一種製備減肥藥物奧利司他的方法與流程
2023-09-21 13:44:30 1
本發明屬於藥物合成領域，具體地，涉及一種製備減肥藥物奧利司他的方法。
背景技術：
奧利司他(Orlistat)，化學名為(S)-2-甲醯胺基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧雜環丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奧利司他是羅氏公司開發的新型減肥藥物，其通過胃和小腸內的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結合形成共價鍵，使脂肪酶失去活性，阻止十五中脂肪分解、吸收和利用，從而達到減肥的目的。與其他減肥藥相比，其優勢在於奧利司他不作用與神經系統，不進入血液，不抑制食慾。
目前，奧利司他的製備主要分為兩種，一為微生物發酵得到奧利司他中間體(尼泊司他汀)，然後經氫化得到奧利司他；二為化學全合成法，由於奧利司他分子複雜且帶有手性中心，反應步驟多，收率低，不利於工業化生產。因此，目前仍以第一種作為奧利司他生產的主要方式，主要研發焦點在於微生物發酵，包括軍中篩選、發酵條件的優化以及後續產物純化等，但是該方法中關鍵後續氫化反應，由於採用常規的Pd/C催化加氫，副產物較多，反應收率僅在50～60％左右。
鑑於上述現有的方法中存在的問題，本領域仍需更好的製備奧利司他的方法，特別是條件溫和、方法簡單並且收率高的製備奧利司他中間體的方法。
技術實現要素：
本發明的目的在於克服現有的製備奧利司他過程中氫化反應條件苛刻，收率低的缺陷，提供一種條件溫和、步驟簡單且收率高的製備奧利司他的方法。
為了實現上述目的，本發明提供一種製備奧利司他的方法，該方法以尼泊司他汀為起始原料，在五羰基合鐵的催化下，與水合肼發生還原反應得到奧利司他。
發明人在研究中發現，採用五羰基合鐵作為催化劑以及水合肼為還原劑時，能夠順利將尼泊司他汀中的兩個碳碳雙鍵還原，並且不破壞其他基團，反應產率有效提高。
在本發明中，為了使得還原反應更加充分，優選地，該方法的具體過程包括：室溫將尼泊司他汀與五羰基合鐵加入到四氫呋喃中，然後加熱至40～50℃，保持溫度，滴入水合肼，滴畢，繼續攪拌反應5～8小時，後處理得到奧利司他。
在本發明中，還原反應後的後處理並沒有特殊，例如，反應結束後，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。
優選地，尼泊司他汀與五羰基合鐵、水合肼的用量摩爾比為1：0.02～0.05：2～4。進一步優選地，尼泊司他汀與五羰基合鐵、水合肼的用量摩爾比為1：0.03：3。
在本發明中，為了減少空氣對催化劑以及還原反應的影響，所述還原反應都在保護氣體存在下進行，所述保護氣體可以為氮氣、氦氣或氬氣。
在本發明中，該方法還可以包括將得到的奧利司他進行精製的步驟，具體地，將得到的奧利司他溶於二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然後加熱至60～80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空乾燥得到精製的奧利司他。精製後的奧利司他HPLC純度達到99.5％以上。
在本發明中，還原反應過程中可以通過本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩餘小於2％。
本發明製備奧利司他的方法的具體路線如下：
與現有技術相比，採用本發明提供的製備奧利司他的方法，反應條件溫和，操作簡單，反應收率有效提高；採用水合肼作為還原劑及氫源，反應副產物少，後處理簡單。
本發明的其它特徵和優點將在隨後的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限於說明本發明而不是對本發明的保護範圍的進一步限定。
實施例1
奧利司他的製備
首先，將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.11g加入到四氫呋喃中，然後加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續攪拌反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶於二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然後加熱至65℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空乾燥得到精製的奧利司他9.1g，收率為90.2％，HPLC純度99.76％。
實施例2
奧利司他的製備
首先，將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.1g加入到四氫呋喃中，然後加熱至45℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續攪拌反應6小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶於二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然後加熱至70℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空乾燥得到精製的奧利司他8.9g，收率為88.2％，HPLC純度99.63％。
實施例3
奧利司他的製備
首先，將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.2g加入到四氫呋喃中，然後加熱至40℃，保持溫度，滴入水合肼4.1g，滴畢，繼續攪拌反應6小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶於二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然後加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空乾燥得到精製的奧利司他8.9g，收率為88.7％，HPLC純度99.59％。
實施例4
奧利司他的製備
首先，將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.11g加入到四氫呋喃中，然後加熱至回流，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續攪拌反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶於二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然後加熱至65℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空乾燥得到精製的奧利司他7.9g，收率為78.6％，HPLC純度99.44％。
實施例5
奧利司他的製備
首先，將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g與五羰基合鐵0.5g加入到四氫呋喃中，然後加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續攪拌反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶於二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然後加熱至65℃攪拌10～20min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空乾燥得到精製的奧利司他9.0g，收率為89.8％，HPLC純度99.20％。
對比例1
將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g加入到四氫呋喃中，然後加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續攪拌反應5小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他粗品5.3g，HPLC純度為51.2％，收率26.7％。
對比例2
將反應燒瓶置換氮氣三次，然後室溫將尼泊司他汀10g以及氯化鐵0.1g加入到四氫呋喃中，然後加熱至50℃，保持溫度，滴入水合肼3.1g，滴畢，繼續攪拌反應7小時，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他粗品6.8g，HPLC純度為44.8％，收率30.1％。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特徵，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重複，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。