一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體的製作方法
2023-09-10 01:07:45 2
專利名稱：一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體的製作方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑科學領域，具體涉及一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體。
背景技術：
屈螺酮是一種孕激素，通常用於複方口服避孕藥中。屈螺酮是一種微溶於水和各種PH值的含水緩衝液的物質；且在酸性條件包括胃內的酸性環境下化學穩定性差，會重排成沒有活性的異構體，在鹼性條件下則會水解。因此，通常情況下，其體外溶出不好、體內的生物利用度不高。將屈螺酮以能夠迅速溶出的形式提供將大大提高屈螺酮的生物利用度。如專利200580015063. 3將屈螺酮分散在無定形二氧化矽中。專利200580015065. 2將屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油單酯等液體或半固體形式載體中；或將屈螺酮完全溶解在一種或多種載體中，其共同特徵是無需採用常規的屈螺酮溶液的形式，將屈螺酮以分子水平溶解在藥物學可接受的載體中，表現出與已溶解的屈螺酮相似的性質。專利200910195524. X涉及一種孕激素固體分散體的製備，它包含孕激素和至少一種水溶性載體材料，具體為將孕激素溶於溶劑或將孕激素與載體材料混合熔融製備固體分散體。專利200510099213. 5用溶劑溶解屈螺酮。專利200580027105. 5.將屈螺酮和炔雌醇溶解於揮發性溶劑或揮發 性溶劑的混合物中其中至少一種揮發性溶劑是二氯甲烷。專利00815054. O將屈螺酮微粉化。總的來說，目前解決屈螺酮快速溶出的製劑手段有將屈螺酮微粉化；用有機溶劑溶解屈螺酮；將屈螺酮分散在二氧化矽中；將屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油單酯等液體或半固體形式載體中；將屈螺酮與載體混合熔融製備固體分散體等。上述製劑手段中，將屈螺酮微粉化後，顆粒之間容易重新聚集，形成聚集體，從而對屈螺酮溶出不利。而用溶劑溶解屈螺酮提高其體外溶出，將會有溶劑殘留的風險，從而影響藥品的安全性。將屈螺酮分散在二氧化矽中，或將屈螺酮分散在甘油、丙二醇、甘油單酯等液體或半固體形式載體中，不適合製備固體製劑。而將屈螺酮與載體混合熔融製備固體分散體，這種方法製備的固體分散體容易發生老化現象，即固體分散體貯藏期間容易出現變色、硬度變大、析出結晶或藥物溶出度和生物利用度降低等情況。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足而提供一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體。為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特徵在於，它包括以下步驟(I)將屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料按照質量比為1: 1-1 30混合均勻；(2)將混合均勻後的物料充分研磨或球磨，過篩即可。
按上述方案，所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料為聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、表面活性劑類、糖類與醇類中的一種或兩種的混合物。按上述方案，所述的糖類物質選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐、左旋糖；所述的醇類物質選自甘露醇、山梨醇、木糖醇；所述的表面活性劑類物質選自泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉。按上述方案，所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料優選為含有多個羥基的糖類物質或醇類物質輔料。採用多個羥基的糖類物質或醇類物質作輔料時，其會和屈螺酮形成氫鍵而進一步增強屈螺酮的溶出。按上述方案，所述的研磨或球磨可以用研缽、研磨機、球磨機或是藉助機械力可以進行研磨的設備進行。所述使用球磨機時，球磨速率優選為至少60r/min球磨O. 5_2h。按上述方案，所述步驟(I)中屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料在使用前均通過過100目篩,備用。一種屈螺酮固體分散體，其特徵在於它是採用以上方法製備得到的。一種包含上述屈螺酮固體分散體的單方或複方口服固體製劑。按上述方案，所述的口服固體製劑的劑型為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑。按上述方案，所述的口服固體製劑按中國藥典2010年版附錄溶出度測定第二法測定轉速50r/min，溫度37°C，溶出介質為水，在20分鐘內至少有80 %的屈螺酮從製劑中溶出。本發明通過將屈螺酮和親水性非聚合物或水溶性輔料混合、研磨，在降低屈螺酮的粒度的同時，又使其周圍被大量 的載體包括親水性非聚合物或水溶性輔料包圍，從而使降低粒度的屈螺酮顆粒一方面不容易重新聚集即保證了屈螺酮的高度分散性，為屈螺酮的加快溶出與吸收提供條件的同時，更主要地是，另一方面可提高難溶性屈螺酮的可潤溼性，具體地，當其遇胃腸液後，包覆在屈螺酮外面的載體材料因具有水易溶性或親水性，可使屈螺酮很快被潤溼，而能夠迅速在體內溶解與吸收，從而達到提高其生物利用度的目的；優選為帶有多個羥基的輔料如糖類和醇類物質時，屈螺酮還會和其形成氫鍵而進一步增強屈螺酮的溶出。 本發明的優越性在於(I)本發明方法操作簡便，成本低，簡單實用，便於推廣。與傳統的典型工藝及屈螺酮微粉化工藝相比，採用由本發明方法製備的屈螺酮分散體製得的製劑體外溶出快速，生物利用度高，在10分鐘的時候屈螺酮最高可有80%的溶出，在20分鐘的時候屈螺酮最高可有98%的溶出。(2)無有機溶劑殘留，無需對製劑進行殘留監測，增加了製劑安全性。(3)本發明方法製備得到的屈螺酮固體分散體流動性好、可壓性好，穩定性好，適合製備固體製劑如顆粒劑或片劑。
具體實施例方式實施例1 :(I)將屈螺酮過100目篩，將聚維酮乾燥過100目篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和IOg聚維酮混合均勻；
(3)將混合均勻後的物料利用研缽充分研磨I小時以上，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實施例2 (I)將屈螺酮過100目篩，將聚乙二醇乾燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和IOOg聚乙二醇混合均勻；(3)將混合均勻後的物料利用球磨機研磨O. 5h，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實施例3 (I)將屈螺酮過100目篩，將羥丙甲纖維素乾燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和20g羥丙甲纖維素混合均勻；(3)將混合均勻後的物料利用球磨機80r/min球磨O. 5h,過100目篩得屈螺酮固體分散體。
實施例4 (I)將屈螺酮過100目篩，將聚山梨酯80乾燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和IOg聚山梨酯80混合均勻；(3)將混合均勻後的物料利用研磨機球磨O. 5h，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實施例5:(I)將屈螺酮過100目篩；將半乳糖乾燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和200g半乳糖混合均勻；(3)將混合均勻後的物料利用球磨機球磨lh，過100目篩得屈螺酮固體分散體。實施例6 (I)將屈螺酮過100目篩；將甘露醇乾燥過篩，備用；(2)將屈螺酮IOg和300g甘露醇混合均勻；(3)將均勻混合後的物料利用球磨機球磨2h，過100目篩得屈螺酮固體分散體。將實施例1-6製備得到的屈螺酮固體分散體採用溼法制粒製備屈螺酮炔雌醇片，按中國藥典2010年版附錄溶出度測定第二法測定轉速50r/min，溫度37°C，溶出介質為水，測定不同時間的屈螺酮的溶出量。結果見表1:表I實施例1-6的屈螺酮溶出量
實施例編______
5min IOmin 20min 30min 40min I~50 min
. — — — — —^ ^^ —I50J 712 873 923 916^ ^96J^--—----——------------
345.2 65.2 81.0 90J 92.3 95.2
5552 78J 962 96M~''^95A~I ^96J~'
6806 98J 993~''^99J^ ^99^4^將實施例6製備的屈螺酮固體分散體與傳統方法及屈螺酮微粉化製備的屈螺酮片劑，進行屈螺酮溶出量比較，具體見表2 :
表2屈螺酮溶出量(％ )
權利要求
1.一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特徵在於，它包括以下步驟(I)將屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料按照質量比為1:1-1:30混合均勻；(2 )將混合均勻後的物料充分研磨或球磨，過篩即可。
2.根據權利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特徵在於所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料為聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、 表面活性劑類、糖類與醇類中的一種或兩種的混合物。
3.根據權利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特徵在於所述的糖類物質選自蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、右旋糖酐、左旋糖；所述的醇類物質選自甘露醇、山梨醇、木糖醇；所述的表面活性劑類物質選自泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚山梨酯80、 十_■燒基硫酸納。
4.根據權利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特徵在於所述的親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料為含有多個羥基的糖類物質或醇類物質輔料。
5.根據權利要求1所述利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，其特徵在於所述的研磨或球磨可以用研缽、研磨機、球磨機或是藉助機械力可以進行研磨的設備進行。
6.一種屈螺酮固體分散體，其特徵在於它是採用以上方法製備得到的。
7.一種包含上述屈螺酮固體分散體的單方或複方口服固體製劑。
8.根據權利要求7所述的口服固體製劑，其特徵在於其劑型為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑。
9.根據權利要求8所述的口服固體製劑，其特徵在於所述的口服固體製劑按中國藥典2010年版附錄溶出度測定第二法測定轉速50r/min，溫度37°C，溶出介質為水，在20分鐘內至少有80%的屈螺酮從製劑中溶出。
全文摘要
本發明屬藥物製劑科學領域，具體涉及一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固體分散體。一種利用研磨改善屈螺酮溶出的方法，它包括以下步驟(1)將屈螺酮和親水性非聚合物類輔料或水溶性輔料按照質量比為1:1-1:30混合均勻；(2)將混合均勻後的物料充分研磨或球磨，過篩即可。本發明方法操作簡便，成本低，簡單實用，便於推廣，採用由本發明方法製備的屈螺酮分散體製得的製劑體外溶出快速，在10分鐘的時候屈螺酮最高可有80%的溶出，在20分鐘的時候屈螺酮最高可有98%的溶出，屈螺酮體外溶出快速，生物利用度高，無有機溶劑殘留，穩定性高；適合製備固體製劑。
文檔編號A61K31/585GK103040725SQ20121057269
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者張陽洋, 成忠煌, 梁群芳 申請人:武漢九瓏人福藥業有限責任公司