鈣通道的調整的製作方法

2023-09-21 22:15:30 1

專利名稱：鈣通道的調整的製作方法
技術領域：
本發明涉及如下的發現某類2-芳基-3-芳醯基苯並[b]噻吩能有效地調整鈣通道，提高血管及心臟組織內鈣通道的密度而不引起變力或增壓反應方面的改變。
雌性激素恢復療法被普遍公認對經絕後婦女心血管系統能產生有利的效應。可參見Knopt，《婦產科學》(Obstet.Gynecd.)，第72期，23～30頁(1988)。在接受了雌性激素治療的經絕後婦女中，心血管死亡率降低約30％～約50％，腦血管死亡率則降低約50％。參見Stampfer等人，《新英格蘭醫學雜誌》，第325期，756～762頁(1991)。儘管這類有利的心血管效應可能涉及脂類斷面(lipidprofile)分布的改變，但最近的數據又顯示，雌性激素還可能對粥樣硬化冠狀動脈的血管反應具有有利的效應。可參見Gisclard等人，《藥理學及實驗治療學雜誌》，第244期，19～22頁(1988)；Williams等人，《循環系統》，第81期，1680～1687頁(1990)；Gangar等人，《Lancet》，第388期，839～842頁(1991)；以及Williams等人，《JACC》，第20期，452～457頁(1992)。有人發表雌性激素在血管組織內產生的皮內無關的和皮內有關的各種效應。可參見Jiang等人(英國藥理學雜誌》，第104期，1033～1037頁(1991)；Jiang等人(美國生理學雜誌》，第32期，H271～H275頁(1992)；Cheng及Gruetter，《歐洲藥理學雜誌》，第215期，171～176頁(1992)；Mugge等人，《心血管研究》，第27期，1939～1942頁(1993)；Salas等人，《歐洲藥理學雜誌》，第258期，47～55頁(1994)；Williams等人，《循環系統》，第81期，1680～1687頁(1990)；Cheng等人，《生命科學》，第10期，187～191頁(1994)；Gilligan等人，《循環系統》，第89期，2545～2551頁(1994)；以及Reis等人《循環系統》，第89期，52～60頁(1994)。若干報導也指出，雌二醇的血管舒張效應和/或其減少收縮反應的能力可通過經由電壓依賴的鈣通道輸入鈣產生抑制作用進行調節。可參見Jiang等人《英國藥理學雜誌》，第104期，1033～1037頁(1991)；Jiang等人《美國生理學雜誌》，第32期，H271～H275頁(1992)；Collins等人，《Lancet》，第341期，1264頁(1993)；Muck等人，《醫學科學研究》，第22期，19頁(1994)；以及Salas等人，《歐洲藥理學雜誌》，第258期，47～55頁(1994)。其他人曾推測，雌二醇可提高環狀AMP(環腺苷酸)及環狀GMP(一磷酸烏苷)含量，或者增加ATP(三磷酸腺苷)敏感的鉀通路。可參見Mügge等人，《心血管研究》，第27期，1939～1942頁(1993)；Sudhir等人，《美國心臟雜誌》，第129期，726～732頁。
本發明方法使用的2-芳基-3-芳醯基苯並[b]噻吩化合物是由Jones和Süarez作為避孕劑首先開發出來的。參見美國專利4,133,814(1979年1月9日頒予)。這類化合物通常用於抑制乳房腫瘤的生長。Jones後來發現，這類化合物中有一組用於抗雌性激素及抗雄性激素的治療特別有用，尤其在乳房及前列腺腫瘤的治療方面。可參見美國專利4,418,068(1983年11月29日頒予)。針對這類化合物之一，6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基-乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]噻吩在治療乳腺癌方面進行了臨床研究。該化合物叫做雷洛昔芬，原名為keoxifene。
本發明提供用於調整鈣通道，增加血管及心臟組織中鈣通道密度而不引起變力或增壓反應方面改變的方法，該方法包括對需要給藥的溫血動物給予有效量如下結構式的化合物，
其中R1及R3獨立地是氫、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-CH2Ar-或-CO-Ar，其中Ar是苯基或取代苯基；R2選自吡咯烷子基(Pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基及哌啶子基；或其藥物可接受的鹽。本發明還提供將結構式I的化合物或其藥物可接受的鹽用於製造調整血管及心臟組織中鈣通道的藥物方面的應用。
本發明涉及如下的發現2-芳基-3-芳醯基苯並[b]噻吩(苯並[b]噻吩類)中選出的一組，即結構式I的化合物，能有效地調整鈣通道，提高血管及心臟組織中鈣通道密度而不引起變力或增壓反應方面的改變。因此，本發明提供調整血管及心臟組織中鈣通道的方法。本發明的一個方面是治療各種心臟病的方法，治療的病症包括但不限於變異絞痛、勞累絞痛、不穩定絞痛、心肌局部缺血再灌注損傷及心律不齊。本發明的另一個方面是治療腦血管病的方法，包括但不限於由於動脈破裂所致腦血管痙攣、中風及偏頭痛。本發明的又一個方面是通過加大腎血流量提高腎清除率來治療各種腎病的方法，該方法適用於延緩腎衰竭。再一個方面是治療胃腸疾病的方法，包括但不限於腹瀉，例如IBS及IBD、流行腹瀉。本發明提供的這種治療學處理方法，是通過對需要給藥的溫血動物給予藥物有效量的結構式I化合物或其藥物可接受的鹽來實施的。
在上式中，術語「C1～C6烷基」代表含有1～6個碳原子的直鏈、環狀或支鏈烷基。典型的C1～C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。術語「C1～C4」烷基代表含1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基及叔丁基。
術語「Ar」代表例如苯基及取代的苯基等基團。本文使用的術語「取代的苯基」代表被一個或多個選自滷素、羥基、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、乙醯基、甲醯基、三氯甲基、三氟甲基等部分取代了的苯基。取代的苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羥苯基、3-羥苯基、2，4-二羥苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟2-甲基苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3-甲基苯基、3，5-二甲基-4-羥苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基等。術語「C1～C4烷氧基」代表例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等基團。術語「滷素」代表氟、氯、溴及碘等。
本文使用的術語「藥物有效量」代表能夠提高血管及心臟組織中鈣通道密度的結構式I化合物的量。當然，結構式I化合物的具體劑量將根據該例所處的具體環境因素，包括給予的化合物、給藥途徑、治療的具體條件以及類似的考慮因素等決定。
本文使用的術語「調整」代表在不引起變力或增壓反應方面改變的條件下使血管及心臟組織中鈣通道密度提高。
本文使用的術語「溫血動物」包括人類；寵物，例如狗及貓；以及家畜，例如馬、牛、羊、豬、山羊及雞。優選的是，溫血動物是人或寵物。更優選的是，該溫血動物是人。
雖然所有結構式I化合物都可用於調整血管及心臟組織中的鈣通道，但是某些化合物是優選的。優選的是，R1及R3獨立地是氫、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)或苄基，且R2是哌啶子基或吡咯烷子基。這些優選組中有代表性的化合物包括6-羥基-2-[4-羥苯基]-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩、6-乙醯氧基-2-(4-乙醯氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩以及6-苄基氧基-2-(4-苄基氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩。
更優選的是，R1及R3獨立地是氫或C1～C4烷基，且R2是哌啶子基或吡咯烷子基。這些更優選的組中有代表性的化合物包括6-羥基-2-[4-羥苯基]-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩、6-羥基-2-[4-羥苯基]-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩以及6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩。最優選的是，R1及R3是氫，且R2是哌啶子基。該最優選的化合物是6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲醯基]苯並[b]-噻吩。
本發明方法使用的結構式I化合物可按照已知的程序製備，例如美國專利4,133,814、4,418,068以及4,380,635中所描述的程序，這些文獻均收作本文的參考。大致地說，該方法從6-羥基-2-(4-羥苯基)苯並[b]-噻吩開始。將該起始化合物保護起來，用4-(2-氨基乙氧基)苯甲醯基團在C-3位置醯化，然後任選地脫保護，生成結構式I化合物。這種化合物的製備例子可參見上面討論過的美國專利。
本發明方法中使用的化合物可與各種各樣有機及無機酸和鹼生成藥物可接受的酸或鹼加成鹽，其中R1和/或R3是氫，包括藥物化學中經常使用的那類生理可接受的鹽。用以生成此類鹽的典型無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可使用由例如脂族一元或二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸，以及羥基鏈烷二元酸(hydroxyalkandioic acid)、芳香酸、脂族或芳香磺酸等有機酸轉化而來的鹽。因此，這類藥物可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽及β羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二油酸鹽(其中dioate譯為″二油酸鹽)、己炔-1，6-二油酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘醇酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、偏桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯基磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。最優選的鹽是鹽酸鹽。
藥物可接受的酸加成鹽典型地通過結構式I化合物與等摩爾或過量的酸起反應生成。反應物料通常在有機溶劑，例如甲醇、乙醚或苯中合在一起。鹽通常在約1小時～10天之內從溶液中沉澱出來，或者可藉助傳統的手段將溶劑蒸出。
通常用於生成鹽的鹼包括氫氧化銨以及鹼及鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂族伯、仲及叔胺，以及脂族二胺。對製備該加成鹽特別有用的鹼包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺及環己胺。這些鹽通常是通過其中R1和/或R3是氫的結構式I化合物與上述鹼之一在例如甲醇、乙醚或苯的有機溶劑中進行反應來製備的。鹽的分離按照上面一段所述進行。
這些藥物可接受的鹽通常具有比其前體更高的溶解特性，因此對製成液體或乳劑等製劑配製過程的適應性更好。
結構式I化合物在服用前優選地調配到包含結構式I化合物及藥物可接受載體、稀釋劑或賦形劑的製劑中去。這種藥物製劑的製備採用已知的程序和熟知且易得的成分。在製備這類組合物的過程中，通常是，有效成分與載體混合、用載體稀釋，或者被包在載體之中，後者可以是膠囊、香囊、紙或其他容器形式的。當載體作為稀釋劑使用時，它可以是起有效成分的賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體。該組合物可以是如下形式的片劑、藥丸、粉末、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠、含有例如最多10％(重量)有效成分的軟膏、軟、硬膠囊、貼劑、栓劑、無菌可注射溶液以及無菌包裝的粉末等。
合適的載體、賦形劑以及稀釋劑的某些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、樹膠、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃耆膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素或其衍生物、水糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油。該製劑可另外包含潤滑劑、潤溼劑(例如表面活性劑)、乳化及懸浮劑、崩解劑、防腐劑、甜味劑或香料等藥劑。本發明的組合物可採用技術上熟知的程序配製成能夠在給患者服用後快速、長效或延遲釋放出有效成分的製劑。
按照本發明，調整血管及心臟組織中鈣通道所要求的結構式I化合物的具體劑量，應根據病情嚴重程度、給藥途徑以及應由處方醫生決定的各種有關因素來確定。一般而言，有效的日劑量為約0.1～約1000毫克/日，更典型地為約10～約100毫克/日。上述劑量將每日給予需要的患者一次到約3次，或者更經常的是，根據有效醫治病情或症狀的需要而定。
對處方人來說通常喜歡採用酸加成鹽形式的結構式I化合物，因為習慣服用的是帶有諸如哌啶子基等鹼性基團的藥物。為此目的，下面的口服劑量可供參考。
在下面的各配方中，「有效成分」是指結構式I化合物。
配方1膠囊採用下列配方製備了硬膠囊成分 含量(毫克/單個膠囊)有效成分0.1～1000澱粉，NF0～650可流動澱粉粉末 0～650矽流體，350釐沲 0～15將各種成分摻混、通過45目(美國篩制)的篩子，然後充填到硬膠囊中。
製備的具體的雷洛昔芬膠囊製劑的例子包括下列配方2雷洛昔芬膠囊成分 含量(毫克/單個膠囊)雷洛昔芬1澱粉，NF112可流動澱粉粉末 225.3矽流體，350釐沲 1.7配方3雷洛昔芬膠囊成分 含量(毫克/單個膠囊)雷洛昔芬5澱粉，NF108可流動澱粉粉末 225.3矽流體，350釐沲 1.7配方4雷洛昔芬膠囊成分 含量(毫克/單個膠囊)雷洛昔芬10澱粉，NF103可流動澱粉粉末 225.3矽流體，350釐沲 1.7配方5雷洛昔芬膠囊成分 含量(毫克/單個膠囊)
雷洛昔芬 50澱粉，NF 150可流動澱粉粉末 397矽流體，350釐沲3.0上述的具體配方可根據合理的變動因素予以改變。
採用如下成分製備了一種片劑製劑配方6片劑成分 含量(毫克/單個膠囊)活性成分 0.1～1000微晶纖維素0～650煅制二氧化矽(Silicon dioxide，fumed) 0～650硬脂酸0～15將各種成分摻混並壓製成形為片劑。
替代地，按照下表製備了每片含有0.1～1000毫克有效成分的片劑配方7片劑成分含量(毫克/單個膠囊)有效成分0.1～1000澱粉45微晶纖維素 35聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液形式)4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉 1將有效成分、澱粉及纖維素通過45目(美國篩制)篩子，然後充分混合。得到的粉末與聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然後通過14目(美國篩制)篩子。如此得到的粒料隨後在50～60℃下乾燥並通過18目(美國篩制)篩子。然後，將預先經過60號(美國篩制)過篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石粉加入到粒料中，經過混合之後，將之在壓片機上壓製成片劑。
製成每5毫升含0.1～1000毫克有效成分的如下懸浮液配方8懸浮液成分 含量(毫克/5毫升)有效成分 0.1～1000毫克羧甲基纖維素鈉50毫克糖漿 1.25毫克苯甲酸溶液0.10毫升香料 適量著色劑適量以純水加滿5毫升讓有效成分通過45號(美國篩制)篩子，然後與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合，形成細膩糊狀。將苯甲酸溶液、香料及著色劑以一定量的水稀釋，然後在攪拌下加入上面的物料中。隨後，加入足夠量的水以達到要求的體積。
可用於本發明方法的範例化合物一併載於表1。
表1化合物序號R1及R3R2形式1 對氟苯甲醯哌啶子基 鹼2 對氟苯甲醯哌啶子基 鹽酸3環丙甲醯 哌啶子基 鹼4環丙甲醯 哌啶子基 鹽酸5 正丙基甲醯哌啶子基 鹼6 正丙基甲醯哌啶子基 鹽酸7 叔丁基甲醯哌啶子基 鹼8 叔丁基甲醯哌啶子基 鹽酸9 叔丁基乙醯哌啶子基 鹼10 叔丁基乙醯哌啶子基 鹽酸11 對甲基苯甲醯 哌啶子基 鹽酸12苯甲醯 哌啶子基 鹼13 氫哌啶子基 鹼14 氫哌啶子基 鹽酸15 氫吡咯烷子基鹼16 氫吡咯烷子基鹽酸17 氫 六亞甲基亞胺基 鹽酸18 甲基 哌啶子基 鹽酸採用結構式I化合物所具有的有利效應表現在以下描述的實驗的至少一項中。
材料及方法關於實驗大鼠的選擇及劑量基本上如佐滕等人在《骨與礦物質研究雜誌》，第9期，715～724頁(1994)中所描述的那樣。概括地說，卵巢切除的(ovex)未配子母鼠(6個月大)分為3組，每組6隻，稱作ovex組；乙炔基雌二醇(EE2，0.1毫克/千克/日口服)；以及雷洛昔芬(化合物14，1.0毫克/千克/日口服)。由假裝做過手術(Sham-operated)的雌性構成的第四組(Sham)作為第二對照組。選擇EE2及化合物14組的劑量使其對骨密度參數具有可比的效應(佐滕等人)；順便指出，它們在降低總膽固醇方面產生了大致相同的顯著(P，0.05，對照ovex而言)效應(EE2和化合物14組分別為36±2和38±4mg/dl，而ovex和Sham組則分別為85±7和87±7mg/dl)。Sham和ovex大鼠飼餵的是賦形劑(100微克/克體重20％羥丙基-S-環糊精)。所有的動物均按上述劑量飼餵35天，然後用過量二氧化碳窒息致死。
小心地將心臟和主動脈解剖，如果不立即製備成膜則在-70℃下冷凍並貯藏。由取自上述每一組的3～4克切碎的心臟或主動脈分離出微粒體膜膀胱。參見Jones等人，《生物化學雜誌》，第254期，530～535頁(1979)。製備物儲存在-70℃的0.25M蔗糖/30mM組氨酸中。在12×75毫米玻璃試管(全容積500微升)中每管放入100(心臟)或200(主動脈)微克蛋白質並與23℃遞增濃度的鈣通道配體[3H]PN200-110(0.01～4nM)進行反應達2小時，考察結合能力。化驗物通過迅速過濾，收集到Whatman GF/C濾紙上以結束反應。化驗物及洗滌)緩衝液為50mM Tris/HCl(pH7.3)、1mM EDTA及12mMMgCl2。非特徵性結合被定義為在1微摩爾硝苯地平的存在下殘留的結合。
根據飽和等溫線數據利用非線性回歸分析程序LUNDON-1確定了放射性配體結合親和性及受體密度。參見Lundeen及Gordon，，「藥物研究中的受體結合」，31～49頁，1986。
測定了取自4個組(Sham、ovex、EE2及化合物14)中每一組的、刺毀腦脊髓的大鼠體內心血管血液動力參數對BAY k 8644的反應，試驗方法可參見Hayes及Bowling的文獻描述，這裡做了如下修改藥是經過股靜脈注入的；以及將連有壓力傳感器的一段PE 90管直接插入到左心室中，從而直接得到了左心室收縮血壓測量數據。參見Hayes及Bowling，《藥理學及實驗治療學》，第241期，861～869頁(1987)。獲得了如下測定數據平均、收縮及舒張壓、心率、左心室收縮壓及左心室dp/dt。
結果測定了EE2及化合物14對鈣離子在心臟及主動脈組織中通道結合([3H] PN-200-110)能力以及關於活體內血液動力學參數對Bay k 8644的反應的影響，並且與卵巢切除及Sham對照組進行了比較。雖然在EE2及化合物14處理過的大鼠的心臟及主動脈組織中高親和二氫吡啶結合位置數量(Bmax)顯著高於卵巢切除的鼠，但各組中不論心臟或是主動脈組織中的結合親和性(Kd)卻沒有明顯差別。處理組 膽固醇 心臟[3H]PN200-100主動脈 對比ovex，*p＜0.05mg/dL Bmax(fmol/mg) Kd(pM) Bmax(fmol/mg) Kd(pM)ovex(n＝5-7) 85±7 296±51 200±1961±15 1.0±0.3Sham(n＝4-6) 87±7 385±76 188±3246±14 2.5±0.6EE2(n＝5-7) 36±2*525±65*204±21133±26*2.5±0.6雷洛昔芬 38±4*535±80*171±18124±18*1.3±0.6(n＝4-5)儘管鈣離子通道Bmax提高了，EE2處理組大鼠在活體收縮壓、心率及對BAY k 8644的增壓反應等方面均未見比卵巢切除及Sham對照組有所增加。因此，提高鈣離子通道密度並未導致對鈣通道興奮劑的反應變得更為敏感。
權利要求
1.一種調整血管及心臟組織中鈣通道的方法，它包括給予需給藥的溫血動物藥物有效量的如下結構式的化合物
其中R1及R3獨立地是氫、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、或-CH2Ar、-CO-Ar，其中Ar是苯基或取代的苯基；R2選自吡咯烷、六亞甲基亞氨基及哌啶子基；或其藥物可接受的鹽。
2.權利要求1的方法，其中R1及R3獨立地是氫、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)或苄基，R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
3.權利要求2的方法，其中R1及R3獨立地是氫或C1～C4烷基，R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
4.權利要求3的方法，其中R1及R3是氫，R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
5.權利要求4的方法，其中R2是哌啶子基。
6.權利要求5的方法，其中所述藥物可接受的鹽是鹽酸鹽。
7.權利要求4的方法，其中R2是吡咯烷子基。
8.權利要求7的方法，其中所述藥物可接受的鹽是鹽酸鹽。
全文摘要
本發明提供用於調整鈣通道,增加血管及心臟組織中鈣通道密度而不引起變力或增壓反應改變的方法,該方法包括給予需要給藥的溫血動物藥物有效量的結構式(Ⅰ)的化合物,其中R
文檔編號A61K31/38GK1192121SQ96195873
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月4日 優先權日1995年6月7日
發明者N·L·寶玲 申請人:伊萊利利公司