一種咪喹莫特泡囊凝膠劑及其製備方法
2023-09-19 09:25:05
專利名稱：一種咪喹莫特泡囊凝膠劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種藥物泡囊凝膠劑及其製備方法。
背景技術：
咪喹莫特(Imiquimod，S-26308或R-837)，化學名為1_(2_甲基丙基)_1Η_咪唑並[4，5-C]喹啉-4-胺，是一種非核苷類異環咪唑喹啉胺類藥物，為白色或類白色結晶性粉末，無嗅，無味，在水或乙醚中幾乎不溶或不溶，在乙醇、甲醇或丙酮中溶解極微，在冰醋酸中溶解，在0.lmol/L鹽酸溶液中微溶，在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶或不溶。咪喹莫特最初是治療外生殖器疣的外用新型免疫調節藥物，主要通過誘導機體產生幹擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)等細胞因子而發揮免疫調節作用。目前上市的咪喹莫特劑型有霜劑和5%、3.75%乳膏等外用製劑，主要用於治療人乳頭瘤病毒感染引發的外生殖器和肛周尖銳溼疣、光化性角化病、皮膚基底癌和黑色素瘤等皮膚疾病。咪喹莫特外用製劑使用方便、劑量可控，與手術切除、冷凍治療、化學治療等方法相比，具有對皮膚組織破壞性小，療效好，復發率低，順應性好等優點。但是，目前臨床用製劑在皮膚用藥部位的藥物濃度低，而用藥量大，相當部分藥物透皮吸收進入體內，因而存在瘙癢、紅斑、燒灼感、觸痛、潰瘍、糜爛、疼痛等局部毒副作用，以及偶見有疲勞、發熱、流感樣症狀、頭痛、腹瀉和肌痛等系統不良反應，從而限制了咪喹莫特的臨床應用。泡囊是非離子表面活性劑(可單用、合用，或配合其它脂質使用)，在溶液中自組裝形成、結構類似於生物膜的新型給藥系統，具有很好的組織相容性和細胞親和性。其結構、組成以及體內外性質與脂質體相似，親水性核心和疏水性脂質雙分子層對親水性藥物、疏水性藥物甚至難溶性藥物均可包載，並且由於其結構組成中不含易氧化變質的磷脂，而比脂質體更穩定，是一類很有前景的新型給藥系統。皮膚角質層 是機體重要的保護屏障，藥物直接應用幾乎不能透過。普通製劑的藥物透過皮膚後難以在皮膚內滯留而進入體內，往往通過增大藥量以維持局部有效濃度，因而帶來全身毒性。而將藥物製成泡囊後，因生物相容性好，而易於進入皮膚，並可在皮內形成藥物貯庫，進而持續向作用部位釋放藥物，具有緩釋作用，可增加藥物的生物利用度，提高療效，亦能減少進入全身的藥量，降低藥物的毒性。並且，當泡囊粒徑< 300nm時，泡囊更易於透過角質層進入皮膚。但是，泡囊混懸液對皮膚的粘著性差，直接使用，藥物容易流失。凝膠劑為藥物與卡波姆(CP)、聚維酮(PVP)、羥丙甲基纖維素等凝膠基質混合，製成的稠厚液體或半固體製劑，廣泛應用於緩、控釋及脈衝釋放等新型給藥系統。凝膠劑用於皮膚局部治療，能緊密粘附於皮膚表面，具有良好的生物相容性，藥物易吸收，其大分子纏繞對藥物分子產生緩釋作用，使藥物作用時間延長，提高療效，且不汙染衣物，穩定性好。但是，凝膠劑不能在皮膚內形成藥物貯庫，因而難以增加皮膚內局部藥物濃度。將凝膠基質與載藥泡囊混合製成的泡囊凝膠劑，可利用凝膠的粘著性，避免泡囊在使用時從皮膚表面滑落，但要儘量克服其大分子纏繞對泡囊進入皮膚的阻撓。
發明內容
本發明針對現有外用製劑在臨床皮膚病治療中存在的不足，提供一種不同於普通製劑的咪喹莫特泡囊凝膠劑，它能在皮膚內形成藥物貯庫，從而增加皮膚局部的藥物濃度，減少透過皮膚進入體內的藥量。本發明還提供該泡囊凝膠劑的製備方法。為實現上述目的，本發明採用如下技術方案:本發明咪喹莫特泡囊凝膠劑是以包載咪喹莫特的泡囊混懸液，與凝膠基質製備而成，每克該泡囊凝膠劑包括:咪喹莫特I IOOmg,製備泡囊的表面活性劑5 200mg,凝膠基質材料10 120mg，三乙醇胺I 80mg，緩衝溶液適量。其中，所述製備泡囊用表面活性劑包括1.5 20mg聚氧乙烯脂肪酸醚類2 40mg聚氧乙烯聚氧丙烯類和1.5 ISOmg選自脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類中的一種或多種。其中，所述聚氧乙烯脂肪醇醚類選自桂基醇聚氧乙烯23月醚(Bri j30)、鯨蠟醇聚氧乙烯2醚(Bri j52)、硬脂醇聚氧乙烯2醚(Bri j72)、硬脂醇聚氧乙烯20 (Bri j78);所述聚氧乙烯聚氧丙烯類選自 Poloxamerl24、Poloxamerl88> Poloxamer237> Poloxamer407 ;所述脂肪酸山梨坦類選自單月桂酸山梨坦(Span20)、單棕櫚酸山梨坦(Span40)、單硬脂酸山梨坦(Span60)、單油酸山梨坦(Span80)、三油酸山梨坦(Span85);所述聚山梨酯類選自聚氧乙烯20山梨坦單月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯20山梨坦單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯20山梨坦單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯20山梨坦單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯20山梨坦三油酸酯(Tween85)。其中，所述的凝膠基質材料包括2.5 40mg卡波姆(CP)、2.5 80mg聚維酮(PVP)和5 20mg纖維素類衍生物。所述卡波姆選自CP934、CP940、CP941或CP980中的一種或多種；所述聚維酮選自PVP K25、PVP K30、PVP K60或PVP K90中的一種或多種；所述纖維素類衍生物選自羥丙纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲纖維素或羥乙甲纖維素中的一種或多種。本發明還進一步提供所述藥物泡囊凝膠劑的製備方法，其包括如下步驟:第一步:製備泡囊將處方量的所述製備泡囊的表面活性劑，用適量有機溶劑溶解完全後，與處方量的藥物混合超聲，再採用注入法或薄膜分散法與緩衝溶液混合乳化，攪拌揮發有機溶劑後，得到藥物泡囊混懸液；第二步:製備泡囊凝膠劑分別取處方量的凝膠基質材料，加適量水，放置使充分溶脹，然後用適量三乙醇胺調pH5 9，研勻，即得凝膠基質，將藥物泡囊混懸液加入凝膠基質中，最後加緩衝溶液至處方量，充分研勻，即得藥物泡囊凝膠劑。其中，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或三氯甲烷中的一種或多種。其中，所述的緩衝溶液選自pH3.6 9.5的硼酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液中的一種或多種。本發明將藥物先與聚氧乙烯脂肪酸醚類等表面活性劑製成泡囊後，再與卡波姆和聚維酮等共同製成的凝膠基質混合製備而成，通過皮膚局部應用，可增強藥物在藥部位的皮膚中滯留，從而增強療效，降低毒副作用 。本發明泡囊凝膠劑中泡囊粒徑、凝膠基質對藥物進入皮膚的效果均有影響。泡囊處方中表面活性劑(HLB值1.8 30，越小越親脂，越大越親水)的選擇，在使用親水親油性均較好的Brij後,可促進親油性的Span和親水性的Poloxamer在自組裝形成泡囊過程中的相互嵌合，利於在高速攪拌乳化過程中形成更小的乳滴，進而製得粒徑小且分散性好的泡囊。故本專利製得的泡囊粒徑在200nm左右，而有利於泡囊進入皮膚。凝膠基質採用CP和PVP混合物，較單用CP的，對製劑中藥物進入皮膚的幹擾少，能增加藥物的粘著性和提高載藥泡囊進入皮膚的速度，進而改善藥物的作用特點，在體外具有顯著的緩釋作用。體外透皮試驗表明，與市售乳膏、凝膠劑相比，本發明泡囊凝膠劑能顯著增加藥物在動物皮內的滯留量，具有促使藥物在作用部位富集，並減少透過皮膚藥量的特點，它有利於減少用藥局部以外的藥物作用，從而降低毒副作用，可顯著改善現有製劑的不足，高效低毒治療相關皮膚病。
圖1為光學顯微鏡觀察的載藥泡囊形態圖(X400)；圖2為載藥泡囊的粒徑分布圖；圖3為由不同凝膠基質製備的泡囊凝膠劑的體外藥物釋放曲線(n=3)；
圖4為泡囊凝膠劑與對照製劑的體外藥物釋放曲線(n=3)；圖5為泡囊凝膠劑與對照製劑中藥物的累積透過皮膚的藥量(n=3)；圖6為不同時間泡囊凝膠劑與對照製劑中藥物在皮膚內的滯留量(n=3)。
具體實施例方式以下實施例用於進一步說明本發明，但不應理解為對本發明的限制。本發明泡囊凝膠劑中的泡囊混懸液的製備過程，是先將非離子表面活性劑溶解在有機溶劑中，再加入處方量的藥物，超聲後，採用注入法將水相(緩衝溶液)弓I入有機相中混合，通過自組裝方式形成泡囊混懸液，再與事先製備好的凝膠基質混合而成的。本發明製備的泡囊混懸液所包載的咪喹莫特是難溶性藥物。經過對部分考察項目進行比較發現:本發明所述的載藥泡囊的製備方法，對模型藥物沒有特定要求，可以採用同樣處方、同樣的製備方法，包載不同性質的藥物，如維甲酸、5-FU。製得的泡囊混懸液可進一步製成泡囊凝膠劑。本發明泡囊凝膠劑中的凝膠基質的製備過程，是先將基質材料加水充分溶脹，然後調節PH使形成凝膠基質。其材料採用CP和PVP，還可選擇加入羥丙甲纖維素混合使用，通過調節比例製備成適宜的凝膠基質。實施例1:1、咪喹莫特泡囊混懸液的製備分別取處方量IOmg Brij78 (HLB 值為 15.3)、IOmg Span85 (HLB 值為 1.8)、20mgSpan40 (HLB值為6.7)、20mg Poloxamerl88 (HLB值為29)於西林瓶中，加入有機溶劑，在60°C水浴條件下磁力攪拌(2000r/min)使完全溶解,加入IOmg咪喹莫特(< 80目),攪拌均勻後，於60°C水浴中超聲3min，即得有機相。在攪拌狀態下將事先保溫於60°C的PBS(pH7.3)快速倒入有機相中密閉攪拌lOmin，然後轉移至在37°C水浴中，在2000r/min敞開攪拌3h，揮去乙醇和乙酸乙酯，得咪喹莫特泡囊混懸液(簡稱:泡囊混懸液)。採用同樣的製備方法，不加藥物，製得空白泡囊混懸液，供製備對照製劑用。
2、咪喹莫特泡囊凝膠劑的製備分別取處方量15mg CP940、15mg PVP K30，各加水適量，放置使充分溶脹後，用三乙醇胺將CP溶液調節至PH5 9，再加入PVP溶液研勻，即得凝膠基質。將制好的泡囊混懸液加入凝膠基質中，最後加緩衝溶液至處方量，充分研勻，得細膩均勻的乳白色半固體，即咪喹莫特泡囊凝膠劑(含量0.33%，pH7.2，簡稱:泡囊凝膠劑)。採用同樣製備方法，但將處方量藥物混懸在充分溶脹的PVP溶液中，與調好pH的PVP混勻，再加入空白泡囊混懸液，製得同樣含量的空白製劑加藥的咪喹莫特凝膠劑(藥物沒有用泡囊包載，但與咪喹莫特泡囊凝膠劑的組分完全一致，簡稱:凝膠劑)，供對照用。3、咪喹莫特泡囊的形態觀察製備三批泡囊混懸液，用玻棒蘸取均勻塗展在載玻片上，在光學顯微鏡(X 400)下觀察，結果:各批泡囊細小而均勻,見圖1。4、泡囊的平詢粒徑及表面Zeta電位測定製備三批泡囊混懸液，用粒徑電位分析儀測定其平均粒徑及表面電位，結果如表
1。粒徑分布圖，見圖2。
表1.咪喹莫特泡囊的粒徑及表面電位(n=3)
權利要求
1.一種咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特徵在於，該凝膠劑是以包載咪喹莫特的泡囊混懸液，與凝膠基質製備而成，每克該泡囊凝膠劑包括:咪喹莫特I lOOmg，製備泡囊用表面活性劑5 200mg，凝膠基質材料10 120mg，三乙醇胺I 80mg，緩衝溶液適量。
2.根據權利要求1所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特徵在於，所述製備泡囊用表面活性劑包括1.5 20mg聚氧乙烯脂肪醇醚類、2 40mg聚氧乙烯聚氧丙烯類和1.5 180mg選自脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類中的一種或多種。
3.根據權利要求2所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特徵在於，所述聚氧乙烯脂肪醇醚類選自月桂醇聚氧乙烯23月醚、鯨蠟醇聚氧乙烯2醚、硬脂醇聚氧乙烯2醚、硬脂醇聚氧乙烯20醚；所述聚氧乙烯聚氧丙烯類選自Poloxamerl24、Poloxamerl88、Poloxamer237、Poloxamer407 ;所述脂肪酸山梨坦類選自單月桂酸山梨坦、單棕櫚酸山梨坦、單硬脂酸山梨坦、單油酸山梨坦、三油酸山梨坦；所述聚山梨酯類選自聚氧乙烯20山梨坦單月桂酸酯、聚氧乙烯20山梨坦單棕櫚酸酯、聚氧乙烯20山梨坦單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨坦單油酸酯、聚氧乙烯20山梨坦三油酸酯。
4.根據權利要求1 3任一項所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特徵在於，所述的凝膠基質材料包括2.5 40mg卡波姆、聚維酮2.5 80mg和5 80mg纖維素類衍生物。
5.根據權利要求4所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑，其特徵在於，所述卡波姆選自CP934、CP940、CP941或CP980中的一種或多種；所述聚維酮選自PVP K25、PVP K30、PVP K60或PVPK90中的一種或多種；所述纖維素類衍生物選自羥丙纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲纖維素或羥乙甲纖維素中的一種或多種。
6.權利要求1 5任一項所述的咪喹莫特泡囊凝膠劑的製備方法，其包括如下步驟: 第一步:製備泡囊 將處方量的所述製備泡囊的表面活性劑，用適量有機溶劑溶解完全後，與處方量的咪喹莫特混合超聲，再採用注入法或薄膜分散法與緩衝溶液混合乳化，攪拌揮發有機溶劑後，得到藥物泡囊混懸液； 第二步:製備泡囊凝膠劑 分別取處方量的凝膠基質材料，加適量水，放置使充分溶脹，然後用適量三乙醇胺調PH5 9，研勻，即得凝膠基質，將藥物泡囊混懸液加入凝膠基質中，最後加緩衝溶液至處方量，充分研勻，即得咪喹莫特泡囊凝膠劑。
7.根據權利要求6所述的咪喹莫特泡囊混懸液的製備方法，其特徵在於:所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮或三氯甲烷中的一種或多種；所述的緩衝溶液選自pH3.6 9.5的硼酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液中的一種或多種。
全文摘要
本發明涉及一種咪喹莫特泡囊凝膠劑及其製備方法，該泡囊凝膠劑是由咪喹莫特與Brij、Span、Poloxamer等非離子表面活性劑通過自組裝製成泡囊混懸液後，再與卡波姆、聚維酮的混合凝膠基質製成凝膠劑。通過皮膚局部應用，治療外生殖器疣、光化性角化病、皮膚基底癌和黑色素瘤等疾病。在卡波姆凝膠基質中加入聚維酮，可使體外釋藥量提高42.1%，有利於增加藥物進入皮膚發揮作用。本發明可使藥物24h皮內滯留量顯著增加，是市售乳膏的2.1倍，同時使透過皮膚的藥量減少48.7%。僅需要市售乳膏一半的藥量，即可達到等量的皮內滯留量，能顯著提高用藥局部藥物作用的有效性，大大減少進入體內的藥量，降低全身毒副作用。
文檔編號A61K9/06GK103202803SQ201310141128
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月23日 優先權日2012年12月18日
發明者楊紅, 陳華兵, 吳秀鳳, 劉洪月, 龔珠萍, 顧豔, 趙成龍, 姚楓楓 申請人:蘇州大學