服151116的基團，其中-R15是氫原子或選自烷基、取代的烷基或芳基-NH-C(Z)-的基團，其中Z是0、S、或r具有上述含義的NRa;其中當R"是氫時，那麼-R"選自R-和S-l-苯基乙基、苄基、苯基乙基或者未取代或在一個或多個位置被選自烷基、氨基、卣素、囟代烷基、硝基、羥基、乙醯氨基、烷氧基和磺酸及其鹽的取代基取代的苯胺；苯並二喁烷甲基、糠基、L-丙基丙氨醯-氨基苄基、p-丙氨醯氨基-苄基、T-B0C-p-丙氨醯氨基節基、苯基氨基、氨曱跣基、苯氧基或環烷基；或Rw是下式的基團formulaseeoriginaldocumentpage14或者當R15是烷基或芳基-NH-C(Z)-時，那麼R"選自雜芳基-NIT-C(Z)-、雜芳基-C(Z)-、烷芳基-NRa-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-和芳基-C(Z)-;Z代表氧、硫或胺；或以上化合物的生理學可接受的鹽。根據一個優選的實施方案，A3AR激動劑是通式(IV)的核苷衍生物formulaseeoriginaldocumentpage15其中X"R/和Rs如上定義，及所述化合物的生理學可接受的鹽。形成本發明的化合物的部分取代基的非環碳水化合物基團(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳烷基、烷芳基、烷基胺等等)可以是有支鏈或無支鏈的，優選包含1或2到12個碳原子。當涉及本發明使用的化合物的"生理學可接受的鹽"時，它是指在製藥工業中常用的任何無毒性的鹼金屬、鹼土金屬和銨鹽，包括通過本領域已知的方法製備的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋇、銨鹽和魚精蛋白鋅鹽。該術語也包括無毒性的酸加成鹽，它一般是通過本發明的化合物與適當的有機或無機觫反應而製備的。酸加成鹽是保持了游離鹼的生物有效性和性質，並且沒有毒性或其他不期望的性質的那些鹽。例子包括，特別是來自無機酸，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等等的酸。有機酸包括，特別是，酒石酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、蘋果酸、丙二酸、乳酸、富馬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、羥乙酸、葡糖酸、丙酮酸、碌珀酸、水楊酸和芳基磺酸例如對甲苯磺酸。可以根據本發明的通式(IV)使用的A3AR激動劑的具體例子包括但不限於N6-2-H-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘節基)腺苷-5'-(N-曱基糖醛醯胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘千基)-腺苷-5'-N-曱基糖醛醯胺(IB-MECA)、和2-氯-NL(3-碘節基)腺苷-5'-N-甲基糖醛醯胺(C1-IB-MECA)。IB-MECA是根據本發明最優選的化合物。根據另一個實施方案，A3AR激動劑可以是腺苷的氧化衍生物，例如『-千基腺苷-5'-N-烷基糖醛醯胺-N1-氧化物或N6-苄基腺苷-5'-N-二烷基糖醛醯胺-N1-氧化物，其中2-噪呤位置可以被烷氧基、氨基、烯基、炔基或卣素取代。本發明上下文中的術語"有效量"或"有效……的量"是指防止或減輕了患者乾眼症狀時的A3AR激動劑的量。根據本發明，可以容易地確定"有效量"，通過給受式患者施用不同量的A3AR激動劑，然後繪出作為量的函數的生理學應答(例如，積分的"SS指標"集合了數種的治療有益效果)。可替代地，有時也可以通過在適當動物模型中進行試驗來確定有效量，然後用很多常規方法中的一種來推廣至人；或者通過測定隨著時間的血漿濃度或血漿濃度曲線下面積(AUC)，並計算有效劑量以得到可比較的血漿濃度或AUC。如人們所知，有效量可以取決於很多因素例如施用方式(例如，口服需要比靜脈施用更高的劑量，以得到給定的血漿水平或AUC);患者的年齡、體重、體表面積、性別、健康情況和遺傳因子；施用的其他藥物；等等。下文中，除非另有說明，劑量用重量/kg表示，是指每次施用中所治療患者的每kg體重所施用的A3AR激動劑(例如，IB-MECA)的重量。例如mg/Kg和微克/Kg分別是指所治療患者的每kg體重所施用的藥劑的毫克數和微克數。有效量優選是小於約;lmg/kg體重，特別是小於約500pg/kg或甚至小於約200jig/kg體重，或有時小於約IOOMg/kg體重或甚至小於約50Mg/kg體重。至於IB-MECA，當每日l次施用時，有效量優選每劑量小於5mg(即每劑量小於約70jig/kg體重，假定個體的平均體重是約70kg)，當每日2次施用時，每劑量小於約4mg(即小於約57ng/kg體重)。對於每日l或2次施用時，IB-MECA的劑量更優選是每劑量小於約2mg，典型地每劑量是約0.1-1mg(對應於每kg體重的重量表示的對應劑量分別是約29jug/kg和約1.5-15jag/kg體重)。A3AR激動劑可以與藥學可接受的載體一起施用於個體。在口服的情況中，栽體是口服可接受的。在局部施用(一個例子是眼部施用)的情況中，載體是局部施用可接受的。術語"藥學可接受的載體"是指任一的惰性、無毒性物質，它不會與A3AR激動劑反應，可以加入到製劑中作為稀釋劑或載體，或使製劑成型或具有稠度。口服可以是丸劑、膠嚢，糖漿、芳香粉末的形式，及其他各種形式。有時根據製劑的所需形式來選擇載體。有時載體也具有下列的效果改善活性成分遞送或滲透到靶組織中，改善藥物的穩定性，減緩清除速率，給予緩釋性質，減小不期望的副作用等等。栽體也可以是穩定製劑的物質(例如，防腐劑)，提供具有可食用香味的製劑。栽體可以是通常能夠使用的任意載體，限制僅僅在於化學-物理考慮，例如溶解性和不與A3AR激動劑反應，和施用途徑。載體可以包括添加劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、溼潤劑、防腐劑、香味劑、和藥理學相容的栽體。此外，栽體可以是佐劑，其定義為以可預測方式影響活性成分作用的物質。適合口服的栽體的典型例子包括(a)液體溶液，其中將有效量的活性物質溶解於稀釋劑例如水、鹽水、天然汁、醇、糖漿等等中；(b)膠嚢(例如普通的硬或軟殼明膠型，包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑)、片劑、錠劑(其中活性物質在香味劑例如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中或活性物質在惰性基質例如明膠和甘油中)和含片，分別包含預定量的固體或顆粒狀的西黃蓍膠；(c)粉末；(d)在適當液體中的混懸液；(e)適當的乳劑；(f)脂質體製劑；及其他。局部用製劑可以是適合局部施用的任何形式，包括但不限於，眼用溶液(例如滴眼劑)，眼用凝膠或眼用軟骨或油性洗劑。A3AR激動劑的局部施用也包括使用眼用貼劑和眼用嵌入劑，其中貼劑在適當的含藥層中栽有A3AR激動劑並置於眼瞼的上部，其中嵌入劑是包含A3AR激動劑的裝置並置於結膜囊的下方或上方的器械(參見例如W00059420)。可以通過將A3AR激動劑溶解於無菌的水溶液例如鹽水、緩衝溶液等等中，或通過在使用前將粉末組合物溶解來製備滴眼劑。在滴眼劑中可以包括其他添加劑例如等張劑(例如，氯化鈉等等)，緩沖劑(例如，硼酸、磷酸一氫鈉、磷酸三氫鈉等等)，防腐劑(例如苯扎氯銨、千索氯銨、三氯叔丁醇等等)，增稠劑(例如，糖例如乳糖、甘露醇、木糖醇等等；例如，透明質酸或其鹽例如透明質酸鈉、透明質酸鉀等等；例如，粘多糖例如硫酸軟骨素等等；例如，聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、交聯聚丙烯酸酯等等)。可以通過將A3AR激動劑混入到基質中來製備眼用軟骨。眼用軟骨的基質的例子包括凡士林油、selen50、Plastibase、聚乙二醇等等，但並不限於此。可以在本發明製劑中使用的一些示例性的眼用粘度增強劑包括羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥乙基纖維素；聚乙二醇300;聚乙二醇400;聚乙烯醇；和聚維酮。也可以使用一些天然產物，例如矽酸鎂鋁、海藻酸鹽、咭噸膠、明膠、阿拉伯膠和西黃蓍膠來增強眼用溶液的粘度。張度是重要的，因為低張的滴眼劑會導致角膜水腫，而高張的滴眼劑會導致角膜變形。理想的張度是約300mOsM，可以通過Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy中所述的本領域已知的方法來達到張度。本文使用的形式"一種"和"所述(該)"，除非上下文另有明確的說明，包括單數和複數。例如，術語"一種A3AR激動劑"包括一種或多種能夠與A3AR特異性結合併完全或部分活化所述受體的激動劑。此外，本文使用的術語"包含"意欲是指該組合物包括所列舉的活性劑，即A3AR激動劑，但並不排除其他要素，例如生理學可接受的載體和賦形劑以及其他活,劑。術語"基本上由......組成，，是用於定義包括所列舉的要素但^除對乾眼綜合症的治療具有本質重要性的其他藥物的組合物。這樣"由.......組成"是指排除超過痕量要素的其他要素。這些可互換的術語的每一個所定義的實施方案在本發明的範圍內。此外，所有的數值，例如當涉及組成包含A3AR激動劑作為活性成分的組合物的各要素的量或範圍時，其表示的是近似值，可以在指定值的(+)或(-)高達20%，有時高達10%的範圍內變化。應當理解的是，儘管並不總是明確指出，但所有的數值表示前面都是有術語"約"的。現在將在根據本發明進行的試驗的下面詳述中示例本發明。應當理解的是，這些實施例意欲是解釋的性質而不是進行限定。顯然，根據上述教導，本發明的很多變更和改變都是可能的。因此，應當理解的是，在附屬的權利要求範圍內，本發明可以以下文所述的具體方式以外的無數可能的方式實施。實施例IB-MECA在類風溼性關節炎患者中改善了乾眼症狀藥物所使用的A3AR激動劑是臨床級的化合物，傳統上稱作1-脫氧-1-[6-[[(3-碘苯基)曱基]氨基]-9H-噪呤-9-基]-N-甲基-D-呋喃核糖醛醯胺或稱作N6-(3-碘苯基)-腺普-5'-N-甲基糖醛醯胺(IB-MECA)，它是由Can-FiteBioPharma合成的，符合AlbanyMolecularResearchInc，Albany,NY，USA的優良臨卑試驗規範(GMP)。將IB-MECA配製成橢圓形的軟凝膠膠嚢。該膠囊包含在CremophorRH40和Miglyo1812中的IB-MECA溶液。該膠嚢包含O.1,1或4mg劑量的IB-MECA，每種膠囊類型的確切組成如下表l-3所示表l:0.1mgIB-MECA軟凝膠膠嚢的組成tableseeoriginaldocumentpage19表2:1mgIB-MECA軟凝膠膠嚢的組成tableseeoriginaldocumentpage19表3:4mgIB-MECA軟凝膠膠囊的組成tableseeoriginaldocumentpage20方法將含IB-MECA的膠嚢給患者每天口月良2次。所有患者均患類風溼性關節炎(RA)，並在臨床研究的框架內給予IB-MECA,其中所述臨床研究的目的是研究IB-MECA在這些患者中改變RA疾病症狀的效果。患者隨機接受上述三種劑量中的一種劑量的膠嚢。患者接受IB-MECA12周。所治療患者中的4個也患有千性角膜炎，並檢查了IB-MECA對於它們的乾眼症狀的效果。結果表1概述了CF101治療RA患者的結果。具體來說，下面是4個患RA8±2年的年齡為58±4歲的患者。在基線時，患者具有較高水平的類風溼因子，即313土120IU/ml(0<正常<40)，並患千眼5±1.6年。在用CF101治療6.25±1.1個月後，，見測到了在Schirmer's試驗中從8.5±1.4mm改善為15.6±2.9mm。表1-CF101治療對於RA患者的效果tableseeoriginaldocumentpage20權利要求1.一種治療個體乾眼疾病的方法，包括給所述個體施用一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，該量有效地改善個體的乾眼症狀。2.權利要求l的方法，用於治療乾眼綜合症。3.權利要求l的方法，其中所述A3R激動劑是口服的。4.權利要求l的方法，其中所述A3R激動劑是局部施用於所述個體。5.權利要求4的方法，其中所述A3R激動劑是施用於眼睛。6.權利要求1的方法，其中所述A3R激動劑(A3RAg)選自N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5'一(N-曱基糖醛醯胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘節基)-腺苷-5'-N-甲基糖醛醯胺(IB-MECA)和2-氯-NL(3-碘千基)-腺苷-5'-N-甲基糖醛醯胺(C1-IB-MECA)。7.權利要求7的方法，其中所述A3R激動劑(A3RAg)是IB-MECA。8.權利要求1的方法，其中所述眼科臨床症狀是選自異物感(foreignbodysensation)、炙熱、癢、刺激、發紅、眼痛、視力模糊、視力降低和多淚。9.一種治療乾眼疾病的藥物組合物，包含一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑和藥學可接秉的載體，一定量的所述A3AR激動劑有效地改善個體的乾眼症狀。10.權利要求9的組合物，是適合口服的形式。11.權利要求9的組合物，是適合局部施用的形式。12.權利要求ll的組合物，是適合局部施用於眼睛的形式。13.A3腺苷受體(A3AR)激動劑在製備治療乾眼疾病的藥物組合物中的應用。14.權利要求13的應用，用於治療乾眼綜合症。15.權利要求13的應用，用於製備口服的藥物組合物。16.權利要求13的應用，用於製備局部施用的藥物組合物。17.權利要求16的應用，用於製備局部施用於眼睛的藥物組合物。全文摘要本發明涉及的治療乾眼的方法和組合物。該方法包括給顯示乾眼的眼科臨床症狀和跡象的個體提供A3腺苷受體(A3AR)激動劑。優選將A3AR激動劑局部或口服施用於患者。文檔編號A61K31/00GK101365430SQ200680047569公開日2009年2月11日申請日期2006年2月1日優先權日2006年1月27日發明者P·菲什曼,T·瑞特布萊特申請人:坎-菲特生物藥物有限公司