一種鍶羥基磷灰石的製備方法及其應用的製作方法

2023-09-14 16:59:55

專利名稱：一種鍶羥基磷灰石的製備方法及其應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於生物材料技術領域，具體涉及一種鍶羥基磷灰石的製備方法及其應用。
背景技術：
羥基磷灰石是人體和動物體骨骼、牙齒的重要無機礦物質組成部分，具有良好的生物相 容性和生物活性，能與人體或動物體的骨組織形成很強的化學鍵合。但是人體骨骼中的無機組 分除羥基磷灰石外，還有碳酸根和鈉、鉀、矽、鍶、鋅等離子；也有研究表明鍶對成骨細胞的 增殖具有促進作用，同時對破骨細胞具有一定的抑制作用(摻鍶聚磷酸鈣對破骨細胞的影響， 中國組織工程研究與臨床康復，第12巻，2008年，第一期)。獲得生物礦化的納米尺寸的鍶 羥基磷灰石，促進骨組織的修復作用，易於骨膠原複合成骨組織；納米尺度的鍶羥基磷灰石中 的鍶易於人體組織液中的鈣交換，鍶易於釋放促使成骨細胞生長，達到治療骨質疏鬆症的目的。 為了改善羥基磷灰石材料在臨床上的應用，人工合成含鍶羥基磷灰石，在硬組織的修復與替代 材料中具有重要的意義。
鍶在人體骨中佔質量的0.01%，在人體液或模擬體液(SBF)中遵循著與鈣離子相同的生 物過程礦化過程，在中國專利CN1762897A， CN10144639A中提到關於含鍶磷灰石的製備方 法，主要是通過磷酸鈣的各種鹽以及磷酸鍶或者磷酸氫鍶等混合磷酸溶液製備含鍶羥基磷灰 石。此類方法中所採用的磷酸三鈣、磷酸四鈣等原料價格比較昂貴；有的製備含鍶磷酸鹽的前 驅體，引入N03—等對人體有害的離子，需多次清洗。隨著生物科技工程的迅速發展，需要一 種成本低，簡便可行的方法製備鍶羥基磷灰石。

發明內容
本發明的目的在於提供一種鍶羥基磷灰石的製備方法及其應用。
本發明提出的鍶羥基磷灰石的製備方法，採用價格低廉的化學原料，製成具有一定形狀的 可溶性含鍶-鈣玻璃，將玻璃體浸泡在溶液中，調節溶液的pH>7，於玻璃表面沉積出尺寸均 勻的含鍶的納米羥基磷灰石。當玻璃全部溶解後，在玻璃的原位上形成外觀與玻璃尺寸相同的
鍶羥基磷灰石形體。具體步驟如下
將含鍶-轉玻璃浸泡在含磷溶液中，調解溶液的pH〉7，在0.10MPa 4.00MPa的壓力下， 在20 25(TC溫度下，反應3天-30天，生成鍶羥基磷灰石；其中
所述含鍶-轉 為含有&03、 ？205中一至兩種 網絡構成體的含鍶-鈣玻璃，含鍶-鈣玻璃 中氧化鈣和氧化鍶的W總含量為5-60raol%，氧化f丐與氧化鍶的摩爾比值為40: 1-1: 1，且氧化
3鍶的分T^量大於0.5moP/。，間隙氧化物的總^^量為5-80moM;含磷溶液為含(P04)3—或磷酸 的酸式鹽溶液。
本發明中，戶;f^M網絡構成體為下逸t中任一沐
(1) B203的^糹賊、或P205的^糹賊、或B203與P205之和的^糹_&^在30 90 mol
%;
(2) B203>Si02且B203與Si02之和的^f組成、或P205>Si02且P205與Si02之和的^組 成、或B2Q3+P205>Si02且P205、 B203與Si02之和的肝組成為30 90 mol % 。
本發明中，所述間隙氧化物中的間隙離子為一價鹼金屬離子、 一價過渡金屬離子、二價 鹼土金屬離子、二價過渡金屬離子、三價過渡金屬離子、三價稀土金屬離子、四價過渡金屬離 子或四價稀土金屬離子中一至幾種。
本發明中，所述含磷溶液為K2HP04稀溶液、醫用的磷酸鹽緩衝溶液PBS、人體生理模擬 液(SBF)，以及各種磷酸鹽或其鹼式鹽溶液，其磷在溶液中的質量百分比<5%，其pH27，在
與含P205玻璃反應過程中，P20s溶出，形成次生的含磷溶液。
在該反應溶液為生理鹽水，或其組成接近與生理鹽水的無磷溶液中，玻璃中的磷被溶解 出來，使反應溶液轉變為含磷溶液，即為次生含磷溶液，其化學本質與含磷溶液一樣。
利用本發明方法製備得到的含鍶羥基磷灰石是指磷灰石族，即在它的固溶體中，也包括 了在含鍶羥基磷灰石Ca^Srx(P04)6(OH)2中的各種離子取代；其中，0<x<10。
Ca也可以被Mg或K或Na部分取代，(P04)或(OH)被(CQ3)或(HC03)部分取代， 成為更接近人體骨組織的無機礦物成份。
反應前，玻璃的形狀可以是纖維狀，或微珠狀，或柱體狀，或支架狀。
在反應數小時後，表面開始有白色沉澱物，在3 30天之後，玻璃完全溶解，在pH〉9.0 時，沉澱物可以形成較為完整的含鍶羥基磷灰石晶體。
利用本發明製備方法得到的鍶^5 灰石作為骨填充物、或作為骨組織工程支架材料，應用 於骨修復或治療骨質疏鬆症。
與其它製備含鍶羥基磷灰石的方法不同，本方法的製備過程是先用各種初始原料製備成 含鍶-鈣的玻璃。該玻璃在溶液中有較大的生物降解性能，在含磷溶液中，無論磷含量的多少, (例如醫用磷酸鹽緩衝溶液，人體生理模擬液，甚至在不含磷的生理鹽水的反應液中，玻璃中 的磷被溶解出來，其反應液，由無磷溶液，轉變為含量磷溶液，即次生含磷溶液)，當溶液的 pH〉7時，在3542 r的條件下，可在玻璃表面形成鍶羥基磷灰石。也就是說在人體的生理環 境下，該玻璃能溶解，並能形成鍶羥基磷灰石，是該法的第一個特點。其二是，由於玻璃在溶 液中的溶解速度可以由玻璃的組成所控制，而形成鍶羥基磷灰石的尺寸大小是由溶液中的磷與鈣(鍶)達到過飽和度的速度所決定，所以，設計了玻璃的組成就間接地決定了在溶液中形成 含鍶羥基磷灰石的尺寸。本方法所設計的可溶性玻璃的溶解速度很慢，因此，用這種方法很容 易地獲得納米尺寸的含鍶羥基磷灰石，是該法的第二個特點。此外，該反應可以在室內空氣環 境中進行，空氣中有部分C02溶解在溶液中，對於人體生理模擬液，已存在一定量的(C03廣離 子團，所以該法所製備的鍶羥基磷灰石往往含有(C03)2—離子團，成為含部分碳酸的鍶羥基磷灰
石。由於上述三特點，本發明方法在人體的生理環境下，能夠製備納米尺度含鍶(碳酸)羥基 磷灰石，在尺寸、結構和組成上更接近人體骨組織的無機礦物成分。如果採用不同的玻璃組成 可以獲得各種摻雜的鍶羥基磷灰石，如果在高壓水熱反應中還能獲得晶形完整的納米尺度的鍶 羥基磷灰石。
本製備鍶羥基磷灰石的方法是以可溶性含鍶-鈣玻璃作為直接原料，在與人體組織相類似
的含磷溶液反應過程中，生成了含鍶羥基磷灰石。可溶性含鈣玻璃是由B203或P205或另有少量 Si02組成的玻璃網絡，該類型玻璃主要是由硼三面體(或少量硼四面體)，磷三面體(或雙鍵斷裂 後成磷四面體)所組成，它們在空間的連接程度有限，易於形成斷鍵，具有很高程度的化學活性，
甚至可以在PH二7的水溶液中被OHT或H+離子侵蝕，形成水化離子，空間網絡被溶解，隨即網 絡的間隙離子被瀝析出來。玻璃結構中的鈣、鍶，尚未來得及瀝析出來，剛達到玻璃表面時， 磷與鈣、鍶就達到了過飽和度，形成了難以溶解的摻雜羥基磷灰石。溶液中的碳酸根也參與難 溶的沉澱之中形成摻雜的碳酸羥基磷灰石。在有固定形狀的玻璃中，鈣在原位上形成難溶的羥 基磷灰石，因此形成羥基磷灰石的形狀與原先的玻璃形狀相同。外部玻璃溶解後，形成羥基磷 灰石層，溶液透過此層，對內部的玻璃進一步侵蝕，又在內部引起新的一層羥基磷灰石層，此 過程反覆進行，直至玻璃全部溶解，全部都轉化為摻雜羥基磷灰石為止。
為了調節玻璃的溶解速度，達到控制羥基磷灰石晶體生長尺寸的目的，除以B203或P20s 為玻璃網絡主體之外，還可以引進少量的Si02或其它玻璃網絡體氧化物，改變玻璃網絡的緊
密程度，從而改變玻璃在溶液中的溶解速度。同時，網絡間隙離子對玻璃溶解速度也有一定的 影響。此外，在玻璃中引進鹼土氧化物，稀土金屬氧化物、氟化物等，形成輕基磷灰石的各類 摻雜的固溶體，以要適應人體不同部位的羥基磷灰石成分的需要。
本發明具有以下優點所提及的可溶性含鍶-鈣玻璃，不僅具有生物相容性，而且在人體
的體液中能形成納米鍶羥基磷灰石，具有生物活性，更重要的是在人體體液中，最終可以完全 溶解，具有其它生物玻璃不具備的生物降解和吸收作用。此類可溶性玻璃材料，可以作為組織 工程中骨細胞生長的主要支架材料。
不需要特別的儀器與設備，也不需要昂貴的原料，採用含鍶-鈣的可溶性玻璃，通過普通 的固相與液相反應的方法，使玻璃體與含磷溶液反應，便可製備出具有更好的生物活性，與人體骨組織的無機礦物成分更相似的納米碳酸磷灰石Ca^Srx(P04)6(OH, C03)2，採用各種組成的玻 璃時，可獲得各種摻雜的鍶羥基磷灰石，用高壓水熱反應還可以獲得晶形完整的納米尺度的羥 基磷灰石。因此該法比其它方法更具備不可比擬的優點。


圖1為反應後玻璃顆粒的表面形貌(其中Ca/S產11)，表面沉積物尺寸在10納米以下。 圖2為反應後玻璃顆粒的XRD圖譜(其中Ca/Sr=l 1 )，反應生Ca9Sr(P04)6(OH)2為鍶羥基 磷灰石。
圖3為反應後產物的紅外分析(其中Ca/Sr=ll)，其磷酸根振動峰明顯，130(M500cm一1 處出現碳酸根的振動分裂峰，表明所生成的鍶羥基磷灰石中存在(C03)2—的摻雜，(C03)2—取代了 羥繊灰石晶體中部分(P04)3或(OH)。
圖4為反應產物的EDS元素分析(其中Ca/SFl1)，表明在羥基磷灰石晶體中還存在碳元素 和少量的鉀、鈉元素，說明在此反應條下的產物的鍶磷灰石中存在Ca被Mg或K或Na部分取代， (P04)或(OH)被(C03)或(HC03)部分取代。
圖5為反應前後玻璃支架的表面形貌(其中Ca/S^5.5)， (a)為反應前後的支架形貌，(b) 為反應後支架保持原有玻璃支架的形狀。
圖6為反應後玻璃支架的XRD圖譜(其中Ca/Sr=5.5),反應生Ca6Sr4(P04)6(OH)2為含鍶 羥基磷灰石。
圖7為水熱反應後玻璃顆粒的表面形貌(其中Ca/SF3.7)，表面生成晶型結構完整的梭狀 晶體，長徑尺寸為500~600nm，短徑尺寸為30(K400nm。
圖8為水熱反應後玻璃顆粒的XRD圖譜(其中Ca/Sr=3.7)，反應生Ca9Sr(P04)6(OH)2為
含鍶羥基磷灰石。
圖9為在60度高溫條件下玻璃塊體轉化產物的表面形貌(其中Ca/S產1.5)，表面晶體為 多孔形貌。
圖10為在60度高溫條件下玻璃塊體轉化產物的XRD圖譜(其中Ca/Sr=1.5),反應生 Ca6Sr4(P04)6(OH)2為含鍶羥基磷灰石。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發明。
將具有一定形狀的可溶性含鍶-鈣玻璃顆粒(球狀、纖維狀、柱狀、片狀、支架狀或無規 則形狀)浸泡在含磷溶液中(磷的濃度小於5wt^)。例如在醫用磷酸鹽緩衝溶液、人體生理 模擬液或磷酸鹽(含各種磷酸酸式鹽)溶液中，將溶液調整到pH〉7 (pH-9 10為最佳)。 在35 42 'C之間，在0.10MPa 4MPa條件下，反應4 96小時之後，在玻璃表面出現白色沉澱，隨著時間的推延，玻璃顆粒逐漸被溶解，最終在溶液中形成與玻璃初始形狀完全相同 的顆粒。用X射線衍射分析(XRD)儀對獲得的產物進行驗證，表徵獲得的晶相是否為含鍶 羥基磷灰石;用電子顯微鏡(SEM)觀察生成物中晶粒的形貌和大小;用紅外光譜分析儀(FTIR) 分析是否為含有(C03)2—離子團的羥基磷灰石。 實施例l:鍶羥基磷灰石粉末的製備
玻璃的製備過程採用熔融法製備獲得玻璃塊體，將玻璃組分中所對應的各種鹼金屬、 鹼土金屬所對應碳酸鹽，二氧化矽，硼酸等按照質量比充分混合均勻；然後將裝有混合原 料的白金坩堝置於1100-115(TC的矽鉬爐中，熔制2-3h，熔體在鋼板淬冷獲得塊體玻璃，
將玻璃塊研磨成粉末，備用。
取摩爾百分組成為14Na2O6MgO22CaO2SrO18Si02'36B203'2P205的玻璃，粉碎後，篩 分獲得直徑為150 300微米的形狀不規則的玻璃顆粒，浸泡在生理模擬液中(pH二7.2 7.4)， 在封閉容器內，高於常壓下(大於0.15 MPa)，在含有二氧化碳的空氣中，在高於38'C低 於42"C的恆溫水浴中使粉末與溶液反應，反應時間為20天，反應後過濾出產物，用蒸餾水清 洗，在9(TC下乾燥，獲得外形尺寸相同的白色顆粒。經XRD分析，此中空微球的晶相為摻鍶 羥基磷灰石(見圖2)，通過SEM觀察，其中顆粒晶體，其直徑約為近100納米(見圖1)， 通過紅外分析光譜分析，表明碳酸根離子進入羥基磷灰石晶格中，取代羥基磷灰石晶格中的磷 酸根離子，形成碳酸羥基磷灰石(見圖3)， EDS元素分析表明在羥 灰石晶體中還存在碳元 素和少量的鉀、鈉等元素，說明敘l:反應條下的產物的鍶磷灰石中存在Ca被K或Na部分取代， (P04)或(OH)被(C03)或(HCO3)部分取代的可能(見圖4)。。
實施例2:鍶羥基磷灰石支架的製備
除組成差異外，玻璃的製備方法同實施例l。
取摩爾百分組成為14Na204MgO'22Ca04SrCH8Si02'36B203'2P205的玻璃，粉碎後，篩 分獲得直徑小於50微米的玻璃顆粒，通過模板法製備玻璃支架，浸泡在生理模擬液(SBF) 中(pH=7.2 7.4)，在封閉容器內，高於常壓下(大於0.15MPa)，在高於38'C低於42°C 的恆溫水浴中使粉末與溶液反應，反應時間為14天，反應後過濾出產物，用蒸餾7jC清洗，在 9(TC下乾燥，獲得外形尺寸相同的白色支架。經XRD分析，此支架反應後的晶相為羥基磷灰 石(見圖6)，通過SEM觀察，玻璃支架降解，表面由光滑平面(見圖5 (a))轉化粗糙平面 (見圖5 (b))，形貌結構規整。由此可見，通過改變玻璃組成，能夠控制鍶在羥基磷灰石晶 體中的摻入量，控制玻璃的轉化速度，同時獲得與原有玻璃形態相同的礦化鍶磷灰石產物。
實施例3:水熱法鍶羥基磷灰石的製備
除組成差異外，玻璃的製備方法同實施例l。取摩爾百分組成為14Na202Mg022Ca06Sr018Si02'36B203'2P205的玻璃，粉碎後，篩 分獲得直徑小於50微米的形狀不規則的玻璃顆粒，浸泡在濃度為0.2mol/L的磷酸氫二鉀溶液 中(pH=7.2 7.4)，在高壓釜中，於200度的恆溫箱中反應，反應時間為2天，反應後的 顆粒，用蒸餾水清洗，在90'C下乾燥，獲得外形尺寸相同的白色塊體。經XRD分析，此塊體的 產物為鍶羥基磷灰石(見圖8)，通過SEM觀察，表面為晶型結構完整薄板構成的梭狀晶體， 長徑約為500 600nrn，短徑約為300~400nm，板厚30~40nm (見圖7)。由此可見，玻璃顆粒 水熱法反應後可以獲得納米鍶羥基磷灰石。
實施例4:鍶羥基磷灰石塊體的製備
除組成差異外，玻璃的製備方法同實施例l，將獲得的玻璃塊體，退火，切割為10mmX 10mmX5mm的玻璃塊體，備用。
將摩爾組分為2Na2O1.2CaO'0.8SrO6B2O3的玻璃塊體，浸泡在濃度為0.2mol/L的磷酸 氫二鉀溶液中(pH=7.2 7.4)，置於60度的恆溫箱中，反應時間為15天，反應後的塊體， 用蒸館水清洗，在9(TC下乾燥，獲得外形尺寸相同的白色塊體。經XRD分析，此玻璃塊體的 晶相為摻鍶羥基磷灰石(見圖10)，由於反應溫度高，時間長，衍射峰尖銳，晶型相對完整， 塊體的表面形貌表現為為多孔的形貌(見圖9)。
鑑於本發明的特點，它可以形成完全類似於人體骨組織的無機礦物成分，納米鍶羥基磷灰 石，它與骨細胞有很好的親和性，所以本方法可以應用於製備組織工程的支架材料，可以將 此可溶性玻璃用於硬組織缺損修復材料，或體外骨組織培養用的骨細胞生長的支架材料，或 者骨質疏鬆的治療。 上述的對實施例的描述是為便於該技術領域的普通技術人員能理解和應用本發明。熟悉本 領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，並把在此說明的一般原理應用到 其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限於這裡的實施例，本領域技術人員 根據本發明的揭示，對於本發明做出的改進和修改都應該在本發明的保護範圍之內。
權利要求
1、一種鍶羥基磷灰石的製備方法，其特徵在於具體步驟如下將含鍶-鈣玻璃浸泡在含磷溶液中，調解溶液的pH＞7，在0.10MPa～4.00MPa的壓力下，在20～250℃溫度下，反應3天-30天，生成鍶羥基磷灰石；其中所述含鍶-鈣玻璃為含有B2O3、P2O5中一至兩種玻璃網絡構成體的含鍶-鈣玻璃，含鍶-鈣玻璃中氧化鈣和氧化鍶的分子總含量為5-60mol％，間隙氧化物的總分子含量為5-80mol％，氧化鈣與氧化鍶的摩爾比值為40∶1-1∶1，且氧化鍶的分子含量大於0.5mol％；含磷溶液為含(PO4)3-或磷酸的酸式鹽溶液。
2、 根據權利要求l所述的鍶羥基磷灰石的製備方法，其特徵在於所述玻璃網絡構成體為下述之中任一種(1) B203的M組成、或P205的W組成、或B203與P205之和的^HFSi^在30 90 mol%;(2) B203>Si02且B203與Si02之和的M組成、或P205>Si02且P205與Si02之和的^P組 成、或B203+P205>Si02且P205、 B203與Si02之和的W組成為30 90 mol% 。
3、 根據權利要求l戶，的鍶羥基磷灰石的製備方法，其特徵在於所述間隙氧化物中的間隙 離子為一價鹼金屬離子、 一價過渡金屬離子、二價鹼土金屬離子、二價過渡金屬離子、三價過 渡金屬離子、三價稀土金屬離子、四價過渡金屬離子或四價稀土金屬離子中一至幾種。
4、 根據權利要求1所述的鍶羥基磷灰石的製備方法，其特徵在於所述含磷溶液為K2HP04 稀溶液、磷酸鹽緩衝溶液PBS、人體生理模擬液，各種磷酸鹽或其鹼式鹽溶液，其磷在溶液中 的質量百分比<5%，其p論7。
5、 根據權利要求1所述的鍶羥基磷灰石的製備方法，其特徵在於利用本發明方法製備得 到的含鍶羥基磷灰石是指磷灰石族，其結構式為Caia_xSrx(P04)6(OH)2，其中，0<x<10。
6、 一種如權利要求1所述製備方法得到的鍶，5 灰石作為骨填充物、或作為骨組織工程支 架材料，應用於骨修復或治療骨質疏鬆症。
全文摘要
本發明屬於生物材料技術領域，具體涉及一種鍶羥基磷灰石的製備方法及其應用。將具有一定形狀的含鍶和鈣的硼酸鹽玻璃或磷酸鹽玻璃體浸泡在磷酸鹽溶液中，調節溶液的pH＞7，在20～250℃和0.10～4.00MPa壓力下，於玻璃表面沉積納米尺寸的鍶羥基磷灰石。當玻璃全部溶解後，在玻璃的原位上形成外觀與玻璃尺寸相同的鍶羥基磷灰石形體。硼酸鹽玻璃或磷酸鹽玻璃的網絡構成體氧化物是B2O3，或是P2O5，或兩者兼有，或部分地兼有SiO2。玻璃網絡的間隙氧化物除有CaO、SrO之外，還含有一種或一種以上的其它一價、二價、三價、四價金屬氧化物，以調節玻璃的溶解度速度。該工藝設備簡單，容易操作，成本低廉。採用不同的玻璃組成或採用不同的反應條件可以獲得各種尺寸的鍶羥基磷灰石，或各種形態的納米尺度的鍶羥基磷灰石。該具有一定性狀鍶羥基磷灰石可作為骨填充物或作為骨組織工程支架有用骨修復或治療骨質疏鬆症。
文檔編號A61L27/12GK101628124SQ20091005670
公開日2010年1月20日 申請日期2009年8月20日 優先權日2009年8月20日
發明者萘 周, 欣 張, 王德平, 顧刈非, 黃文旵 申請人:同濟大學