作為脂酶和磷脂酶抑制劑的苯並噻唑-2-酮衍生物的製作方法

2023-09-21 22:24:20 3

/>其中各基團含義如下R1是(C5-C16)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C4-C12)-環烷基、(C8-C14)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺醯基或氨基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(C1-C6)-烷基；或R1和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以被1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C＝R8)-、-NR9-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的單元不可是毗鄰的；R3是氫；R4，R5相同或不同地是氫、滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、(C1-C6)-烷基羰基、CO-OR7、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺醯基、(C1-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；R6是氫、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、羥基、(C1-C6)-烷硫基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、五氟硫基、(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；條件是取代基R3、R4、R5中至多一個是滷素、三氟甲基或(C1-C6)-烷基；R7是氫、(C1-C6)-烷基、苄基；R8，R8a相同或不同地是(C1-C6)-烷基、滷素、三氟甲基、CO-OR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10相同或不同地是氫、(C1-C6)-烷基、-(C6-C10)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、(C3-C12)-環烷基、(C1-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳基、(C1-C4)-亞烷基-(C3-C12)-環烷基、(C8-C14)-二環；該化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽。2.權利要求l中所述的通式I化合物，其中Rl是(C1-2)-烷基、(CrC3)-亞烷基-(OQo)-芳基、(C1-C3)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(CVC3)-亞烷基-(Od2)-環烷基、(C-2)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、三氟曱基取代一次或多次；R2是氫、(CVC6)-烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以被1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a隱、-(C=R8)-、-NR9-、-O-、國S-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-的單元不可是毗鄰的；R3是氫；R4,R5相同或不同地是氫、滷素、三氟曱基、(C廣C6)-烷基、(C廠C3)-烷氧基-(C廣C3)-亞烷基、羥基、氨基、COOR7、(C廣C6)-烷基磺醯基、氨基磺酖基、五氟硫基、(C6-do)-芳基、(Cs-d2)-雜芳基、(CrC6)-烷基羰基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、0-CO陽(d畫C6)-亞烷基-CO-0-(d-C6)-烷基、0-CO-(d-C6)-亞烷基陽CO-OH、0誦CO國(d國C6)-亞烷基國CO國NR9R10或未取^的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；R6是氫、羥基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、單-(C廣C6)-烷基氨基羰基、二-(CrQ)-烷基氨基羰基、(C6-C10)-芳基、(Cs-Cu)-雜芳基或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；條件是取代基R3、R4、R5中至多一個是滷素、三氟曱基或(d-C6)-烷基；R7是氫、(d-C6)-烷基、苄基；R8，R8a相同或不同地是(d-C6)-烷基、滷素、三氟甲基、COOR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10相同或不同地是氫、(d-C6)-烷基、(CVdo)-芳基、(d-Ct)-亞烷基-(C6-Cio)-芳基。3.權利要求l或2中所述的通式I化合物，其中Rl是(CVCu)-烷基、(CVC3)-亞烷基-(CVdo)-芳基、(d-C3)-亞烷基-(Q-d2)-雜芳基、(d-C3)-亞烷基-(C4-d2)-環烷基、(CVd2)國二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(d-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、三氟曱基取代一次或多次；R2是氫、(d-C6)-烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系或二環的飽和或部分不飽和的9-至10-元環系，其中環系的各個成員可以#皮1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、-NR9-、-O-、-s-的原子或原子團代替，條件是兩個選自-o-、-s-的單元不可是田比鄰的；R3是氫；R4，R5相同或不同地是氫、滷素、三氟甲基、(d-C6)-烷基、羥基、氨基、COOR7、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(d-C6)-烷基羰基、CO隱NR9R10、O-CO-NR9R10、0畫CO-(d-C6)-亞烷基-CO-0-(d-C6)畫烷基、0畫CO畫(C廣C6)-亞烷基-co-oh或未取代的或單-或多^-取代的(<:1-<:6)-烷氧基；R6是氫、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(Crd2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基M羰基、二-(C2-Q)-烷基氨基羰基或未取代的或單一或多-F-取代的(d-C"-烷氧基；條件是取代基R3、R4、R5中至多一個是閨素、三氟甲基或(d-C6)畫烷基；R7是氫、(d-C6)-烷基；R8,R8a相同或不同地是(d-C6)-垸基、卣素、三氟甲基、環丙基；R9，R10相同或不同地是氫、(d-C6)-烷基。4.權利要求l、2或3中所述的式I化合物，其中Rl是(Q-d2)-烷基、苄基、(d-C2)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C2)-亞烷基-(CVd2)-環烷基、(Q-d4)-二環，其中苄基、雜芳基、環烷基或二環可以被閨素、(C廣C6)-烷基、(C廣C3)-烷氧基或三氟曱基取代；R2是氫；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起是單環的飽和的5-至6-元環系，其中環系的各個成員可以;故1至2選自-CHR8-、-議9-的原子或原子團代替，其中R8如上文所定義，且R9是(d-C6)-烷基或環丙基。5.權利要求1至4中所述的式I的化合物，其中Rl是(C6-Cu)-烷基、苄基、CHr(C5-d2)-雜芳基或(CVd4)-二環，其中苄基、雜芳基或二環可以被滷素、(d-C6)-烷基、(C廣C3)-烷氧基或三氟甲基取代；R2是氫；R3是氫；R4，R5相同或不同地是氫、滷素、羥基、(d-C。-烷基、三氟甲基或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；R6是氫。6.權利要求1至5中所述的式I化合物，其中Rl是(CVd2)-烷基、苄基，其中苄基可以被曱基取代；R2是氫；R3是氫；R4，R5相同或不同地是氫、卣素、三氟曱基；R6是氫。7.權利要求l至6中所述的式I化合物，其中R3，R6是氬且R4或R5不是氫。8.藥物，其包含一種或多種其中各基團含義如下的式I化合物Rl是(CVd6)誦烷基、(CrC4)匪亞烷基-(CVd。)-芳基、(C廣C4)-亞烷基-(Cs畫d2)-雜芳基、(d-C4)-亞烷基誦(C4-d2)-環烷基、(Cs-d4)-二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(d-C6)-烷基、(CVC3)-烷氧基、羥基、(C廣C6)-烷硫基、氨基、(d-C6)畫烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(QrC8)-烷基氨基羰基、(CrC6)-烷氧基羰基、(CVC6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(d-C。-烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以-故1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、-NR9-、-C(=0)-、-O-、畫S畫、-SO畫、畫SO;r的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-SO-、-S02-的單元不可是ff比鄰的；R3，R4，R5相同或不同地是氫、滷素、(d-C6)-烷基、(d-C3)-烷氧基-(d-C3)-亞烷基、羥基、(d-C6)-烷硫基、氨基、(d-C。-烷基氨基、二畫(Crd2)-烷基氨基、(d畫C6)畫烷基羰基、CO誦OR7、三氟曱基、(d-C6)-烷基磺醯基、(d-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(C6-d。)-芳基、(Cs-d2)-雜芳基、CO-NR9R10、O-CO-NR9R10、0-CO-((VC6)-亞烷基-CO國0-(C廣C6)-烷基、OCO-(d-C6)-亞烷基-CO誦OH、O-CCKd-C^)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(CVC6)-烷氧基；R6是氫、(d-C3)-烷氧基-(d-C3)-亞烷基、羥基、(d-C6)-烷硫基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(C2-d2)-烷基氨基、五氟硫基、(CVCk))-芳基、(Cs-d2)-雜芳基、CO畫NR9R10、O-CO-NR9R10、0-CO國(d畫C6)-亞烷基-CO-0-(d-C6)-烷基、0-CO-(d-C6)畫亞烷基-CO-OH、0-CO-(C廣Q)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多^-取代的((:1-<:6)-烷氧基；條件是取代基R3、R4、R5中至多一個是滷素、三氟甲基或(d-C6)-烷基；R7是氫、(d-C"-烷基、苄基；R8，R8a相同或不同地是(d-C6)-烷基、卣素、三氟甲基、CO-OR7、環丙基、亞環丙基；R9，R10相同或不同地是氫、(d-C6)-烷基、-(CVCk))-芳基、(CVd2)-雜芳基、(CVd2)-環烷基、(d國C4)-亞烷基-(C6隱C一畫芳基、(d-c"-亞烷基-(c5-c12)-雜芳基、(crc4)-亞烷基-(c3-c12)-環烷基、(Cs-C")畫二環；該化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽或者一種或多種權利要求1至7中所述的式I化合物。9.其中各基團含義如下的式I化合物Rl是(Cs-d6)-烷基、(CVC4)-亞烷基-(C6-do)-芳基、(d-C4)-亞烷基-(Cs-d2)-雜芳基、(d-C4)-亞烷基-(CrCu)-環烷基、(CVC")隱二環，其中芳基、雜芳基、環烷基或二環可以被滷素、(cvc6)-烷基、(d-Q)-烷氧基、羥基、(d-C6)-烷硫基、氨基、(CVC6)-烷基氨基、二-(Crd。-烷基氨基、單-(Q-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-Cs)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C廠C6)-烷基磺醯基、氨基磺醯基取代一次或多次；R2是氫、(d-Q)國烷基；或Rl和R2與帶有它們的氮原子一起形成單環的飽和或部分不飽和的4-至7-元環系或二環的飽和或部分不飽和的8-至14-元環系，其中環系的各個成員可以^f皮1至3個選自-CHR8-、-CR8R8a-、-(C=R8)-、-NR9-、-C(-O)-、-O-、-S-、國SO-、-SOr的原子或原子團代替，條件是兩個選自-O-、-S-、-so-、-so2-的單元不可是w比鄰的；R3,R4，R5相同或不同地是氫、卣素、(d-C6)-烷基、(CVC3)-烷S^-(d-C3)-亞烷基、羥基、(d-C6)-烷硫基、氨基、(Q-C6)-烷基氨基、二-(Crd:t)-烷基氨基、(C廣C6)-烷基羰基、CO-OR7、三氟曱基、(d-C6)-烷基磺醯基、(d-C6)-烷基亞磺醯基、氨基磺醯基、五氟硫基、(Od。)-芳基、(C5-C12)-雜芳基、CO-NR9R10、OCO-NR9R10、0-CO-(CrC6)-亞烷基-CO-0-(d-Q)-烷基、OCO(d誦C6)國亞烷基-CO-OH、OCO-Cd-Cfi)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；R6是氫、(d-C3)-烷氧基-(d-C3)-亞烷基、羥基、(C廣C6)-烷硫基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(Qrd2)-烷基氨基、五氟硫基、(C6-C一-芳基、(Cs-Cu)誦雜芳基、CO-NR9R10、0陽CO曙NR9R10、0-CO畫(d-C6)-亞烷基-CO隱0-(C廣C6)-烷基、0-CO-(CVC6)-亞烷基國CO-OH、0-CO-(d-C6)-亞烷基-CO-NR9R10或未取代的或單-或多-F-取代的(d-C6)-烷氧基；R7是氫、(d-C6)-烷基、苄基；R8，R8a相同或不同地是(d-C6)-烷基、卣素、三氟甲基、CO-OR7、環丙基、亞環丙基；R9，Ri0相同或不同地是氫、(c廣C6)-烷基、-(<:6-<:1)-芳基、((Vd2)-雜芳基、(Od2)-環烷基、(C廣C4)-亞烷基-(CVdo)-芳基、(d-C4)-亞烷基-(<:5-(:12)-雜芳基、(cvc4)-亞烷基-(<:3-(:12)-環烷基、(C『d4)國二環；該化合物的互變異構形式和其生理耐受的鹽或權利要求1至7中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的藥物中的用途。10.權利要求1至9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的障礙的藥物中的用途。11.權利要求1至9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防糖尿病和與之相關的後遺症的藥物中的用途。12.權利要求1至9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防血脂異常和其後遺症的藥物中的用途。13.權利要求1至9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防與代謝症候群相關的病症的藥物中的用途。14.權利要求1至9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防與HDL水平降低相關的病症的藥物中的用途。15.權利要求1至9中所述的式I化合物在製備用於治療和/或預防動脈粥樣硬化性障礙的藥物中的用途。16.權利要求1至9中所述的式I化合物與至少一種另外的活性成分組合在製備用於治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的障礙的藥物中的用途。17.製備包含一種或多種權利要求1至9中所述的式I化合物的藥物的方法，其包括將所述化合物與藥學上適宜的載體混合和將該混合物轉化成適於施用的形式。18.製備權利要求1至7中所述的通式I化合物的方法，其包括將式II的苯並噻唑-2-酮衍生物a)用式III的氨基甲醯氯醯化；或b)分兩個階段進行反應，首先與光氣或其等價物如氯碳酸三氯甲基酉旨、碳酸二三氯曱基酯或氯曱酸4-硝基苯酯反應，在第二步中與式IV的胺反應，其中各取代基具有上述含義。formulaseeoriginaldocumentpage1019.製備權利要求1至7中所述的其中R2是氫的通式I化合物的方法，其包括〗吏式II的苯並噻唑-2-酮衍生物與式V:0=C=N-R1的異氰酸酯反應。formulaseeoriginaldocumentpage11全文摘要本發明涉及通式(I)的苯並噻唑-2-酮衍生物、其可藥用的鹽和其作為藥用物質的用途其中各基團含義如說明書中所述。文檔編號C07D277/68GK101189218SQ200680019926公開日2008年5月28日申請日期2006年5月27日優先權日2005年6月9日發明者G·策勒,G·米勒,H·霍耶爾,N·特納格爾斯,S·佩特裡申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司