環烷基取代的苯並咪唑、它們的製備及其用途的製作方法
2023-09-22 00:27:45
專利名稱：環烷基取代的苯並咪唑、它們的製備及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的苯並咪唑，它們的製備以及作為聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC2.4.2.30)酶抑制劑用於生產藥物的用途。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)，是在細胞核中發現的一種調節酶(K.Ikai等，《組織化學與細胞化學雜誌》1983，31，1261-1264)。假定PARP與DNA斷裂的修復有關(M.S.Satoh等，《自然》1992，356，356-358)。DNA鏈的損害或斷裂激活酶PARP，當它被激活時，會催化ADP-核糖從NAD的轉移(S.Shaw，Adv.Radiat.Biol.1984，11，1-69)。在這個過程中，煙醯胺從NAD釋放。煙醯胺通過其他酶轉化回到NAD中，同時消耗能量載體ATP。因此PARP的過度活化將導致ATP的非生理性的大量消耗，而這在極端情況下會導致細胞損害和細胞死亡。
已知自由基諸如超氧陰離子、NO和過氧化氫可導致細胞中的DNA損害並因此激活PARP。在許多病理生理狀態中都觀察到了大量自由基的形成，假定這種自由基的積聚導致或有助於所觀察到的細胞或器官損害。這包括例如器官的局部缺血狀態，如在中風、心肌梗死(C.Thiemermann等，《美國國家科學院院報》1997，94，679-683)或腎局部缺血中出現的，還包括再灌注損害，例如在心肌梗死的溶解術後出現的(參見上文C.Thiemermann等)。因此，對酶PARP的抑制可能是至少部分阻止或減輕這種損害的一種方式。PARP抑制劑因此可代表用於治療許多疾病的新穎的治療物質。
PARP影響DNA損害的修復並因此也可參與癌症的治療，因為在與具有細胞抑制活性的物質結合時觀察到了較大的對腫瘤組織的作用潛力(G.Chen等，《癌症的化學治療與藥理學》1988，22，303)。
腫瘤的非限制性實例是白血病、成膠質細胞瘤、淋巴組織瘤、黑瘤以及乳癌和宮頸癌。
還發現PARP抑制劑可顯示出免疫抑制作用(D.Weltin等，《國際免疫藥理學雜誌》1995，17，265-271)。
同樣還發現PARP與其中免疫系統起重要作用的免疫學紊亂或疾病有關，諸如象類風溼性關節炎和膿毒性休克，並且PARP抑制可顯示出對疾病過程的有益影響(H.Krger等，《炎症》1996，20，203-215；W.Ehrlich等，《國際風溼病學》1995，15，171-172；C.Szabo等，《美國國家科學院院報》1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，《歐洲藥理學雜誌》1998，342，67-76)。
為本發明的目的，PARP理解為包括上述PARP酶的同工酶。
PARP抑制劑3-氨基苯甲醯胺在循環衰竭模型中顯示出保護作用(S.Cuzzocrea等，《英國藥理學雜誌》1997，121，1065-1074)。
還有實驗證據表明酶PARP的抑制劑可有益地作為治療糖尿病的藥劑(V.Burkart等，《自然醫學》1999，5，314-319)。
苯並咪唑已描述過許多次。因此，DE3830060公開了作為紅細胞聚集抑制劑的烷基化衍生物。DE3522230提到了作為血小板聚集抑制劑的2-苯基苯並咪唑的酯衍生物。在苯環上具有取代胺殘基的滷素取代的2-苯基苯並咪唑已在WO98/06703中描述為MCP-1拮抗劑。
還已知其中苯並咪唑基被醯胺基取代的2-苯基苯並咪唑。在苯環上帶有烷氧基的2-苯基苯並咪唑的5-醯胺基衍生物已在WO94/12461中描述為cAMP磷酸二酯酶的抑制劑。在有關類似衍生物的DE3546575(例如實施例15)中發現這些化合物誘導了正向變力作用。在3位上具有吡啶基的4-醯胺基衍生物同樣在WO97/48697中提到作為cAMP磷酸二酯酶的抑制劑。
2-苯基苯並咪唑-4-甲醯胺的合成已在《英國化學會志，柏爾金彙刊第1輯》1979，2303-2307中作了描述。在《醫藥化學雜誌》1990，33，814-819中提到了在醯胺殘基上具有取代烷基鏈並據說有細胞毒性作用的類似化合物。另一方面，WO97/04771提到了抑制PARS的苯並咪唑-4-甲醯胺。特別是，其中描述為活性的衍生物在2位上有苯環，且該苯環還可被簡單取代基諸如硝基、甲氧基和CF3取代。儘管這些物質中有些顯示出良好的對酶PARP的抑制，但該文中描述的衍生物具有這樣的缺點它們在水溶液中顯示出很小或沒有溶解性，因此不能作為水溶液給藥。
在2位上有環烷基的苯並咪唑同樣也有過描述。因此，F.Pellicciari等在《藥學文獻》1985，318，393-399中提到了還可在1位上有烷基醯胺的2-環己基衍生物，或者在Ann.1952，575，162中，它還描述了其中甲基位於苯並咪唑芳族系統上的甲基衍生物。其中芳環被氯或硝基取代的2-環烷基苯並咪唑在例如DE2649125中、E.Seuer等在《藥學》1997，52，99中和M.Benchidmi等在《比利時化學會通報》1995，104，605-612中作了描述。在Ann.，1893，273，320中提到了在2位上有環戊二酮殘基的苯並咪唑-5-羧酸的衍生物。在DE2732951中和W.Saal等在《醫藥化學雜誌》1989，32，1481-1491中描述了帶有與芳環稠合的內醯胺環的苯並咪唑。但是，在苯並咪唑環上具有醯胺基或者特別是在苯並咪唑環的4位上具有醯胺基的在2位上有碳環的苯並咪唑尚未被描述過。
在許多治療諸如中風的治療中，活性物質作為輸液靜脈注射給藥。為此目的，需要有在生理pH值或接近的pH值(例如5-8的pH值)下在水中具有足夠溶解性的可作為PARP抑制劑的物質，以便可製備輸液。然而，已描述的許多PARP抑制劑，尤其是更有效的PARP抑制劑具有這樣的缺點它們在這些pH值下在水中僅有很低的或沒有溶解性，因此不適於靜脈給藥。這種類型的活性物質只能和用於促進水溶性的賦形劑一起給藥(參見WO97/04771)。這些賦形劑，例如聚乙二醇和二甲亞碸，常常引起副作用或是不能容許的。先前從未描述過具有足夠水溶性的非常有效的PARP抑制劑。
出乎意料地，現已發現在咪唑環上具有飽和或單不飽和碳環系統的苯並咪唑是非常有效的抑制劑，但由於進一步引入了脂族胺殘基，它們可與酸形成鹽並因此顯示出明顯改善的水溶性。
本發明描述了通式I或II表示的苯並咪唑衍生物，它們是強PARP抑制劑，並且還顯示出足夠的水溶性以允許作為輸液給藥。
本發明涉及通式I和II表示的取代的苯並咪唑 其中A是具有3至8個碳原子且另外可具有1個稠合其上的苯環的飽和/或單不飽和碳環系統，這些環還可能被1個或2個不同或相同的基團R3以及R4取代，和R1是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈和直鏈C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，而R13是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和R2是氫、支鏈或直鏈C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基，和R3是C1-C6烷基、OH、O-C1-C4烷基、O-C1-C4烷基-苯基、NR11R12、苯基、C1-C4烷基-苯基、CF3、COOH、COOC1-C4烷基、CONH-C1-C4烷基、CONH2，苯環上還可能被最多2個相同或不同的R31基取代，和R31是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和R4是-(O)p-(CH2)q-B，其中B是NR41R42和 其中p可以是0和1，和
q可以是0、1、2或3，若q是0則p也是0，和R41是氫、C1-C6烷基、(CH2)r-E，和R42是氫、C1-C6烷基、-CO-R8、SO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，和r是0、1、2、3、4，和E是最多還可帶有2個R72基的苯基，如果r≠0、1的話，還可以是NR11R12、NH-C1-C4烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、二氫哌啶、嗎啉、高哌啶、還可被C1-C6烷基和C1-C4烷基-苯基取代的哌嗪、以及還可被C1-C6烷基和C1-C4烷基-苯基取代的高哌嗪，和R7是氫、C1-C6烷基、苯基，環上還可被最多2個相同或不同的R71基取代，和R71是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和R72是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和R8是C1-C6烷基、苯基、C1-C4烷基-苯基、O-C1-C4烷基-苯基，環上還可被最多2個相同或不同的R81基取代，和R81是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和R9是氫、C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基、苯基，環上還可被最多2個R91基取代，和R91可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12。
A優選為至少是單取代的碳環系統。優選的碳環系統是1，2，3，4-四氫化萘、2，3-二氫化茚、環庚烷、環己烷、環戊烷、環丁烷和環丙烷。
優選的式I和式II化合物是符合下列條件的那些其中A是環己烷環，R1、R2和R3是氫，而R4具有上述含義，同時p是0和1而q是0、1和2，R41和R42彼此獨立地為氫和C1-C4烷基，R7是氫、C1-C4烷基和苯基，R9是氫、C1-C4烷基和C1-C2烷基-苯基，且R4可以在環己烷環的3和4位上，其中包括順式和反式構型或其混合物。
特別優選的式I和式II化合物是符合下列條件的那些其中A是環己烷環，R1、R2和R3是氫，而R4具有上述含義，同時p是0和1而q是0、1和2，R41和R42彼此獨立地為氫和C1-C4烷基，R7是氫，R9是氫、C1-C4烷基和苄基，且R4可以在環己烷環的4位上，其中包括順式和反式構型及其混合物。
式I和式II化合物可以作為消旋體、作為對映體純化合物或作為非對映體使用。如果需要對映體純化合物，則可以例如通過用合適的旋光性鹼或酸對式I和式II化合物或它們的中間體進行標準消旋體拆分得到。
本發明還涉及式I化合物的內消旋體或互變異構體化合物。
本發明還涉及化合物I和II的生理上容許的鹽，它們可以通過使化合物I與合適的酸或鹼反應得到。合適的酸和鹼是例如在Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，第10卷，第224-285頁中列出的那些，包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸等等，以及氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和Tris。
藥物前體是指在體內代謝為通式I和II化合物的化合物。典型的藥物前體是磷酸鹽、胺基酸的氨基甲酸酯、酯以及其他等等。
苯並咪唑I和II可以用不同方式製備，如在合成方案1-3中概述的。
合成方案1 苯甲醛與苯二胺縮合得到苯並咪唑VII，這優選在極性溶劑諸如乙醇或二甲基甲醯胺中在抬高的溫度、通常是80-120℃下加入酸諸如乙酸進行。對該反應有益的是加入弱氧化劑諸如銅(II)鹽，其作為水溶液加入。
合成方案2 當苯二胺VIII中的R為NH2時，縮合反應直接產生了新穎化合物I。否則，若R為O-烷基，則該酯可以與氨反應，合適時在抬高的溫度下和在抬高的壓力下進行，得到醯胺I。另一方面，酯VIII可以在極性溶劑諸如醇類象丁醇和乙醇中或在二甲基甲醯胺中、在抬高的溫度優選80-130℃下與肼反應，得到醯肼VIII(R＝NHNH2)，其然後可在醇中在回流下用諸如阮內鎳還原為醯胺I。
R2在如上所述的烷基化條件下(參見V-VI)引入到I中的苯並咪唑殘基中(R2＝H)，儘管這需要使用反應物R2-L(L＝如上所述的離去基)(參見方案1)。
合成方案3 作為方案1中所示的苯甲醛VI的替換物，還可能使用苯甲酸諸如XI(參見方案2)或苄腈諸如XIV(參見方案3)代替苯甲醛。這些衍生物的製備與取代苯甲醛VI的製備類似。從XI開始，向VII的縮合分兩個階段發生。首先，苯甲酸XI在肽樣偶聯劑中與苯胺VIII反應得到醯胺XII。用於這一反應的常規條件是例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，E5，第V章或C.R.Larock，《綜合有機轉化》，VCH出版社，1989年，第972頁以及下列等等中列出的那些。然後在抬高的溫度例如60-180℃下、有或沒有溶劑諸如二甲基甲醯胺、並加入酸諸如乙酸或直接就在乙酸中，環閉合成苯並咪唑。
苯二胺VIII與苄腈XIV的反應同樣在常規條件下進行。此外還可能使用溶劑諸如二甲基甲醯胺並加入酸，或者在抬高的溫度下諸如60-200℃下使用多磷酸。不過，也可能如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie，E5，第1304頁以及下列等等、《美國化學會會志》1957，427和《有機化學雜誌》1987，1017中所述，使用從苄腈製備脒的常規方法。
上述取代的苯並咪唑I和II是聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC2.4.2.30)酶的抑制劑。
上述取代苯並咪唑I和II的抑制作用可以使用文獻中公開的酶測定法確定，測定Ki作為效果的量度。以這種方式測量苯並咪唑I和II對聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶的抑制作用。
通式I和II的取代苯並咪唑是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)的抑制劑，並因此可用於治療和預防與這些酶的活性抬高有關的疾病。
式I和式II化合物可以用於生產用於治療局部缺血後造成的損害和用於預防各種器官中預期的局部缺血的藥物。
本發明的通式I和II的苯並咪唑因此可用於治療和預防局部缺血、外傷(顱腦外傷)、大量出血、蛛網膜下出血和中風後出現的神經變性疾病，和諸如多梗死性痴呆、早老性痴呆、杭廷頓氏舞蹈病等神經變性疾病，和癲癇，特別是普遍性癲癇發作，諸如象小發作和強直陣攣性癲癇發作和部分癲癇發作諸如顳葉，和複雜的部分癲癇發作，還可用於治療和預防心局部缺血後心臟的損害和腎局部缺血後腎臟的損害，例如急性腎機能不全、急性腎衰竭或腎移植過程中和之後發生的損害。通式I和II化合物還可用於治療急性心肌梗死和其醫療溶解(例如用TPA、瑞替普酶、鏈激酶進行的或用雷射或Rotablator(腐爛燒蝕材料)機械進行的)過程中和之後出現的損害，和心臟瓣膜置換、動脈瘤切除和心臟移植過程中和之後出現的微梗塞。在臨界狹窄冠狀動脈的再血管形成例如在PTCA和旁路手術中，和在臨界狹窄外周動脈例如腿動脈的再血管形成的情況下，同樣有可能使用本發明的苯並咪唑I和II進行治療。此外，該苯並咪唑I和II可有益於腫瘤及其轉移的化療，並可用於治療炎症和風溼性疾病諸如象風溼性關節炎。
按照本發明的藥物製劑包含治療有效量的化合物I和II以及常規藥物賦形劑。
對於局部外用，例如以撒粉、軟膏或噴霧劑，活性成分可以常規濃度存在。活性物質通常以從0.001至1重量％、優選0.001至0.1重量％的量存在。
至於內用，製劑以單劑給藥。每kg體重以單劑給藥0.1至100mg。根據疾病的性質和嚴重程度，製劑可以每天給藥1劑或多劑。
對於預期的給藥方式來說合適的是，按照本發明的藥物製劑包含常規載體和稀釋劑以及活性成分。對於局部外用，有可能使用藥物賦形劑諸如乙醇、異丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氫化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚硬脂酸乙二醇酯、乙氧基化脂肪醇、液體石蠟、凡士林和羊毛脂。適於內用的實例是乳糖、丙二醇、乙醇、澱粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
還可能存在抗氧劑諸如生育酚和叔丁對甲氧酚和丁化羥基甲苯，調味劑，穩定劑，乳化劑和潤滑劑。
製劑中除活性成分以外還存在的物質以及生產藥物製劑期間所用的物質是毒理學上可接受的並且是與特定活性成分相容的。藥物製劑以常規方式生產，例如通過將活性成分與常規賦形劑和稀釋劑混合。
藥物製劑可以各種方式給藥，例如口服給藥、胃腸外給藥諸如通過輸液靜脈給藥、皮下注射、腹膜內注射和局部給藥。因此，可能的描述是片劑、乳液、輸液和注射溶液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、膏霜、洗液、撒粉和噴霧劑。
實施例A聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶的抑制96孔微量滴定板(Falcon)用組蛋白(II-AS型；SIGMA H7755)塗敷。為此目的，將組蛋白溶於碳酸鹽緩衝液(0.05M NaHCO3；pH9.4)至濃度為50μg/ml。微量滴定板的各個孔各自用100μl這種組蛋白溶液培養過夜。然後除去組蛋白溶液，各個孔在室溫下用200μl在碳酸鹽緩衝液中的1％濃度的BSA(牛血清白蛋白)溶液培養2小時。接著用洗滌緩衝液(在PBS中的0.05％吐溫10)洗滌3次。對於酶反應，50μl酶反應溶液(5μl反應緩衝液(1M Tris-HClpH8.0，100mM MgCl2，10mM DTT)，0.5μl PARP(c＝0.22μg/μl)，4μl活化DNA(SIGMA D-4522，1mg/ml在水中)，40.5μl H2O)在各個孔中用10μl抑制劑溶液預培養10分鐘。酶反應通過加入40μl底物溶液(4μl反應緩衝液(參見上文)，8μl NAD溶液(100μM在水中)，28μl H2O)開始。反應時間為在室溫下20分鐘。反應通過用洗滌緩衝液(參見上文)洗滌3次而終止。接著用特異性抗-聚-ADP-核糖抗體在室溫下培養1小時。所用抗體是單克隆抗-聚-(ADP-核糖)抗體「10H」(Kawamaitsu H等，(1984)「聚(腺苷二磷酸核糖)的單克隆抗體識別不同結構」，《生物化學》23，3771-3777)。同樣可能使用多克隆抗體。
抗體用抗體緩衝液(1％BSA在PBS中；0.05％吐溫20)稀釋1∶5000倍使用。用洗滌緩衝液洗滌3次後，在室溫下用次級抗體培養1小時。用於此的單克隆抗體是與過氧化物酶偶聯的抗小鼠IgG(Boehringer Mannheim)，兔抗體是與過氧化物酶偶聯的抗兔IgG(SIGMA A-6154)，各自用抗體緩衝液稀釋1∶10,000倍。用洗滌緩衝液洗滌3次後，使用100μl/孔顯色試劑(SIGMA，TMB mix，T8540)在室溫下進行顯色反應約15分鐘。通過加入100μl 2M H2SO4終止顯色反應。之後立即進行測量(450hm對620nm；ELISA「EasyReader」EAR340AT平板讀數器，SLT-Labinstruments，Austria)。要測量的抑制劑的IC50是顏色濃度發生半數最大變化時的抑制劑濃度。
實施例B水溶性的測定將要測量的化合物直接溶於固定體積的水中，用醋酸鈉溶液將所得溶液調節至pH5-6，以便達到要檢測的活性成分濃度。如果測量的物質不是水溶性鹽形式的，就將它溶於最小量的二甲亞碸中，然後用水稀釋(二甲亞碸終濃度≤1％)，之後再次調節pH。強PARP抑制劑NU1076(WO97/04771)在該試驗中顯示溶解度＜0.01％，而本發明實施例1化合物的溶解度＞0.5％。
實施例實施例12-(順式-4-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺×2 HCla)2-氨基-3-(順式-4-氨基-1-環己基)醯氨基苯甲酸甲酯將2.4g(9.9mmol)順式-4-(叔丁氧羰基)醯氨基-環己烷羧酸和2.7ml(19.7mmol)三乙胺溶於70ml無水四氫呋喃，並在-10℃下，滴加0.94ml(9.9mmol)氯甲酸乙酯在25ml無水四氫呋喃中的溶液。然後該混合物在0℃下攪拌1小時。之後，加入1.6g(9.9mmol)2，3-二氨基苯甲酸甲酯，該混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物倒入冰-水中並用碳酸氫鈉水溶液使成鹼性。該水相用乙酸乙酯萃取。有機相然後用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥並真空濃縮。得到2.7g產物。
b)2-(順式-4-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-羧酸甲酯2.6g產物1a在80ml乙酸中回流1小時。將該反應混合物真空濃縮，所得沉澱在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配。有機相用水洗滌，乾燥並真空濃縮。所得殘餘物用色譜法純化(洗脫液乙酸乙酯/甲醇＝3/1)，得到0.7g產物。
c)2-(順式-4-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-卡巴肼0.65g從步驟1b得到的產物與0.6g(11.9mmol)水合肼一起在5ml乙醇中回流90分鐘。該混合物然後真空濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化就用於下一步反應。
d)2-(順式-4-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺×2 HCl將從1c得到的產物滴加到2g阮內鎳/水和20ml二甲基甲醯胺的分散體中。將該混合物回流1小時。冷卻後，濾除阮內鎳，濾液真空濃縮。殘餘物用水處理，所得沉澱經吸濾濾出。將沉澱溶於異丙醇，並加入醚製鹽酸。所得沉澱經吸濾濾出。得到0.19g產物。
1H-NMR(D6-DMSO)。δ＝1.7(2H)，1.9(4H)，2.2-2.4(4H)，3.4(2H)，7.6(1H)和7.9(1H)ppm。
實施例22-(3-甲氧環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺a)6-硝基-2-羧基苯甲醯胺52.5g(0.27mol)3-硝基鄰苯二甲酸酐在室溫下在30分鐘內分若干份在攪拌下加入到75ml濃氨水中。然後將該混合物冷卻至0℃，沉澱結晶出來後，經吸濾濾出。該沉澱通過輕微加熱溶於125ml水，並迅速加入25.6ml 32％濃度的鹽酸。將該混合物冷卻至0℃，分離出的結晶通過吸濾濾出。得到45g產物。
b)2-氨基-3-硝基苯甲酸將109g(1.9mol)氫氧化鉀溶於400ml水，並在0℃下，滴加11ml(0.22mol)溴。然後在1小時內加入45g(0.21mol)中間體2a。該反應溶液然後在60℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌16小時。通過加入鹽酸將該溶液的pH調節至5-6，之後使產物沉澱。得到30.8g產物。
c)2-氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯將30.8g(0.17mol)中間體2b加入到170ml乙醇中，小心地加入20ml濃硫酸後，回流24小時。然後將該混合物小心地加入到冰/氨水混合物中，於是產物沉澱。得到28.8g產物。
d)2，3-二氨基苯甲酸乙酯28.8g(0.14mol)中間體2c在200ml乙醇中加入1g鈀/炭(10％)後氫化。將該混合物過濾，濾液真空濃縮。得到23.5g產物。
e)2，3-二氨基苯甲醯胺×2 HCl23.5g(0.13mol)中間體2d在200ml正丁醇中加入50ml水合肼後在100℃下加熱16小時。該混合物然後真空濃縮。
將50g阮內鎳懸浮於200ml二甲基甲醯胺/水(1/1)。將上述真空殘餘物小心地(有氣體放出)加入到該懸浮液中，並將該混合物在100℃下加熱8小時。然後將其過濾，濾液真空濃縮。將殘餘物溶於少量甲醇，並加入醚至初始濁度。沉澱分離出來，將其濾出。濾液真空濃縮。將該殘餘物再次溶於甲醇，並小心地加入氯化氫的異丙醇溶液。沉澱出的產物經吸濾過濾。得到31g產物。
f)2-(3-甲氧環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺與方法3a類似，1.4g(8.9mmol)3-甲氧環己烷羧酸與中間體2e反應，以這種方式得到的物質與方法3b類似進行環化。得到0.2g產物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1-2.3(8H)，3.2(1H)，3.3(3H)，3.6(1H)，7.2(1H)，7.6(1H)，7.65(1H)，7.7(1H)和9.2(1H)ppm。
實施例32-(4-甲氧環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺a)2-氨基-3-(4-甲氧環己基)醯氨基苯甲醯胺將1.4g(8.9mmol)4-甲氧環己烷羧酸溶於30ml四氫呋喃，並在0℃下，連續加入1.9g(1.8mmol)N』-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺×鹽酸化物、1.8g(11.6mmol)N-羥基苯並三唑和1.95g(19.2mmol)三乙胺。將該混合物攪拌1小時。然後加入2.0g(8.9mmol)2，3-二氨基苯甲醯胺×2鹽酸化物和1.95g(19.2mmol)三乙胺。該混合物然後在0℃下攪拌1小時，並在室溫下攪拌16小時。該混合物用大量水稀釋並用乙酸乙酯萃取若干次。將有機相合併，乾燥並真空濃縮。得到1.5g產物。
b)2-(4-甲氧環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺1.3g中間體3a在60ml濃乙酸中回流3小時。該混合物然後真空濃縮，殘餘物用色譜法純化(洗脫液甲醇/二氯甲烷＝1/20)。得到0.8g產物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1-2.3(8H)，2.9(1H)，3.0(1H)，3.25(3H)，7.1(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，7.75(1H)和9.2(1H)ppm。
實施例42-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺×2HCl
a)4-(2-N，N-二乙氨基)乙氧基)環己烷羧酸乙酯將1g(58mmol)3-羥基環己烷-羧酸乙酯的二甲基甲醯胺溶液在室溫下滴加到2.7g(64mmol)氫化鈉的二甲基甲醯胺溶液中。將該混合物攪拌30分鐘。然後滴加溶於二甲基甲醯胺中的7.8g(58mmol)N-(2-氯乙基)-N，N-二乙胺，該混合物在室溫下攪拌16小時。然後小心地加入少量水，隨後真空濃縮該混合物。殘餘物在二乙醚和水之間分配，將有機溶液乾燥並真空濃縮。以這種方式得到的粗產物然後用色譜法純化(洗脫液甲醇)。
b)4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)環己烷羧酸將1.4g(5.2mmol)中間體4a加入到15ml水/乙醇(2∶1)中並加入0.4g(10.3mmol)氫氧化鈉。該混合物在室溫下攪拌2小時，然後真空濃縮。所得粗產物立即用於下一步反應。
c)2-氨基-3-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)環己基)醯氨基-苯甲醯胺與方法3a類似，1.2g(4.9mmol)中間體4b與2，3-二氨基苯甲醯胺×2 HCl反應。該粗產物立即用於下一步反應。
d)2-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺×2HCl從4c得到的粗產物與方法3b類似進行反應。產物通過色譜法純化(洗脫液甲醇/二氯甲烷＝1/20+0.1％NH4OH)。然後將該產物轉化為鹽酸鹽。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2(6H)，1.3-2.3(8H)，2.9-3.5(9H)，3.7(1H)，3.8(2H)，7.5(1H)，7.8(1H)，7.9(1H)，8.0(1H)，8.5(1H)和10.2(寬峰)ppm與實施例1至4的方法類似地製備以下化合物實施例5反式-2-(4-氨基環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺MSm/e＝256(M+)實施例6
反式-2-(4-(氨基乙基)環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺MSm/e＝270(M+)實施例72-(4-甲基環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺MSm/e＝257(M+)實施例82-(3-甲基環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺MSm/e＝257(M+)實施例92-(2-甲基環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺MSm/e＝257(M+)實施例102-(3-苄氧基醯氨基環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-2.3(8H)，3.1(1H)，3.5(1H)，5.0(2H)，7.2-7.5(6H)，7.7-7.9(3H)和9.4(1H)ppm實施例112-(3-氨基環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺×HCl1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.3-2.3(8H)，3.5(1H)，3.7(1H)，7.7(1H)和7.9(2H)ppm下列化合物可以用上文中所述的方法製備1、2-(順式-4-羧基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺2、2-(反式-4-羧基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺3、2-(4-叔丁基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺4、2-(2，4，6-三甲基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺5、2-(3-氨基-2-甲基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺6、2-(2-羥基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺7、2-(反式-4-(1-戊基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺8、2-(4-羥基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺9、2-(順式-3-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺
10、2-(反式-3-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺11、2-(4-(1-正丙基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺12、2-(4-(1-正丁基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺13、2-(4-叔丁基-2-甲基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺14、2-(3-羧基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺15、2-(順式-2-氨基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺16、2-(3-羥基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺17、2-(4-三氟甲基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺18、2-(2，6-二甲基-4-羥基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺19、2-(4-氨基-2，6-二甲基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺20、2-(4-苯基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺21、2-(4-(4-氯苯基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺22、2-(反式-4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺23、2-(4-脒基甲基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺24、2-(順式-4-羧基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺25、2-(4-(二乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺26、2-(4-(二甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺27、2-(3-(二乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺28、2-(3-(二甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺29、2-(4-(二甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺30、2-(順式-4-(二乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺31、2-(反式-4-(二乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺32、2-(順式-4-(二甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺33、2-(反式-4-(二甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺34、2-(4-(乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺35、2-(順式-4-(乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺36、2-(反式-4-(乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺37、2-(4-(甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺
38、2-(順式-4-(甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺39、2-(反式-4-(甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺40、2-(4-(丙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺41、2-(順式-4-(丙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺42、2-(反式-4-(丙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺43、2-(3-(乙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺44、2-(3-(甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺45、2-(3-(丙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺46、2-(4-(N-乙基-N-甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺47、2-(3-(N-乙基-N-甲氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺48、2-(4-(N-乙基-N-丙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺49、2-(3-(N-乙基-N-丙氨基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺50、2-(4-哌啶-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺51、2-(3-哌啶-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺52、2-(順式-4-哌啶-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺53、2-(反式-4-哌啶-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺54、2-(4-吡咯烷-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺55、2-(3-吡咯烷-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺56、2-(順式-4-吡咯烷-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺57、2-(反式-4-吡咯烷-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺58、2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺59、2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺60、2-(順式-4-(4-甲基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺61、2-(反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺62、2-(4-(哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺63、2-(3-(哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺64、2-(順式-4-(哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺
65、2-(反式-4-(哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺66、2-(4-(4-苄基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺67、2-(3-(4-苄基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺68、2-(4-(4-苯基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺69、2-(3-(4-苯基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺70、2-(4-(4-丙基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺71、2-(3-(4-丙基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺72、2-(4-(4-丁基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺73、2-(3-(4-丁基哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺74、2-(4-(4-高哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺75、2-(3-(4-高哌嗪-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺76、2-(4-(4-(N-甲基高哌嗪-1-基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺77、2-(3-(4-(N-甲基高哌嗪-1-基)-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺78、2-(4-(4-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺79、2-(3-(4-(4-苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基-1-環己基)苯並咪唑-4-甲醯胺
權利要求
1.式I或式II化合物 其中A是具有3至8個碳原子且另外可具有1個稠合其上的苯環的飽和或單不飽和碳環系統，這些環還可能被1個或2個不同或相同的基團R3以及R4取代，和R1是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈和直鏈C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，而R13是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和R2是氫、支鏈和直鏈C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基，和R3是C1-C6烷基、OH、O-C1-C4烷基、O-C1-C4烷基-苯基、NR11R12、苯基、C1-C4烷基-苯基、CF3、COOH、COOC1-C4烷基、CONH-C1-C4烷基、CONH2，苯環上還可能被最多2個相同或不同的R31基取代，和R31是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和R4是-(O)p-(CH2)q-B，其中B是NR41R42和 其中p可以是0和1，和q可以是0、1、2或3，若q是O則p也是0，和R41是氫、C1-C6烷基、(CH2)r-E，和R42是氫、C1-C6烷基、-CO-R8、SO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，和r是0、1、2、3、4，和E是最多還可帶有2個R72基的苯基，如果r≠0、1的話，還可以是NR11R12、NH-C1-C4烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、二氫哌啶、嗎啉、高哌啶、還可被C1-C6烷基和C1-C4烷基-苯基取代的哌嗪、以及還可被C1-C6烷基和C1-C4烷基-苯基取代的高哌嗪，和R7是氫、C1-C6烷基、苯基，環上還可被最多2個相同或不同的R71基取代，和R71是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12、NHOC1-C4烷基，和R72是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12、NHOC1-C4烷基，和R8是C1-C6烷基、苯基、C1-C4烷基-苯基、O-C1-C4烷基-苯基，環上還可被最多2個相同或不同的R81基取代，和R81是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和R9是氫、C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基、苯基，環上還可被最多2個R91基取代，和R91可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NR11R12，和它們的互變異構形式，可能的對映和非對映形式，在A中環上的可能的順反式異構體及其藥物前體。
2.如權利要求1所述的化合物，其中A被至少一個取代基R3或R4取代。
3.如權利要求1或2任一項所述的式I或式II化合物 其中A是1，2，3，4-四氫化萘、2，3-二氫化茚、環庚烷、環戊烷、環丁烷和環丙烷。
4.如權利要求1所述的化合物，其中A是環己烷環，和R1、R2和R3是氫，和R4具有權利要求1中所述的含義，其中p是0和1而q是0、1和2，R41和R42彼此獨立地為氫和C1-C4烷基，R7是氫、C1-C4烷基和苯基，R9是氫、C1-C4烷基和C1-C2烷基-苯基，且R4可以在環己烷環的3和4位上，包括順式和反式構型及其混合物。
5.一種藥物，它包含權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物以及常規載體和賦形劑。
6.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療神經變性疾病和神經元損害的藥物中的用途。
7.如權利要求6所述的用途，用於治療由局部缺血、外傷或大量出血導致的神經變性和神經元損害。
8.如權利要求6所述的用途，用於治療中風和顱腦外傷。
9.如權利要求6所述的用途，用於治療早老性痴呆、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病。
10.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療或預防因局部缺血引起的損害的藥物中的用途。
11.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療癲癇，特別是普遍性癲癇發作，諸如象小發作和強直陣攣性癲癇發作和部分癲癇發作諸如顳葉性，和複雜的部分癲癇發作的藥物中的用途。
12.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療腎局部缺血後的腎臟損害和用於腎移植過程中和之後的治療的藥物中的用途。
13.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療心局部缺血後的心臟損害的藥物中的用途。
14.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療諸如象在心臟瓣膜置換、動脈瘤切除和心臟移植過程中和之後出現的微梗塞的藥物中的用途。
15.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物用於治療臨界狹窄冠狀動脈的再血管形成諸如象PTCA和旁路手術或臨界狹窄外周動脈尤其是腿動脈的再血管形成的用途。
16.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療急性心肌梗死及其醫療或機械溶解過程中和之後出現的損害的藥物中的用途。
17.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療腫瘤及其轉移的藥物中的用途。
18.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療膿毒症和膿毒性休克的藥物中的用途。
19.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療免疫學疾病諸如炎症和風溼性疾病諸如象風溼性關節炎的藥物中的用途。
20.權利要求1-4任一項所述的式I或式II化合物在生產用於治療糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
式I或式II化合物,其中:A是具有3至8個碳原子且另外可具有1個稠合其上的苯環的飽和或單不飽和碳環系統,這些環還可能被1個或2個不同或相同的基團R
文檔編號A61P31/04GK1349510SQ00807048
公開日2002年5月15日 申請日期2000年4月11日 優先權日1999年4月22日
發明者W·盧比什, M·考克, T·霍格, R·格蘭德爾, S·舒爾特, R·馬勒 申請人:巴斯福股份公司