1，3-苯並嗪衍生物、其生產方法和用途的製作方法

2023-09-10 02:38:30

專利名稱：：1，3-苯並嗪衍生物、其生產方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新穎的、適用於藥物的1，3-苯並惡嗪衍生物及其鹽。本發明的新穎的1，3-苯並惡嗪衍生物具有平滑肌鬆弛作用，可以用來治療和預防心臟和循環系統疾病(例如充血性心力衰竭、心絞痛、心律失常和高血壓等)，以及尿失禁、呼吸系統疾病(如氣喘等)和大腦疾病(如腦血管攣縮、腦出血和癲癇)等。作為對平滑肌有鬆弛作用藥物，已知對收縮系統有作用和對鬆弛系統有作用。作為對收縮系統有作用的藥物，有β-阻滯劑、α-阻滯劑和鈣拮抗劑等。作為對鬆弛系統有作用的藥物，有硝基化合物等。最近知道了一種新型的藥物，叫作鉀通道疏通劑(potassiumchannelopener)。此藥物使鉀通道疏通(激活)，顯示出平滑肌鬆弛作用。作為對鉀通道疏通劑所要求的作用，例如在考慮降血壓作用時，所說的藥物能表現出血管舒張作用而對鈣通道無任何影響，同時也不損害基於其它器官(如心臟)鈣通道的功能。因此，所說的鉀通道疏通劑可以是這樣一種藥物，它既對心臟功能幾乎沒有抑制副作用，而且又具有有效的降血壓作用。例如，在JP-A58-67683、J.Med.Chem.，29，2194-2201(1986)和Br.J.Pharmac.，88，103-111(1986)中披露了一些苯並二氫吡喃-3-醇衍生物，這種物質具有鉀通道疏通作用，而且對自發性高血壓大鼠顯示出降血壓作用。此外，在JP-A57-130979、EP-A298452和EP-A371312中還披露出具有鉀通道疏通作用的一些其它的化合物。本發明的主要目的是提供一些新的1，3-苯並惡嗪衍生物及其鹽，它們對平滑肌有鬆弛作用並且可以用來治療和預防心臟及循環系統疾病(如心絞痛、心律失常、心力衰竭、高血壓血管阻塞性疾病，即雷諾氏病等)、大腦疾病(如腦血管攣縮、腦出血、癲癇等)、氣喘和尿失禁(刺激性膀胱疾病)等，以及用來局部治療禿髮。本發明的這個目的及其它目的和優點，通過下面的說明對本領域中普通技術人員來說將變得顯而易見。本發明提供了(1)通式(Ⅰ)的1，3-苯並惡嗪衍生物或其鹽是一個任意取代的苯環;R1是通過碳-碳鍵連到所說1，3-苯並惡嗪環4-位上的一個碳環或雜環基團，烴殘基或式基團(其中R4是氫原子、C1-4烷基或C1-4烷基羰基;Y是-S-、-O-或式基團，R6是氫原子、C1-4烷基或C1-11醯基;Z是＝N-CN、＝N-NO2或＝CH-NO2;而且R5是氫原子或C1-8烷基;或者R4和R5互相連接形成C3-6亞烷基或C3-6亞烷基羰基;或者R5和R6互相連接形成C4-5亞烷基);所說的碳環或雜環基團和所說的烴殘基可以被進一步取代;而且R2和R3獨立地為氫原子或任意被取代的C1-6烷基，或者R2和R3互相連接形成任意被取代的C3-6亞烷基。(2)生產通式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，其中包括使通式(Ⅱ)的化合物或其鹽(其中E是滷原子或被酯化的羥基，其它符號如上述定義)與通式(Ⅳ)化合物反應其中R1′是通過其碳原子連到基團M上的碳環或雜環基團、烴殘基或下式基團(其中R4是氫原子、C1-4烷基或C1-4烷基羰基;Y是-S-、-O-或式基團，R6是氫原子、C1-4烷基或C1-11醯基;Z是＝N-CN、＝N-NO2或＝CH-NO2;R5是氫原子或C1-8烷基;或者R4和R5互相連接形成C3-6亞烷基或C3-6亞烷基羰基;或者R5和R6互相連接形成C4-5亞烷基);所說的碳環或雜環基團及所說的烴殘基可以被進一步取代;而且M是離去基團。(3)生產通式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，其中包括使通式(Ⅶ)化合物(其中每個符號定義如上)與通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)化合物或其鹽反應(其中R是甲基或乙基，其它符號定義如上)。(4)生產通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法，其中包括使通式(Ⅸ)化合物或其鹽(其中各符號定義如上)與通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)和氨反應。(5)包含通式(Ⅰ)化合物或其鹽的降壓藥。在上述諸式中，由式表示的任意被取代的苯環包括未取代的苯環和被1-2個取代基取代的苯環。所說的苯環被二個取代基取代時，所說的取代基可以互相連成另一個環。通式(Ⅰ)化合物的代表實例，例如包括通式(Ⅰa)化合物其中R1、R2和R3定義如上;而且R′和R″獨立地是氫原子、羥基、滷原子、硝基、氰基、任意被取代的C1-6烷基、任意被取代的C1-6烷氧基、任意被取代的C2-6鏈烯基、任意取代的乙炔基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的氨基、任意取代的羰基、任意取代的羧基、任意取代的羰氧基、任意取代的硫代羰基、任意取代的硫代羰氯基、任意取代的亞氨基烷基、任意取代的巰基、任意取代的亞磺醯基或任意取代的磺醯基;或者R′或R″互相連成-CH＝CH-CH＝CH-(任意地被從C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、滷素、CF3、C1-4烷氧羰基和氰基中選出的1-3個取代基取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)a-(其中a為3或4)、-(CH2)b-CO-、-(CH2)b-C(＝NOH)-或-(CH2)b-C(＝N-O-烷基)-(其中b為2或3)。通式(Ⅰa)1，3-苯並惡嗪衍生物的R′和R″，最好處於所說1，3-苯並惡嗪環的6-和7-位上;但是此二基團可以處於5-和6-位、5-和7-位、5-和8-位、6-和8-位或者7-和8-位上。當R′和R″中一個是氫而另一個是氫之外的基團時，該非氫基團最好處於6-位上，但是也可以處於5-、7-或8-位上。當R′和R″均不為氫或者互相連接時，此二基團最好處於6-和7-位上，但是也可以處於5-和6-位或7-和8-位上。當R′和R″是任意取代的烷基、烷氧基、鏈烯基、芳基和雜芳基時，作為其取代基有從下列取代基組選出的一個或多個取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳烷基、羥基、硝基、滷素和氰基。這些取代基中的芳基可以被從下列取代基組中選出的一個或多個基團取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基、滷素、滷代C1-4烷基(如CF3等)、氰基、滷代C1-4烷氧基(如CF3O等)、巰基和滷代C1-4烷硫基(如CF3S等)。作為任意取代的乙炔基中的取代基，有三甲基矽烷基以及與上述烷基、烷氧基、鏈烯基、芳基和雜芳基中的那些相同的取代基。作為任意取代的氨基中的取代基，有C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷代C1-4烷基(如CF3等)、甲醯基、硫代甲醯基、羥基、氨基甲醯基、芳基、芳烷基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、雜芳基羰基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷氧亞磺醯基、芳基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基磺醯基和芳基磺醯基。這些取代基中的芳基，也可以任意地被從下列選出的一個或多個取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基、滷素、滷代C1-4烷基(如CF3等)、氰基、滷代C1-4烷氧基(如CF3O等)、巰基和滷代C1-4烷硫基(如CF3S等)。作為任意取代的羰基或硫代羰基中的取代基，有C1-4烷基、氨基、C1-4烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、芳基、芳烷基、雜芳基烷基和雜芳基。所說芳基和雜芳基的環，可以按上述方式被進一步任意取代。作為任意取代的羰氧基和硫代羰氧基中的取代基，有與上面的羰基和硫代羰基中的那些相同的取代基。作為任意取代的羧基中的取代基，有C1-4烷基和芳烷基，而且所說芳基的環可以按上述方式被任意取代。作為任意取代的亞氨基烷基中的取代基，有羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基烷氧基和雜芳基烷氧基、而且所說芳基和雜芳基的環，可以按上述被任意取代。作為任意取代的巰基中的取代基，有C1-4烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和滷代C1-4烷基(如CF3等)。作為任意取代的亞磺醯基和磺醯基中的取代基，有C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳烷基和氨基。這些芳基和雜芳基的環，可以按上述被進一步取代。R′和R″優選甲基、乙基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧基、乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯氧基、丙醯氧基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、1-羥乙基、1-羥苄基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯亞磺醯基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺酸基(任意被甲基、乙氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧亞磺醯基、乙氧亞磺醯基、甲氧磺醯基、乙氧磺醯基、乙醯氨基、丙醯氨基、苯甲醯氨基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧羰基醯氨基、乙氧羰基醯氨基、硫代乙醯基、硫代丙醯基、硫代苄醯基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧硫代羰基、乙氧硫代羰基、硫羰乙醯氧基、硫羰丙醯氧基、1-巰基乙基、1-巰基苄基、甲基亞磺醯氨基、乙基亞磺醯氨基、苯亞磺醯氨基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基、苯磺醯氨基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧亞磺醯氨基、乙氧亞磺醯氨基、甲氧磺醯氨基、乙氧磺醯氨基、1-丙烯基、苯乙烯基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧亞氨甲基、乙氧亞氨甲基、1-(羥亞氨基)、乙基、1-(羥亞氨基)丙基、1-聯氨基乙基、1-聯氨基丙基、1-丙炔基、CF3、CF3CF2、CF3O、HCF2O、CF2＝CF、硝基、氰基、滷素、氨基、甲醯基、甲醯胺基、羥亞氨基甲基、CO2H、CONH2、SH、CF3S、硫代甲醯胺基、CSNH2、SO2NH2、2-氧丙基、2-氧丁基、3-氧丁基、3-氧戊基、硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基、三氟乙烯基、乙炔基或(CH3)3SiC＝C。R′和R″更優選甲基、乙基、乙醯基、苯甲醯基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧羰基、甲磺醯基、苯磺醯基(任意被甲基、乙氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、CF3、CF3CF2、CF3O、CF2＝CF、硝基、氰基、滷素、氨基、甲醯基、CO2H、CONH2、硝基甲基或乙炔基。R′和R″中的雜芳基，是五或六元單環雜芳基或者是九或十元雙環雜芳基，優選五或六元單環雜芳基。所說的五或六元單環或者九或十元雙環雜芳基，包含1、2或3個由氧、氮和硫中選出的雜原子，而且含2或多個雜原子時雜原子可以相同或不同。含1、2或3個由氧、氮和硫中選出的雜原子的五或六元單環雜芳基的實例，包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、惡噻基、噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。含1、2或3個由氧、氮和硫中選出的雜原子的九或十元雙環雜芳基的實例，包括苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基。任意取代的雜芳基的取代基優選實例，是甲基、甲氧基、滷素、CF3、硝基或氰基。R′和R″互相連接時，優選形成-CH＝CH-CH＝CH-(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2CO-、-(CH2)3CO-、-(CH2)2C(＝NOH)-、-(CH2)3C(＝NOCH3)-、-(CH2)3C(＝NOH)-或(CH2)3C(＝NOCH3)-。被連到所說1，3-苯並惡嗪環4-位上的R4，當其為任意取代的碳環或雜環基團時，有苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-C1-4烷基苯基偶氮二氨基吡啶-2-基、1-C1-4烷基苯基偶氮二氨基吡啶-3-基、1-C1-4烷基苯基偶氮二氨基吡啶-4-基、吡啶-N-氧化物-2-基、吡啶-N-氧化物-3-基、吡啶-N-氧化物-4-基、3-或4-噠嗪基、噠嗪-N-氧化物-3或4-基、4-或5-嘧啶基、嘧啶-N-氧化物-4或5-基、2-吡嗪基、吡嗪-N-氧化物-2或3-基、2-，3-或4-喹啉基、喹啉-N-氧化物-2，3-或4-基、異喹啉-1，3-或4-基、異喹啉-N-氧化物-1，3-或4-基、2-或3-吲哚基、2-或3-吡咯基、下列諸式的基團(其中b定義如上，n為0、1或2，而且R7是氫、C1-6烷基、硝醯基C1-4烷基或芳基)和2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮-5-基等。作為任意取代的烴殘基，有｛R7S(O)n｝2CH-、(R7CO)2-CH-(其中各符號定義如上，而且每個基團是未取代或任意被1-3中下列基團取代的滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羥基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基氨基羰基、三甲基矽烷基、三甲基矽烷基C1-4烷氧甲氧基、硝醯基C1-4烷氧基、硝醯C1-4烷氨羰基、CF3、CF3O、C1-4烷磺醯基、芳磺醯基、C1-4烷羰基、芳羰基氰基、CO2H、C1-4烷氧羰基、NH2、C1-8烷醯胺基、C7-11芳醯胺基、3-C1-8烷基-2-氰基和硝基胍基)等。R1優選苯基、甲苯基、甲氧苯基、二甲氧苯基、三甲氧苯基、羥苯基、滷代苯基、硝基苯基、CF3-苯基、CF3O-苯基、氰基苯基、羧基苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、氨基苯基、乙醯胺基苯基、甲硫基苯基、甲基亞磺醯基苯基、甲磺醯基苯基、苯磺醯基苯基、甲苯磺醯基苯基、羥乙氧基苯基、羥丙氧基苯基、羥乙基氨基羰基苯基、硝醯乙氧苯基、硝醯丙氧基苯基、硝醯乙氨羰基苯基、[3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)胍基]苯基、[3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)胍基]苯基、2-，3-或4-吡啶基、1-甲基嘧啶鎓-2，3-或4-基、吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、(二)甲基吡啶-2，3-或4-基、(二)甲基嘧啶-N-氧化物-2，3-或4-基、羥基吡啶-2，3或4-基、羥基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲氧基吡啶-2，3-或4-基、甲氧基吡啶-N-氧化物-2，3-或4-基、乙氧基吡啶-2，3或4-基、乙氧基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、滷代吡啶-2，3-或4-基、滷代吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、硝基吡啶-2，3或4-基、硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氨基吡啶-2，3或4-基、氨基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、三氟甲基吡啶-2，3或4-基、三氟甲基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、硝醯乙氧吡啶-2，3或4-基、硝醯乙氧吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、羧基吡啶-2，3或4-基、羧基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲氧羰基吡啶-2，3或4-基、甲氧羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、乙氧羰基吡啶-2，3或4-基、乙氧羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氨基甲醯基吡啶-2，3或4-基、氨基甲醯吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氰基吡啶-2，3或4-基、氰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、硝醯乙氨羰基吡啶-2，3或4-基、硝醯乙氨羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、[3-甲基-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-2，3或4-基、[3-甲基-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、[3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-2，3或4-基、[3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、[3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-2，3或4-基、[3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)胍基]吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、乙醯胺基吡啶-2，3或4-基、乙醯胺基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲磺醯基吡啶-2，3或4-基、甲磺醯基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲苯磺醯基吡啶-2，3或4-基、甲苯磺醯基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、滷代硝基吡啶-2，3或4-基、滷代硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲基硝基吡啶-2，3或4-基、甲基硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氨基硝基吡啶-2，3或4-基、氨基硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、三氟甲基滷代吡啶-2，3或4-基、三氟甲基滷代吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、氰基硝基吡啶-2，3或4-基、氰基硝基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、甲基硝醯乙氨羰基吡啶-2，3或4-基、甲基硝醯乙氨羰基吡啶-N-氧化物-2，3或4-基、3-或4-噠嗪基、6-甲基噠嗪-3-基、6-甲氧噠嗪-3-基、6-氯噠嗪-3-基、噠嗪-N-氧化物-3或4-基、6-甲基噠嗪-N-氧化物-3-基、6-甲氧噠嗪-N-氧化物-3-基、6-氯噠嗪-N-氧化物-3-基、4-或5-嘧啶基、6-甲基嘧啶-4-基、嘧啶-N-氧化物-4或5-基、6-甲基嘧啶-N-氧化物-4-基、2-吡嗪基、吡嗪-N-氧化物-2或3-基、2-，3-或4-喹啉基、硝基喹啉-2-基、氯代喹啉-2-基、甲基喹啉-2-基、甲氧喹啉-2-基、喹啉-N-氧化物-2，3或4-基、硝基喹啉-N-氧化物-2-基、氯代喹啉-N-氧化物-2-基、甲基喹啉-N-氧化物-2-基、甲氧喹啉-N-氧化物-2-基、異喹啉-1，3或4-基、異喹啉-N-氧化物-1，3-或4-基、2-或3-吲哚基、N-乙醯吲哚-2或3-基、N-苄基吲哚-2或3-基、N-甲磺醯基吲哚-2或3-基、N-苯磺醯基吲哚-2或3-基、N-甲苯磺醯基吲哚-2或3-基、2-或3-吡咯基、N-乙醯基吡咯-2或3-基、N-苄基吡咯-2或3-基、N-甲磺醯基吡咯-2或3-基、N-苯磺醯基吡咯-2或3-基、N-甲苯磺醯基吡咯-2或3-基以及下列諸式的基團2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮-5-基、(CH3S)2CH-、(苯硫基)2CH-、(CH3SO)2CH-、(苯亞磺醯基)2CH-、(CH3SO2)2CH-、(苯磺醯基)2CH-、(乙醯基)2CH-或(苯羰基)2CH-。最優選的R1是任意被羥基、低級烷氧基、低級烷基或滷素取代的2-吡啶基，任意被羥基、低級烷氧基、低級烷基或滷素取代的吡啶-N-氧化物-2-基，2-喹啉基，喹啉-N-氧化物-2-基，1-甲基-2-氧-3-吡咯烷基。R1還優選3-甲基-2-氰基(或硝基)-胍基、3，3-二甲基-2-氰基(或硝基)-胍基、3-(叔丁基)-2-氰基(或硝基)-胍基、3-(1，2，2-三甲丙基)-2-氰基(或硝基)-胍基、3-異丙基-2-氰基(或硝基)-胍基、3-環丙基-2-氰基(或硝基)-胍基、3，3-亞丁基-2-氰基(或硝基)-胍基、3，3-亞戊基-2-氰基(或硝基)-胍基、(1-甲氨基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-異丙氨基-2-硝基乙烯基)氨基、2-甲基-3-氰基(或硝基)-1-異硫脲基、(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)氨基、2-甲基-3-氰基(或硝基)-1-異脲基、2-乙基-3-氰基(或硝基)-1-異脲基、(1-甲氧基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-乙氧基-2-硝基乙烯基)氨基、2-氰亞氨基-咪唑烷-1-基、2-硝基亞氨基-咪唑烷-1-基、2-氰基亞氨基(或硝基亞氨基)六氫嘧啶-1-基、2-硝基乙烯基咪唑烷-1-基、2-硝基乙烯基六氫嘧啶-1-基、2-氰基亞氰基(或硝基亞氰基)噻唑烷-3-基、2-硝基乙烯基噻唑烷-3-基、2-氰基亞氨基(或硝基亞氨基)惡唑烷-3-基、2-硝基乙烯基惡唑烷-3-基或2-氰(或硝)基肌酸酐-3-基。R2和R3最好獨立為甲基、乙基或丙基。當R2和R3連在一起時，最好形成環丙基、環戊基或環己基。上述基團中的芳基，優選C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基等。本發明通式(Ⅰ)的新穎1，3-苯並惡嗪衍生物之優選實例包括2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-吡啶-N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(6-乙醯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2，7-三甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氟-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-五氟乙烯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟乙烯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2-二甲基-2H-萘並(2，3-e)〔1，3〕惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基-3-乙氧基吡啶N-氧化物，6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基)-2H-1，3-苯並惡嗪;2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)喹啉N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-羥基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，3-氯-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基基啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，3-乙氧基-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物或3-氯-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物。本發明的通式(Ⅰ)新穎1，3-苯並惡嗪衍生物，例如可以通過使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅳ)為R1′-M(Ⅳ)的有機金屬化合物反應製備R2和R3定義如上，E為滷原子或被酯化的羥基，在(Ⅳ)中R1′定義如上，M是離去基團。而化合物(Ⅳ)容易通過轉化通式(Ⅲ)化合物的方法製得其中R1′是通過其碳原子連到另一基團上的碳環或雜環基團，烴殘基或下式基團其中R4是氫原子、C1-4烷基或C1-4烷羰基;Y是-S-、-O-或基團，其中R6是氫原子、C1-4烷基或C1-11醯基;Z是＝N-CN、＝N-NO2或＝CH-NO2;R5是氫原子或C1-8烷基;或者R4和R5連在一起形成C3-6亞烷基或C3-6亞烷羰基;或者R5和R6連在一起形成C4-5亞烷基。所說的碳環或雜環基團和烴殘基可以被任意取代;而且W是氫原子或滷原子(Cl、Br、I)。必要時，通過加入四(三苯膦)鈀(O)、四(三苯膦)鎳(O)等作催化劑可以順利地加速此轉化反應。通式(Ⅱ)中E代表的滷原子，優選氯、溴或碘。所說的被酯化的羥基，優選用例如三氟甲磺醯基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基等活性基團酯化的羥基。作為通式(Ⅲ)和(Ⅳ)中由R代表的、通過其碳原子連到所說基團M上的碳環或雜環基團或烴殘基，有與由上面R代表的通過碳-碳鍵連到所說1，3-苯並惡嗪環4-位上的碳環或雜環基團或烴殘基相類似的一些基團。通式(Ⅳ)中由M代表的離去基團，優選Li、Na、K、Ca(1/2)、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、SnCl、Sn(正丁基)3、CrCl2、CuCl2、CuBr、NiCl、PdCl等等。例如，在四氫呋喃、乙醚、二甲氧乙烷、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF或DMSO等惰性溶劑或其混合物中，在大約-50-50℃溫度下進行此縮合反應。最好根據金屬試劑的具體種類適當改變欲加使用的溶劑，因為此反應取決於所說有機金屬化合物(Ⅳ)在溶劑中形成的容易程度、穩定性和溶解度等。例如，在有機鋰化合物和格氏試劑的情況下，使用四氫呋喃或乙醚;在有機鉻化合物的情況下，使用DMF。此反應優選在氮、氬等惰性氣氛的條件下進行。有機金屬化合物(Ⅳ)可以按本身已知的方法由式(Ⅲ)化合物製得。例如，優選在惰性氣氛下，在-78-70℃溫度下，在上述的惰性溶劑中進行此反應。一般來說，在所說的反應體系中生產式(Ⅳ)化合物，然後不經分離直接與式(Ⅱ)化合物反應得到式(Ⅰ)化合物。用作原料的式(Ⅱ)化合物，可以按照本身已知的方法或者後面參照例中所述的操作方法製備。此外，可以將式(Ⅰ)化合物中的R′、R″和/或R1內一個或多個基團可轉變成不同的R′、R″和/或R1基團。例如，氫原子可以用滷代或硝化法被滷素或硝基取代。還原此硝基能使之變成氨基。將氨基醯化或磺化，能使之變成醯氨基或磺醯氨基。用氫氧化鈉水溶液-30%雙氧水處理，能將氰基轉變成氨基甲醯基;而且在吡啶-三乙胺中用硫化氫處理，能使之轉變成硫代氨基甲醯基。例如通過在氫氧化鈉溶液中加熱使氰基水解的方法，還能使之轉變成羧基。在磷酸鈉存在下，於水-乙酸-吡啶中使用阮內鎳，還能使氰基轉變成甲醯基。利用維悌希反應能將甲醯基轉變成乙烯基，與羥胺反應能使之轉變成羥亞氨甲基等等。羥基經烷基化反應能轉變成烷氧基，經醯化反應能轉化成醯氧基。羥烷基經硫酸-硝酸處理能轉變成硝醯烷基。當R1是例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基等基團時，通過用間氯過苯甲酸、過苯甲酸、對硝基過苯甲酸、五氟過苯甲酸、一過鄰苯二甲酸、一過氧鄰苯二甲酸鎂、過乙酸，過氧化氫等氧化，可分別將其轉變成吡啶-N-氧化物、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物等。此反應的反應條件，最好根據所用的具體氧化劑作適當變化。例如，使用間氯過苯甲酸時，在-25℃-室溫間溫度下，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯等惰性溶劑或其混合溶劑中進行此反應。此外，通式(Ⅰ)化合物也可以按照反應路線(Ⅰ)所示的反應生產反應路線(Ⅰ)也就是說，所需的化合物可以利用如下反應生產使通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅵ)化合物反應定義如上，而且M是離去基團，R″是羥基的保護基，(Ⅵ)中R1″是通過其碳原子連到基團CN上的碳環或雜環基團，烴基殘基或式其中各符號定義如上，所說的碳環或雜環基團以及所說的烴殘基可以任意被取代;R'"是通過其碳原子連到基團M1上的碳環或雜環基團、烴殘基或式其中各符號定義如上，所說的碳環或雜環基團以及所說的烴殘基可以被任意取代，而且M′是離去基團，按照本身已知的方法除去所說的保護基，得到通式(Ⅶ)的亞氨基化合物其中和R1定義如上，然後使此亞氨基化合物(Ⅶ)與通式(Ⅷ)的化合物在酸催化劑存在下反應得到所需的化合物。(Ⅷ)中R2和R3的定義同上，R是甲基或乙基。通式(Ⅶ)的亞氨基化合物可以通過用氨處理通式(Ⅸ)化合物製備，其中和R1定義如上。此外，通式(Ⅰ)化合物也可以在酸催化劑存在下通過通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅷ)化合物和氨同時反應的方法生產。通式(Ⅴ)和(Ⅵ)中由M′代表的離去基團最好是Li、Na、K、Ca(1/2)、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、SnCl、CrCl2等等。通式(Ⅴ)中由R代表的羥基的保護基團，最好是苯酚羥基的已知保護基團，例如甲氧二甲基甲基、三甲基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基等等。各步驟詳細說明如下步驟1在大約-70-70℃溫度下，在四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF等或其混合物之類惰性溶劑中，進行所說的縮合反應。此反應優選在氮、氬等惰性氣體氣氛中進行。藉助於本身已知的酸解反應或者與氟化四丁基銨、氟化鉀等氟化物鹽的反應進行脫保護反應。有機金屬化合物(Ⅴ)(或(Ⅳ)R1-M′)，可以按照上面對有機金屬化合物(Ⅳ)所述的方式，用本身已知的方法由通式(Ⅹ)(或(Ⅲ))化合物製得，步驟2在大約0-100℃溫度下，在乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚或其混合物等惰性溶劑中進行羥基酮化合物(Ⅸ)與氨之間的反應。通常，在分子篩、無水硫酸鈣、無水硫酸鎂等脫水劑存在下，在含有相當於羥基酮化合物(Ⅸ)量1-10倍摩爾量氨的溶劑中於封閉管內進行此反應。在步驟1和2中得到的亞氨基化合物(Ⅶ)可以用於下一反應而無需提純和分離之。步驟3在室溫-100℃溫度下，在酸催化劑和脫水劑存在下，在苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或其混合物等惰性溶劑中或無溶劑下進行亞氨基化合物(Ⅶ)和化合物(Ⅷ)之間的閉環反應。欲用的酸催化劑實例包括鹽酸、對甲苯磺醯、苯磺醯、樟腦磺醯、氯化銨、乙酸銨等。欲用的酸催化劑量可以根據所說催化劑的酸性適當改變，而且最好在相當於亞氨基化合物(Ⅶ)量的大約1/100-10倍(摩爾)。欲加使用的脫水劑實例包括分子篩、無水硫酸鈣、無水硫酸鎂等。步驟4在0-100℃溫度下，在酸催化劑和脫水劑存在下，在苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或其混合物等惰性溶劑中或無溶劑下，進行羥基酮(Ⅸ)和氨與化合物(Ⅷ)間的單釜反應。通常，在封閉管中，在含大約相當於羥基酮(Ⅸ)量1-10倍摩爾氨的溶劑中進行此反應。作為酸催化劑可以使用步驟3所述的催化劑。欲使用的酸催化劑量，最好在所說羥基酮化合物(Ⅸ)量的大約1/20-10倍摩爾範圍內。作為脫水劑，可以使用步驟3所述的脫水劑。反應路線(Ⅰ)中的原料是已知化合物，也可以用例如下面參照例中所述的操作方法製備。通式(Ⅰ)的鹼型1，3-苯並惡嗪衍生物，可以用酸轉化成鹽型。適於此反應用的酸，最好是能形成藥物適用鹽的那些酸;其中包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、氨基磺酸等無機酸，以及乙酸、灑石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、穀氨酸等有機酸。如此製成的所需化合物(Ⅰ)，可以用傳統的分離和提純方法，例如萃取、濃縮、中和、過濾、重結晶、柱(或屬層)色譜等方法從反應混合物中分離出來。所說的1，3-苯並惡嗪衍生物及其藥物適用鹽，在動物，尤其是哺乳動物(例如人、猴、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等)體內顯示出平滑肌鬆弛活性，據認為這起因於鉀通道疏通(激活)作用;而且可以用作治療和預防高血壓、氣喘、充血性心力衰竭、心絞痛、腦血管攣縮、心律失常、腦出血、痛經、腎機能不全、未梢血管阻塞、尿頻(unstableblader)和尿閉、胃腸機能攣亂(尤其是過敏性腸道綜合證)、癲癇等疾病的藥劑。本發明化合物毒性小，穩定性高，即使經口投藥都能很好被吸收。因此，按上述方式使用這些化合物作藥物時，可以直接安全地經口或不經腸道投藥，也可以按傳統方式將其與藥學適用的載體、賦形劑、稀釋劑等混合製成藥物組合物的形式，例如粉劑、丸劑、片劑、膠囊劑(包括軟質和微膠囊)、液劑、注射劑、栓劑等等，投藥。例如，將5份重量的化合物(Ⅰ)或其藥學適用鹽與95份重量的葡萄糖混合製成一種粉劑。劑量隨病人、投藥路線和欲治療的病性而變。但是，例如在為成年病人治療高血壓而經口投藥時，每次投藥劑量通常為大約0.001-10mg/kg，優選大約0.001-0.2mg/kg，更優選大約0.001-0.02mg/kg。最好根據欲加治療的病情投藥1-3次左右。如上所述，本發明可以提供一些新的1，3-苯並惡嗪衍生物，這些物質對平滑肌具有鬆弛作用而對心臟功能幾乎沒有抑制副作用，適於用作藥物。下列參照例、實施例和實驗將進一步詳細說明本發明，但是不應視為對本發明的限制。參照例1化合物A-1的製備冰冷卻下，向5-氰基水楊酸(29.0克)和三乙胺(54.0克)在二氯甲烷(300ml)中的溶液內滴加乙醯氯(43.3克)。滴畢，在冰冷卻溫度下將反應混合物攪拌2小時至室溫。減壓蒸去溶劑，殘餘物加乙酸乙酯和硫酸氫鉀水溶液萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑得到油狀物，將此油狀物溶解在1，2-二氯乙烷(100ml)中，在此混合物中加入亞硫醯二氯(42.4克)和二甲基甲醯胺(0.5ml)，形成的混合物加熱回流1小時。空氣冷卻後，減壓蒸除溶劑，殘餘物溶解在四氫呋喃(100ml)中。冰冷卻下，將此溶液加到氨水(100ml)和四氫呋喃(100ml)組成的混合液中，混合物攪拌1小時。向此混合物中加入硫酸氫鉀水溶液將pH調至2-3，混合物用乙酸乙酯-四氫呋喃萃取三次。有機層合併後用無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑得到粗品5-氰基水楊醯胺。向此粗品中加入丙酮(200ml)、2，2-二甲氧基丙烷(100ml)和對甲苯磺酸(6.6克)，混合物加熱回流16小時。空氣冷卻後，蒸去溶劑。殘餘物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液萃取。乙酸乙酯層經飽和鹽水溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸去溶劑。殘餘物經異丙醚洗滌得到6-氰基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(19.0克)(化合物A-1)，其物理性質列於表1之中。按照針對化合物A-1所述的同樣方式，製備了化合物A-2-A-11、A-14以及A-16-A-25。參照例2化合物A-12的製備將6-碘-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(化合物A-11，10.0克)、苯硫酚(17.2克)、碳酸鉀(10.0克)和銅粉(1.0克)懸浮在異戊醇(100ml)中，氬氣氛下將懸浮液加熱回流3小時。空氣冷卻後，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸除溶劑。殘餘物用矽膠柱色譜法純化，乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫，得到2，2-二甲基-6-苯硫基-3，4-異-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(2.67克)(化合物A-12)。物理性質列於表1之中。參照例3化合物A-13的製備冰冷卻下，向2，2-二甲基-6-苯硫基-3，4-二氫-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(2.24克)在二氯甲烷(50ml)中的溶液內加入間氯過苯甲酸(70%純度，4.64克)，混合物攪拌30分鐘。將此反應混合物倒入亞硫酸鈉水溶液中，加入乙酸乙酯萃取此混合物。有機層依次用碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸除溶劑。殘餘物經異丙醚洗滌得到2，2-二甲基-6-苯磺醯基-3，4-二氫-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(2.50克)(化合物A-13)，其物理性質列於表1之中。參照例4製備化合物A-15將三乙胺(70ml)加入到由化合物A-11(7.0克)、三甲基矽烷基乙炔(11.1克)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.49克)和三苯膦(1.2克)配製的混合物之中，氬氣氛下於60℃將此混合物攪拌2小時。空氣冷卻後濾出形成的不溶物質，減壓濃縮濾液。殘餘物中加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉萃取。乙酸乙酯層經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮溶劑，殘餘物用少量乙酸乙酯結晶，得到2，2-二甲基-6-三甲基矽烷基乙炔基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(3.4克)(化合物A-15)，其物理性能列於表1之中。參照例5冰冷卻下，將磷醯氯(0.5ml)加入二甲基甲醯胺(10ml)中，混合物攪拌10分鐘。此混合物中加入6-氨基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(1.0克)，先後在冰冷卻下和室溫下將此混合物分別攪拌1和2小時。混合物用加入乙酸乙酯和冰水萃取，乙酸乙酯層依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸去溶劑，殘餘物中加入己烷，從結晶中得到4-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪(0.41克，熔點124-126℃)。對照例6化合物A-26的製備在4-氯水揚酸(60克)和乙酸鈉(120克)中加入甲醇(2.1升)，混合物冷卻到-70℃並攪拌之。在此混合物內於1.5小時以上滴加溴(55.7克)在甲醇(557ml)中的溶液，反應混合物溫熱至室溫後，減壓蒸除溶劑。加入稀鹽酸(2升)使殘餘物酸化，濾除沉澱後使之溶於乙酸乙酯中，經無水硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑。從乙醇水溶液中重結晶沉降下的晶體，得到5-溴-4-氯水楊酸(43.8克，熔點208-213℃)。使用此化合物作原料，按照和參照例1中所述相同的方式，得到6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(29.2克)，(化合物A-26)，其物理性質列於表1之中。按照針對化合物A-26所述相同的方式，將4-溴水楊酸轉化為4，5-二溴水楊酸(熔點227-232℃)，然後再轉化為6，7-二溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(化合物A-27)。按同樣方式，將4-氟水楊酸轉化為5-溴-4-氟水楊酸(熔點203-205℃)，然後再將其轉化為6-溴-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(化合物A-28)，其物理性質(化合物A-2和A-28的)列於表1之中。參照例7室溫下，4-三氟甲基苯酚(50g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入溴(15.9ml)，攪拌此混合物38小時。依次用亞硫酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌該反應混合物，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後得油狀粗品2-溴-4-三氟甲基苯酚(78.5g)。於此粗品中加入N，N-二甲基甲醯胺(250ml)後再加入氰化銅(Ⅰ)(27.6g)，氬氣氛下，加熱回流該混合物2小時。把此熱的反應混合物倒入六水合氯化鐵(137.5g)和鹽酸(35ml)的水(400ml)溶液中，攪拌此混合物30分鐘。該混合物經乙酸乙酯萃取後其乙酸乙酯層依次用稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱色譜進行純化(用乙酸乙酯/己烷作洗脫液)得2-氰基-4-三氟甲基苯酚(34.6g，mp.149.5-151℃)。參照例8於乙酸鈉(1.97g)和用已知方法合成的5-氯-2-氰基苯酚(1.84g，mp.155-157℃)中加入甲醇(100ml)。把此混合物冷卻到-78℃後滴加溴(1.53g)的甲醇(25ml)溶液。-78℃下攪拌30分鐘後，減壓蒸發除去溶劑，所得殘餘物中加入乙酸乙酯和硫酸氫鉀水溶液。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑。殘餘物用矽膠柱進行色譜純化(乙酸乙酯/己烷作洗脫液)得4-溴-5-氯-2-氰基苯酚(0.53g，mp.229-231℃(分解))。參照例9於5-溴-4-氯水楊酸(11.0g)和一水合氫氧化鋰(1.84g)中加入無水四氫呋喃(50ml)，回流下加熱此混合物1小時。減壓濃縮該反應混合物至幹後獲得的殘餘物溶解在無水四氫呋喃(50ml)中。該混合物中加入分子篩4A，把該混合物旋轉過夜(下文簡稱作液體A)。把2-溴吡啶(10.4ml)的無水四氫呋喃(136ml)溶液冷卻到-78℃，於此冷卻的溶液中滴加(30分以上)正丁基鋰(1.6M)的己烷溶液(68ml)。攪拌10分鐘後，滴加液體A。滴加畢，讓其徐徐溫熱(40分鐘以上)到-10℃，於-10至-5℃下再攪拌1小時，加入甲醇(10ml)中止該反應，加入飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯對該混合物進行萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，殘餘物用矽膠柱進行色譜純化(己烷/乙酸乙酯作洗脫液)。形成的結晶用己烷洗滌得5-溴-4-氯-2-羥基苯基2-吡啶酮(5.44g)。實施例1製備化合物1於6-氰基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-1，3-苯並惡嗪-4-酮(0.80g)中加入二氯甲烷(20ml)、氬氣氛下，把此混合物冷卻到-78℃。依次把三氟甲磺酸酐(1.0ml)和2，6-盧剔啶(1.0ml)加到該混合物中，攪拌該混合物10分鐘。讓此混合物溫熱到0℃後再攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯和冰水進行萃取，相繼用硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發除去溶劑後的殘餘物溶解在無水四氫呋喃中得三氟甲基磺酸鹽溶液。另一方面，於-78℃和氬氣氛下，向2-溴吡啶(1.58g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.6M6.8ml)，30分鐘後，加入氯化鋅(1.36g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液，-78℃下攪拌15分鐘後在冰冷卻下攪拌15分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(0.30g)和上述三氟甲基磺酸鹽溶液。讓此混合物溫熱到室溫，再攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾除形成的不溶物後濾液用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層、飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱進行色譜純化，己烷/乙酸乙酯(1∶5)-(1∶2)作洗脫液洗脫得6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.28g)(化合物1)。用類似方法製備了下述化合物2-8、10、13、30、31、39、44、50、54、55、61、68、70、74、76、78、80、82、84、88、92和94。這些化合物和下述實施例所得到化合物的物理性質和光譜數據列於表2中。實施例2製備化合物16按實施例1中所述製備化合物1的同樣方法製備6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-苯基磺醯基-吲哚-2-基)-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物16)，但其中的2-溴吡啶用N-苯基磺醯基吲哚代替。用類似方法製備化合物14和17。實施例3製備化合物15除其中的2-溴吡啶和正丁基鋰的己烷溶液(1.6M)分別用N-甲基吡咯烷酮和由二異丙基醯氨化鋰在混合溶劑(四氫呋喃和己烷)的溶液(1.6M)代替外，按實施例1中所述製備化合物1的方法得到6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物15)。實施例4製備化合物33除其中的2-溴吡啶和正丁基鋰的己烷及四氫呋喃溶液(1.6M)分別用4-三甲基矽烷-3-(2-三甲基矽烷乙氧基甲氧基)吡啶和叔丁基鋰的戊烷及乙醚溶液(1.6M)代替外，按實施例1中所述製備化合物1的同樣方法製得6-氰基-2，2-二甲基-4-[4-三甲基矽烷基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)吡啶-2-基]-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物33)。實施例5製備化合物9把氫氧化鈉水溶液(2N，6ml)和30%過氧化氫溶液(8ml)滴加(20分鐘以上)到6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.40g)的四氫呋喃(16ml)溶液中。室溫下攪拌此混合物40分鐘。加入乙酸乙酯萃取此反應混合物，相繼用碳酸氫鈉水溶液、亞硫酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙醚洗滌得6-氨基甲醯基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.30g)(化合物9)。實施例6製備化合物11把2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.50g)溶解於乙酸(1ml)中。邊冰冷卻邊向此溶液中加入濃硫酸(3ml)，然後再向此混合物中加入濃硝酸(0.2ml)，邊用冰冷卻邊攪拌此混合物10分鐘，把此反應混合物徐徐加到氫氧化鈉水溶液(5N，50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)的經充分冷卻的混合物中以中止反應。混合物用乙酸乙酯進行萃取，依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用己烷進行結晶得6-硝基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.58g)(化合物11)。用類似方法製備化合物48、57、66和72。實施例7製備化合物12於6-氰基-2，2-二甲基-4-[4-三甲基矽烷基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基]-2H-1，3-苯並惡嗪(2.5g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入分子篩5A(5g)和三水合氟化四丁基銨(3.2g)，回流加熱30分鐘。空氣冷卻後加入乙酸乙酯萃取。有機層用飽和含鹽水洗滌，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯進行結晶即得6-氰基-2，2-二甲基-4-(3-羥基吡啶-2-基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.19g)(化合物12)。實施例8製備化合物18把甲基碘(2ml)加到6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.20g)的乙腈(14ml)溶液中，將此混合物回流加熱7小時，經空氣冷卻後，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙醚結晶得碘化2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-1-甲基吡啶翁(0.29g)(化合物18)。實施例9製備化合物19邊用冰冷卻，邊於氫化鈉(0.24g)的二甲基甲醯胺(10ml)懸浮液中加入2-氰基亞氨基咪唑烷(1.00g)，室溫下攪拌此混合物10分鐘。然後將4-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪(1.09g)加到該混合物中，室溫下再攪拌此混合物5小時，加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液進行萃取。依次用水和飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙醚結晶得到6-氰基-4-(2-氰基亞氨基-咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪(0.23g)(化合物19)。用類似方法製備化合物34。實施例10製備化合物20-20℃下，把間氯過苯甲酸(70%純度，0.75g)加到6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.40g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，攪拌此混合物30小時，該反應混合物用亞硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯進行萃取。相繼用碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發除去溶劑後的殘餘物經矽膠柱色譜純化後用異丙醚結晶得2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-N-氧化物(0.09g)(化合物20)。用類似方法製備了化合物21-29、32、36、38、43、45、47、49、51、56、58、60、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、106、107、108、109、110、117、118、119和144。實施例11室溫下，把化合物2(1.17g)加到由氯異(5.83g)和氯仿(50ml)組成的混合物中，將此化合物加熱至80℃後回流加熱3小時，反應混合物用冰冷卻後，滴加到濃氨水中。攪拌此混合物1小時。加入乙酸乙酯萃取反應混合物，用無水硫酸鎂乾燥有機層，蒸去溶劑，殘餘物用異丙醚結晶產出6-氨基磺醯基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.16g)(化合物35)。實施例12製備化合物40把化合物39(0.60g)溶解在由四氫呋喃(20ml)和水(10ml)配製的混合物中，室溫下把高碘酸鈉(1.5g)加到此混合物中，攪拌該混合物4小時，用乙酸乙酯萃取該反應混合物2次，用水和飽和鹽水相繼對合併的有機層予以洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑。殘餘物用矽膠柱進行色譜純化，用異丙異丙醚結晶產出6-氰基-2，2-二甲基-4-(2-甲基亞磺醯基苯基)-1，3-苯並惡嗪(0.38g)(化合物40)。用類似方法製備化合物42。實施例13製備化合物41除其中的2-溴吡啶用3，4-二氫-2H-噻喃(沸點45-50°/20mmHg)代替外，按實施例1中所述製備化合物1的同樣方法製得6-氰基-2，2-二甲基-4-(3，4-二氫-2H-6-噻喃基)-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物41)。實施例14製備化合物46於化合物10(0.50g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入乙酸鈉(0.41g)，冷卻此混合物至-40℃。向此混合物中滴加(10分鐘以上)溴(0.32g)的乙酸乙酯(3ml)溶液，攪拌15分鐘，反應混合物倒入碳酸鉀水溶液中，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用矽膠柱進行色譜純化產出6-溴-2，2，7-三甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.47g)(化合物46)。實施例15製備化合物52把碳酸鉀(8mg)加到化合物50(100mg)的甲醇(1ml)溶液中，室溫和氬氣氛下攪拌此混合物1.5小時。減壓蒸發除去甲醇，所得殘餘物中加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑，殘餘物用矽膠柱進行色譜純化得到6-乙炔基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(42mg)(化合物52)。用類似方法製備化合物53。實施例16製備化合物59把乙酸鈉(1.5g)加到化合物10(1.5g)的乙酸(20ml)溶液中，冷卻此混合物到5℃，滴加(15分鐘以上)溴(2.0g)的乙酸(20ml)溶液，然後溫熱該混合物並在室溫下攪拌3小時，向此反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水先後對有機層進行洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑，殘餘物進行矽膠柱色譜純化獲得6，8-二溴-2，2，7-三甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.33g)(化合物59)。實施例17製備化合物37除其中2-溴吡啶用3-乙氧基吡啶(沸點90-95℃/20mmHg)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺代替外，根據實施例1中所述製備化合物1的方法製得6-氰基-4-(3-乙氧基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1，3-乙氧基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物37)。用類似方法製備化合物120和121，同樣也可用此法由3-甲氧基吡啶(沸點77-78℃/18mmHg)製備化合物122和123。實施例18製備化合物62於化合物61(0.84g)的甲醇(25ml)溶液中加入乙酸鈉(0.84g)。冷卻此混合物至-60℃，在所得混合物中滴加溴(0.48g)的甲醇(10ml)溶液，然後溫熱此混合物並在室溫下攪拌2小時，把此反應混合物減壓濃縮後殘餘物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑，所得粗品用己烷洗滌得到6-溴-7-乙氧基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.64g)(化合物62)。實施例19製備化合物64把氰化亞銅(1.1g)加到化合物46(2.0g)的二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，回流下加熱此混合物23小時，反應混合物用空氣冷卻後再將該混合物加到氰化鈉(2.2g)的水(6.5ml)溶液中，攪拌此混合物15分鐘，用乙酸乙酯進行萃取，相繼用5%的氰化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑，得到的粗品用乙醚/異丙醚洗滌產出6-氰基-2，2，7-三甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.35g)(化合物64)。用類似方法製備化合物86和90。實施例20製備化合物96根據實施1所述製備化合物1的方法製取6-氰基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物96)，但其中2-溴吡啶的無水四氫呋喃溶液和氯化鋅的無水四氫呋喃溶液分別用3-溴吡啶的無水乙醚溶液和氯化鋅無水乙醚溶液代替。用類似方法製備化合物98。實施例21製備化合物2於2-溴代苯酚(1.73g)中加入2-甲氧基丙烯(0.87g)。室溫下攪拌此混合物30分鐘，減壓蒸發除去過量的2-甲氧基丙烯，殘餘物中加入無水四氫呋喃(20ml)，把該混合物冷卻到-78℃，氬氣氛下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(6.9ml)。-78℃下攪拌該混合物20分鐘後，滴加氰基吡啶(1.04g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，-78℃下攪拌1小時，該反應加入碳酸氫鈉水溶液中止，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑，該殘餘物中加入乙酸銨(5g)和2，2-二甲氧基丙烷(30ml)。加熱回流該混合物1小時，減壓蒸發除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液萃取，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化(以乙酸乙酯/己烷作洗脫液)得到2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(1.0g)(化合物2)。實施例22製備化合物4把甲醇(25ml)加到由化合物2(1.19g)和乙酸鈉(0.82g)配製的混合物內，冷卻到-40℃後加入溴(0.96g)，加畢，溫熱該混合物並在5-8℃下攪拌18小時，加入亞硫酸鈉水溶液中止反應，蒸發除去甲醇，殘餘物用乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化(乙酸乙酯/己烷作洗脫液)得到6-溴-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.41g)(化合物4)。實施例23製備化合物68把4-三氟甲氧基苯酚(4.0g)的甲醇(50ml)溶液冷卻到-78℃，加入溴(3.59g)的甲醇(20ml)溶液，-78℃下攪拌1小時，然後用亞硫酸鈉水溶液中止反應。減壓蒸發除去甲醇，殘餘物用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑。按實施例21所述的同樣方法，用得到的粗品2-溴-4-三氟甲氧基苯酚製備6-三氟甲氧基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(1.3g)(化合物68)。實施例24製備化合物74把2-溴吡啶(0.47g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液冷卻到-78℃，氬氣氛下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(2.1ml)，攪拌30分鐘，然後加入2-氰基-4-三氟甲基苯酚(0.19g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液，於-78°下再攪拌所得反應混合物1小時，在該反應混合物中加入乙酸(0.18g)中止反應，減壓蒸發除去溶劑。在所得殘餘物中加入乙酸銨(2.0g)和2，2-二甲氧基丙烷(5ml)，回流下加熱3小時，蒸去溶劑後的殘餘物加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶液後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化得到6-三氟甲基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.19g)(化合物74)。實施例25製備化合物88把2-溴吡啶(316mg)的無水四氫呋喃(5ml)溶液冷卻到-78℃，氬氣氛下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.3ml)，攪拌30分鐘後，加入溴化鎂(2.82M)的苯/乙醚(0.78ml)溶液，-78℃下攪拌30分鐘，5℃下攪拌15分鐘，加入5-溴-4-氯-2-氰基苯酚(116mg)的無水四氫呋喃(3ml)溶液，5℃下攪拌30分鐘，減壓蒸發除去溶劑，加入乙酸銨(2g)和2，2-二甲氧基丙烷(5ml)，回流加熱3小時，蒸去溶劑後的殘餘物用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層相繼用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液進行洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化產出6-溴-7-氯-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(35mg)(化合物88)。實施例26製備化合物82室溫下，於用氨飽和的丙酮(3ml)中加入3-羥基-2-萘基2-吡啶酮(30mg，mp.104-109℃)。氯化銨(6mg)和無水硫酸鈣(30mg)。於85℃下、密封管中攪拌4小時，濾去反應混合物中的不溶物，在濾液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯進行萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化(乙酸乙酯/己烷洗脫)產出2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-萘並[2，3-e][1，3]惡嗪(18mg)(化合物82)。實施例27製備化合物88在密封管中加入5-溴-4-氯-2-羥基苯基2-吡啶基酮(30g)、氯化銨(30g)、無水硫酸鈣(60g)和丙酮(500ml)，充分予以混合，邊冰冷卻邊向該混合物中加入氨飽和的丙酮溶液(300ml)，80℃下攪拌7小時。空氣冷卻後加入碳酸氫鈉(60g)，攪拌1小時，濾出的不溶物質用乙酸乙酯洗滌，對濾液進行減壓濃縮，殘餘物進行矽膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯洗脫)。這樣得到的粗結晶用冷己烷洗滌得到6-溴-7-氯-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(15.2g)(化合物88)。實施例28製備化合物890℃下，把70%間氯過苯甲酸(20.0g)加到化合物88(10.0g)的二氯甲烷(130ml)溶液中。2-4℃下，攪拌此混合物5小時，緩緩加入亞硫酸鈉(32g)的水(130ml)溶液，邊用冰冷卻邊攪拌1小時，分離出的有機層相繼用5%碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸去溶劑後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化，用乙醚結晶得到2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-1-氧化物(2.7g)(化合物89)。用類似方法製備化合物123-133。實施例29製備化合物99於2，4-二溴苯酚(8.76g)中加入2-甲氧基丙烯(3.0g)，室溫下攪拌此混合物1小時後，反應混合物進行減壓濃縮。殘餘物溶解在無水乙醚(70ml)中，-78℃及氬氣氛下，滴加(15分鐘以上)1.6M丁基鋰的己烷溶液(23ml)。20分鐘後，滴加(10分鐘以上)4-氰基吡啶(3.32g)的無水四氫呋喃(14ml)溶液。滴加畢，繼續攪拌，把該混合物緩緩溫熱(80分鐘以上)到室溫。減壓濃縮該反應混合物，加入乙酸銨(15.0g)和2，2-二甲氧基丙烷(80ml)，回流下加熱該混合物6小時。空氣冷卻後進行減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯和水進行萃取。乙酸乙酯層相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸去溶劑後的殘餘物用矽膠柱進行色譜純化(乙酸乙酯/己烷洗滌)獲得6-溴-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(3.94g)(化合物99)。用類似方法製得化合物100、101、102、103、104、134-137，所用的化合物分別為2-氰基-4-甲基吡啶(mp.89-91℃)、2-苯甲酸基苄腈(mp.74-75℃)、1-氰基異喹啉(mp.87℃)、2-氰基喹啉(mp.96-98℃)、2-氰基嘧啶(mp.40-41℃)、2-氰基-3-甲氧基吡啶(mp.111-112℃)、3-氯-2-氰基吡啶(mp.85-86℃)、2-氰基-3-甲基吡啶(mp.82-85℃)和用已知法由2-氰基-3-羥基吡啶(mp.211-212℃，分解)制的2-氰基-3-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)吡啶(油狀物)。實施例30製備化合物105於-78℃及氬氣氛下，把1.6M正丁基鋰的己烷溶液(13.8ml)滴加(10分鐘以上)到1，3-二噻烷(1.5g)的無水四氫呋喃(35ml)溶液中。攪拌30分鐘後，把按實施例29所述的方法、由4-溴-2-氰基苯酚(mp.148-150℃，2.48g)和2-甲氧基丙烯(1.1g)製備的5-溴-2-(2-甲氧基-2-甲基乙氧基)苄腈的無水四氫呋喃(5ml)溶液加到該混合物中，按實施例29所述的同樣方法對該混合物進行處理獲得6-溴-2，2-二甲基-4-(1，3-二惡烷-2-基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.90g)(化合物105)。實施例31製備化合物111把高碘酸鈉(430mg)的水(6ml)溶液加到化合物105(600mg)的甲醇(18ml)溶液中，室溫下攪拌18小時，減壓蒸發除去甲醇，殘餘物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑，殘餘物用矽膠柱色譜純化得到固形物，用乙酸乙酯對該固形物重結晶得到2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-二噻烷-1-氧化物(331mg)(化合物111)。實施例32製備化合物112把化合物9(2.95g)、二-叔丁基二碳酸酯(5.73g)和4-二甲基氨基吡啶(0.13g)溶解在無水四氫呋喃(100ml)中，回流下加熱該混合物40分鐘，空氣冷卻後，蒸發除去溶劑，殘餘物用矽膠柱進行色譜純化得6-[N，N-(二叔丁氧基羰基)氨基甲醯基]-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(3.93g)(化合物112)。實施例33製備化合物113把4N氫氧化鈉水溶液(14.5ml)加到化合物112(3.50g)的甲醇(60ml)溶液中，室溫下攪拌此混合物20分鐘，減壓濃縮得的殘餘物用水和乙醚進行萃取。用硫酸氫鉀把水相酸化到pH5，然後加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和含鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸發去除溶劑，殘餘物用己烷結晶得到6-羧基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.79g)(化合物113)。實施例34製備化合物6室溫下，於化合物113(0.70g)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液直至初始物料消失，減壓濃縮此反應混合物，殘餘物用矽膠柱色譜純化得到6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.49g)(化合物6)。實施例35製備化合物114於化合物25(65mg)的甲醇(1ml)溶液中加入2N氫氧化鈉(0.31ml)水溶液，室溫下攪拌1小時，減壓下蒸去甲醇，殘餘物用氯仿和水萃取，在水層中加入硫酸氫鈉以調節pH至3，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，殘餘物用乙醚結晶得2-(6-羧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-1-氧化物(46mg)(化合物114)。實施例36製備化合物115-15℃及氬氣氛下，把氯甲酸乙酯(80mg)加到化合物113(200mg)和三乙胺(0.10ml)的無水四氫呋喃(1ml)溶液中，-15℃至-10℃下攪拌30分鐘。濾去沉澱，10℃下把濾液加到氫硼化鈉(67mg)的水(0.7ml)溶液中。加畢，讓混合物溫熱到室溫，攪拌3小時，用水和乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸發除去溶劑，殘餘物用矽膠柱色譜純化得到6-羥基甲基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(110mg)(化合物115)，同樣，化合物145可由化合物114製備。實施例37製備化合物116把活性二氧化錳(300mg)加到化合物115(100mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室溫下攪拌該混合物1小時，用硅藻土濾去不溶物質，濾液進行減壓蒸發得到6-甲醯基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(40mg)(化合物116)，同樣，化合物146可由化合物145製備。實施例38製備化合物138按實施例29所述製備化合物99的方法，由3-甲氧基吡啶和2-氰基-4-三氟甲基苯酚製備6-三氟甲基-4-(3-甲氧基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪(化合物138)，但是需用1.6M丁基鋰的己烷和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺溶液代替1.6M的丁基鋰己烷溶液。用類似方法，由3-乙氧基吡啶製備化合物139。實施例39製備化合物140把氰化亞銅(0.91g)加到化合物136(1.68g)的二甲基甲醯胺(10ml)中，氬氣氛下回流加熱。將反應混合物倒入乙二胺(5ml)和水(50ml)的混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，有機層依次用水和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑，殘餘物用柱色譜純化，用乙酸乙酯/乙烷洗脫得6-氰基-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪(0.46g)(化合物140)。採用類似方法，由化合物135製備化合物141和142。實施例40製備化合物143於化合物133(0.86g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入三水合溴化四丁基銨(1.13g)，回流加熱5小時，空氣冷卻後，蒸發除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯和飽和硫酸氫鉀水溶液萃取，乙酸乙酯酯層用無水硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑，殘餘物用柱色譜純化，氯仿/甲醇洗脫，異丙醚結晶得到2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-羥基吡啶-N-氧化物(0.40g)(化合物143)。下述實驗說明通式(Ⅰ)的1，3-苯並惡嗪衍生物的藥理活性。實驗1對鼠主動脈樣本的血管舒張作用對TEA(氯化四乙銨)和氯化鋇(Ba)引起舒張的影響方法本實驗中用雄性wister鼠(10-13周齡)，去血後，切除主動脈，製成環形樣本(5mm)。把該樣本懸浮於盛滿氧(95%O-CO5%)的克雷布斯氏液(36℃)的浴中。此環形樣本一端固定，另一端連於傳感器(日本Nipponkoden制)上以記錄張力，測定張力。穩定1小時後，向浴中加入TEA(30-45mM)和Ba(0.3mM)以引起血管收縮，待收縮達到穩態(約5分鐘)後，在浴中加入試驗化合物，測定其舒張作用。結果測定結果(試驗化合物的收縮抑制率)列於下表3中。實驗2對鼠主動脈樣本的血管舒張作用對KCl(氯化鉀)引起舒張作用的影響方法除其中的TEA和Ba用KCl(80mM)代替外，用實驗1所述同樣的方法進行實驗。結果以試驗化合物抑制率(%)表示的結果列於下表4中。實驗3對鼠的降(血)壓作用方法事先在對自生性高血壓鼠(雄性20-30周齡)進行手術使測定血壓用插管固定在左股骨動脈之中。實驗是在手術後第二天鼠醒時進行的。實驗時將插管與傳感器(specrtramed)相連並測定(Nippinkoden，Japan)血壓。把試驗化合物懸浮於阿拉位膠中，經口投藥懸浮液。結果血壓(mmHg)最大降低平均率列於下表5中。如表3-5中的數據所示，本發明的1，3-苯並惡嗪衍生物具有優異的因鉀通道疏通作用引起的血管舒張作用及優異的降壓作用。表3表4表5表5(續)權利要求1.一種製備通式(Ⅰ)的1，3-苯並惡嗪衍生物或其鹽的方法，是一被任意取代的苯環；R1是通過C-C鍵連接於1，3-苯並惡嗪環4位上的碳環或雜環基團，烴殘基或基團其中R4是氫原子、C1-4烷基或C1-4烷基羰基；Y是-S-、-O-或式基團)，這裡的R6是氫原子、C1-4烷基或C1-11-醯基；Z是=N-CN，=N-NO2或=CH-NO2；和R5是氫原子或C1-8烷基，或R5和R4一起連成C3-6亞烷基或C3-6亞烷基羰基，或R5和R6一起連成C4-5亞烷基；所說的碳環或雜環基團或烴殘基可以任意被取代；R2和R3獨立地為氫原子或任意被取代的C1-6烷基，或R2和R3一起連成一個任意被取代的C3-6亞烷基，所說方法包括(ⅰ)使通式(Ⅱ)化合物或其鹽與通式(Ⅳ)化合物反應，所說化合物(Ⅱ)是在(Ⅱ)中E是滷原子或被酯化的羥基，其他符號的定義和上述相同；所說化合物(Ⅳ)是R1′-M，在(Ⅳ)中R1′是通過其碳原子與基團M連接的碳環或雜環基團，烴殘基或基團(其中的R4是氫原子、C1-4烷基羰基；Y是-S-、-O-、或基團其中的R6是氫、C1-4烷基或C1-11醯基；Z是=N-CN、=N-NO2或=CH-NO2；R5是氫或C1-8烷基，或R4和R5一起連成C3-6亞烷基或C3-6亞烷基羰基，或R5和R6一起連成C4-5亞烷基)，所說碳環或雜環基團和烴殘基可以任意被取代；和M是離去基團，或者(ⅱ)使通式(Ⅶ)化合物與通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)化合物或其鹽反應，所說化合物(Ⅶ)是其中各符號定義同前；所說化合物(Ⅷ)是所說化合物(Ⅷ′)是其中R是甲基或乙基，其它各符號定義和上述相同；和/或(ⅲ)使通式(Ⅸ)化合物(其中各符號定義和上述相同)或其鹽與上述定義的通式(Ⅷ)或(Ⅷ′)化合物和氨反應，所說化合物(Ⅸ)是2.根據權利要求1的方法，其中所說的化合物(Ⅰ)由式(Ⅰa)代表其中R1、R2和R3的定義和權利要求1同;R′和R″獨立地為氫原子、羥基、滷原子、硝基、氰基、任意被取代的C1-6烷基、任意被取代的C1-6烷氧基、、任意取代的C2-6鏈烯基、任意取代的乙炔基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的氨基、任意取代的羰基、任意取代的羧基、任意取代的羰氧基、任意取代的硫代羰基、任意取代的硫代羰氧基、任意取代的亞氨基烷基、任意取代的巰基、任意取代的亞磺醯基或任意取代的磺醯基;或R′和R″一起連成-CH＝CH-CH＝CH-基團(該基團被從C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、滷素、CF3、C1-4烷氧基羰基和氰基組成的一組基團中選出的1-3個取代基任意取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)a-(其中的a是3或4)、-(CH2)b-CO-、-(CH2)b-C(＝NOH)-或-(CH)b-C(＝N-O-烷基)-(其中的b是2或3)。3.根據權利要求2的方法，其中的R′和R″是甲基、乙基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代)、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙醯氧基、丙醯氧基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、1-羥基乙基、1-羥基苄基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代)、甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基(被甲基、乙氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代)、甲氧基亞磺醯基、乙氧基亞磺醯基、甲氧基磺醯基、乙氧基磺醯基、乙醯氨基、丙醯氨基、苯甲醯氨基(任意被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基取代)、甲氧基羰基醯氨基、乙氧基羰基醯氨基、硫代乙醯基、硫代丙醯基、硫代苯甲醯基(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代的)、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、硫羰乙醯氧基、硫羰丙醯氧基、1-巰基乙基、1-巰基苄基、甲基亞磺醯基氨基、乙基亞磺醯基氨基、苯亞磺醯基氨基(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代的)、甲磺醯基氨基、乙磺醯基氨基、苯磺醯基氨基(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代的)、甲氧基亞磺醯基氨基、乙氧基亞磺醯基氨基、甲氧基磺醯基氨基、乙氧基磺醯基氨基、1-丙烯基、苯乙烯基(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰任意取代的)、甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基、1-(羥基亞氨基)乙基、1-(羥基亞氨基)丙基、1-肼基乙基、1-肼基丙基、1-丙炔基、CF3、CF3CF2、CF3O、HCF2O、CF2＝CF、硝基、氰基、滷素、氨基、甲醯基、甲醯胺基、羥基亞氨基甲基、CO2H、CONH2、SH、CF3S、硫代甲醯胺基、CSNH2、SO2NH2、2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、3-氧代戊基、硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基、乙烯基、硝基乙烯基、氰基乙烯基、三氟乙烯基、乙炔基或(CH3)3SiC＝C。4.根據權利要求2的方法，其中R′或R″是呋喃基、噻吩基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，上述基團可被甲基、甲氧基、滷素、CF3、硝基或氰基任意取代。5.根據權利要求2的方法，其中R′和R″一起連成-CH＝CH-CH＝CH-(被甲基、甲氧基、滷素、硝基、CF3或氰基任意取代)、＝N-O-N＝、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2CO-、-(CH2)3CO-、-(CH2)2C(＝NOH)-、-(CH2)2C(＝NOCH3)-、-(CH2)3C(＝NOH)-或(CH2)3C(＝NOCH3)-。6.根據權利要求2的方法，其中R1是被羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或滷素任意取代的2-吡啶基、被羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或滷素任意取代的吡啶-N-氧化物-2-基、2-喹啉基、喹啉-N-氧化物-2-基或1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基。7.根據權利要求2的方法，其中R1是3-甲基-2-(氰基或硝基)-胍基、3，3-二甲基-2-(氰基或硝基)胍基、3-(叔丁基)-2-(氰基或硝基)胍基、3-(1，2，2-三甲基丙基)-2-(氰基或硝基)-胍基、3-異丙基-2-(氰基或硝基)-胍基、3-環丙基-2-(氰基或硝基)胍基、3，3-亞丁基-2-(氰基或硝基)胍基、3，3-亞戊基-2-(氰基或硝基)-胍基、(1-甲基氨基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-異丙基氨基-2-硝基乙烯基)氨基、2-甲基-3-(氰基或硝基)-1-異硫脲基、(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-氨基、2-甲基-3-(氰基或硝基)-1-異脲基、2-乙基-3-(氰基或硝基)-1-異脲基、(1-甲氧基-2-硝基乙烯基)氨基、(1-乙氧基-2-硝基乙烯基)氨基、2-氰基亞氨基-咪唑烷-1-基、2-硝基亞氨基-咪唑烷基-1-基、2-(氰基亞氨基或硝基亞氨基)-六氫嘧啶-1-基、2-硝基乙烯基咪唑烷-1-基、2-硝基乙烯基-六氫嘧啶-1-基、2-(氰基亞氨基或硝基亞氨基-噻唑烷-3-基、2-硝基乙烯基-噻唑烷-3-基、2-(氰基亞氨基或硝基亞氨基)-惡唑烷-3-基、2-硝基乙烯基-惡唑烷-3-基或2-(氰基或硝基)-肌酸酐-3-基。8.根據權利要求2的方法，其中R2和R3可獨立地為甲基、乙基或丙基。9.根據權利要求2的方法，其中R2和R3一起連成環丙基、環戊基或環己基。10.根據權利要求1的方法，獲得下述化合物2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯並惡嗪，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-吡啶-N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶-N-氧化物，2-(6-乙醯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-甲氧基羰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-乙炔基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基-吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2，7-三甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2，7-三甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-7-氟-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氟-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲氧基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-五氟乙基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟乙烯基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(7-氯-6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6，7-二溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(2，2-二甲基-2H-萘並(2，3-e)〔1，3〕惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基-3-乙氧基吡啶N-氧化物，6-氰基-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷基)-2H-1，3-苯並惡嗪;2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)喹啉N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-羥基吡啶N-氧化物，2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，3-氯-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-乙氧基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物，2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-氯吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲氧基吡啶N-氧化物，3-乙氧基-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物，2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)-3-甲基吡啶N-氧化物或3-氯-2-(6-三氟甲基-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物。11.根據權利要求1的方法，其中所製得的化合物是2-(6-溴-7-氯-2，2-二甲基-2H-1，3-苯並惡嗪-4-基)吡啶N-氧化物。全文摘要一種適用於治療和預防心臟疾病、循環疾病、呼吸疾病和腦疾病的新化合物(I)及其鹽，所說化合物(I)為文檔編號C07D417/04GK1060467SQ9110918公開日1992年4月22日申請日期1991年2月25日優先權日1990年9月25日發明者白石充,橋口昌平,渡邊敏文申請人:武田藥品工業株式會社