一種依折麥布中間體及其製備方法和應用的製作方法
2023-09-21 23:54:35 3
專利名稱：一種依折麥布中間體及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及依折麥布中間體及製備方法技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是當前危害人類生命和健康最嚴重的病症，是中老年人的常見病和多發病。在許多國家是發病率和死亡率的首位。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎，大量的實驗和臨床資料證明動脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關。因此，調血脂藥物成為當前新藥研究的重要領域。通過前瞻性、隨即和對照的臨床研究，已經證明一些他汀類藥物可以減少動脈粥樣硬化和冠心病的發生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發生率，而且進一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內脂質的含量。加固纖維脂而穩定斑塊，減少斑塊破裂而引發的心肌梗死和腦梗死等等嚴重事件。此外，調血脂藥還可恢復受損血管內皮細胞的功能，加強纖溶性和防止血栓形成，並且延緩人的動脈粥樣硬化的進展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調血脂藥物治療是減輕動脈粥樣硬化和減少冠心病的發生的重要措施。目前臨床和常用的調節血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調血脂類藥物。其中依折麥布作為選擇性抑制膽固醇吸收的新型調節血脂藥物，表現出良好的效果。
權利要求
1.下式的化合物1:
2.如權利要求1所述的化合物1，其特徵在於所說的芳基甲基為苄基或三苯甲基。
3.如權利要求1或2所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於=R1芳環上被滷素、硝基、 含C1-C6的烷基或含C1-C6的烷氧基取代的芳基甲基。
4.如權利要求1所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於=R1為C1-C6的烷基或 C6-C10的芳基取代的矽烷基。
5.如權利要求1所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於=R1為二甲基叔丁基矽烷基。
6.如權利要求1所述的依折麥布的製備方法，其特徵在於=R1為四氫-2H-吡喃基。
7.式I化合物的製備方法，該方法是在溶劑中，化合物2在氧化劑的作用下反應生成目標化合物1:
8.如權利要求7所述的I化合物的製備方法，其特徵在於氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化叔丁醇、雙氧水和過硫酸氫鉀複合鹽。
9.如權利要求8所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於氧化劑為間氯過氧苯甲酸。
10.如權利要求8所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於氧化劑選用過硫酸氫鉀複合鹽時，過硫酸氫鉀複合鹽化合物2摩爾比=1-5 1 ;氧化劑選用間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化叔丁醇或雙氧水時，用量為化合物2的1-3倍摩爾量。
11.式I化合物的製備方法，該方法是化合物I是採用SHI氧化技術氧化式2化合物得到。
12.如權利要求11所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於SHI氧化技術操作步驟是將式I化合物溶解於溶劑中，加入相轉移催化劑和手性催化劑，同時加入氧化劑和鹼，反應得目標產物。
13.如權利要求12所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於所使用的手性催化劑為下述的通式7、8或9所示
14.如權利要求13所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於R2、R3、R4、R5為甲基,R6 為叔丁氧羰基，R7、R8為乙醯基。
15.如權利要求13所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於手性催化劑用量為式I 化合物O. 1-2倍的摩爾量。
16.如權利要求11所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於氧化劑為過硫酸氫鉀複合鹽。
17.如權利要求16所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於氧化劑為O.05-0. 4g/ ml的10_4MNa2 (EDTA)過硫酸氫鉀複合鹽水溶液。
18.如權利要求11所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於反應體系pH=7-14。
19.如權利要求11所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於相轉移催化劑為冠醚或四烷基取代的季銨鹽類。
20.如權利要求19所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於相轉移催化劑為四丁基硫酸氫銨。
21.如權利要求11所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於製備式I化合物的反應溫度為_20-20°C。
22.權利要求1-6任意所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用。
23.如權利要求22所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於以如下方法製備依折麥布的中間體化合物4 :溶劑中，將化合物I加入硼氫化鹼金屬鹽和二苯聯硒反應體系，再加入鹼和氧化劑反應
24.如權利要求23所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於原料化合物I加入後24小時內再加入鹼和氧化劑，反應得目標化合物4。
25.如權利要求23所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於硼氫化鹼金屬鹽為硼氫化鈉，且硼氫化鈉與二苯聯硒的摩爾比為O. 5-1 :1。
26.如權利要求25所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於硼氫化鈉與二苯聯硒的摩爾比為O. 55 :1。
27.如權利要求23所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於反應所用的鹼為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或含有Cl-Cio的有機含氮鹼。
28.如權利要求27所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於所說的 Cl-ClO的有機含氮鹼是指吡啶、吡咯、三乙胺、二乙胺、二丙胺或二異丙基乙胺。
29.如權利要求27所述的式I化合物在製備依折麥布時的應用，其特徵在於反應所用的鹼為碳酸氫鈉或吡啶。
30.如權利要求12所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於氧化劑為高碘酸鈉或雙氧水。
31.如權利要求12所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於加入鹼和氧化劑以後反應溫度為0°C -78 °C。
32.如權利要求12所述的式I化合物的製備方法，其特徵在於加入鹼和氧化劑以後反應溫度為20°C -60°C。
全文摘要
本發明涉及依折麥布中間體及製備方法技術領域。本發明以烯烴化合物為基礎，通過SHI氧化反應製備得到新的中間體環氧化合物1。化合物1通過開環，氫化可製備出高手性選擇的依折麥布產品。本發明的合成環氧化合物1製備方法簡單，避免了使用昂貴且不穩定的手性催化劑，經濟高效，節約成本，且後處理簡便易行，適用於工業化生產。在後續製備依折麥布時,同樣反應路線短,操作方法簡單，消耗少，節約成本，可以製備出高de值產品，適用於工業化生產。
文檔編號C07D405/14GK103012383SQ20121054839
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者魏寶康, 于振鵬, 王國平 申請人:上海現代製藥股份有限公司, 上海現代製藥海門有限公司