用於治療炎性皮膚疾病的1-胺基-烷基環己烷衍生物類的製作方法

2023-09-19 21:46:40

專利名稱：用於治療炎性皮膚疾病的1-胺基-烷基環己烷衍生物類的製作方法
技術領域：
本發明涉及對罹患炎性皮膚疾病的個體的治療，該治療包含對該個體給藥有效量 的1-胺基-烷基環己烷衍生物。
背景技術：
本發明涉及治療罹患炎性皮膚疾病的患者的方法，該炎性皮膚疾病包括痤瘡、紅 斑痤瘡、溼疹、特應性皮炎、牛皮癬或油性皮膚。痤瘡是最常見的皮膚疾病。流行病學數據顯示，高達80%的個體可能罹患此病。 男性及女性發生痤瘡的機率大致相等，發病年齡通常始於10至14歲，在20至25歲時消退。 在一些患者中，痤瘡一直持續存在到40或50歲(持久性痤瘡)。痤瘡的臨床特徵從輕微表 現(例如少數粉刺(痤瘡病灶)伴隨偶而發炎的丘疹膿皰至較嚴重病例中的「臨床」痤瘡) 至臉部或上軀幹的嚴重發炎及膿瘍形成不等。隨後可能發生毛囊破裂導致異物反應包括膿 瘍、瘻管及發炎的全身性症狀(聚合性痤瘡)。一般相信由雄激素所調節的皮脂產生增加被認為是痤瘡(皮脂漏)發生的主要原 因之一。痤瘡發生的另一前提是導致過度角化的毛囊角質化擾亂。導致毛囊過度角化的因 素包括下列局部毛囊亞麻仁油酸缺乏、致粉刺皮脂成分、由皮脂、細菌代謝產物及炎症媒 介物所組成的脂質組成的改變。丙酸桿菌(瘡皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes))是毛囊中的優勢細菌。這 些細菌喜好微氧或厭氧條件且優先群集於有高皮脂產生的區域。在11至20歲的痤瘡患者 所發現的丙酸桿菌濃度相比於11至20歲無痤瘡者高出4個對數級。細菌脂肪酶釋放刺激 性及促炎性(pro-inflammatory)游離酸和其他潛在的促炎性細菌代謝產物諸如蛋白酶、 透明質酸酶及趨化因子。丙酸桿菌的代謝產物，尤其是趨化物質誘發毛囊及圍毛囊發炎。 其他免疫性及炎性因子亦影響痤瘡的發生及病程(例如toll樣受體2、IL-U IL-8、LTB4、 PPAR α)。有許多局部性及全身性治療選擇可用於痤瘡。痤瘡的局部性治療包括類視色素 (retinoids)，其使毛囊角化正常化；過氧化苯甲醯(benzoylperoxide) (BPO)，其是減少毛 囊內瘡皰丙酸桿菌(P. acnes)的抗細菌劑；及具有抗細菌功效的局部抗生素。痤瘡的全身 性治療選擇包括抗生素。女性患者的全身性治療選擇亦包括荷爾蒙。紅斑痤瘡是一種常見的慢性皮膚發炎疾病，主要發生於臉部皮膚。該病常見於30 至40歲的年齡，以40至50歲為尖峰。紅斑痤瘡的原因尚未被鑑別。臉部血管反應性、真 皮結締組織結構或組成、皮脂腺結構、微生物群集及多種因素的組合分別改變皮膚對紅斑 痤瘡促發因子的反應，這些因素被視為主要的病理機制。重要的促發因子特別似乎為高溫 或低溫、日曬、風、熱飲、辣食、酒精、運動、情緒及導致臉部潮紅及發紅的局部刺激物。早期 紅斑痤瘡的特徵為主要發生於臉頰的持續紅斑及毛細血管擴張，隨後通常發生丘疹及膿皰 性丘疹。晚期可能發生廣泛的結締組織及皮脂腺增生。這可導致鼻肥大，稱為肥大性酒渣 鼻。紅斑痤瘡分階段發生，可能影響眼睛，最常導致眼瞼炎及結膜炎。紅斑痤瘡可發生於臉 部以外的區域，諸如耳後區域以及頸部、胸部、背部及頭皮。紅斑痤瘡的臨床表現可能類似痤瘡，但不同的是，紅斑痤瘡不是原發性毛囊疾病。口服四環素抗生素諸如四環素、多西黴素(doxycycline)及米諾黴素 (minocycline)及局部抗生素諸如用於痤瘡的甲硝唑(metronidazole)亦可作為紅斑痤瘡 的治療選擇，且被用於緩解丘疹、膿皰、發炎及一些發紅。溼疹是包含許多發炎皮膚狀況的總稱，諸如特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎及職 業性皮炎。特應性皮炎是一種通常始於早期嬰兒時期的瘙癢症(雖然成年發生的變異型亦 被辨識)。特應性皮炎的特徵為瘙癢、溼疹性病灶、乾燥症(皮膚乾燥)及苔癬樣硬化(皮 膚增厚及皮膚瘢痕增加)。特應性皮炎起因於導致缺陷性皮膚屏障的基因易感性基因、先天免疫系統缺陷與 對過敏原及微生物抗原的加劇免疫反應的複雜交互作用。該屏障的功能異常是由角化包膜 基因(絲聚蛋白(fillagrin)及兜甲蛋白(Ioricrin))的下調、腦醯胺的量減少、內源性蛋 白水解酶的量增加及跨表皮水分流失嚴重所造成。對該屏障的幹擾亦可能由肥皂及清潔劑 和/或暴露於源自家塵蟎及金黃葡萄球菌Staphylococcus aureus)的外源性蛋白酶所 致。此因特應性皮膚缺乏特定內源性蛋白酶抑制劑而惡化。這些表皮變化可能導致皮膚吸 收的過敏原增加及微生物群集增加。目前認為微生物超抗原扮演重要角色；它們可以更輕 易地經由該受幹擾的屏障滲進活皮膚層並誘導T細胞(主要為顯示先前遭遇抗原的經活化 的記憶T細胞)偶而伴隨巨噬細胞的流入。瘙癢是特應性皮炎的顯著特徵，其表現為暴露於過敏原、溼度改變、流汗及低濃度 的刺激物後的皮膚過度反應及搔抓。對瘙癢的機制了解不多；然而，一般相信炎症細胞扮演 重要角色。有所謂的癢-抓循環。重複搔抓活動區在前額皮質及眼窩前額皮質的區域。此 可解釋搔抓的快樂及衝動成分，且可能與內源性類鴉片的釋放有關。特應性皮炎的重複搔 抓導致神經肽及鴉片劑的分泌，此可能進一步加劇惡性癢抓循環。牛皮癬是致病機制未知的多源性遺傳多因子炎性皮膚疾病，其致病機制可能受一 些環境因素影響。有強烈的基因基礎導致表皮生長及分化的複雜改變及多重生化、免疫及 血管異常，並與神經系統功能有不甚了解的關係。牛皮癬的致病機制相當複雜，涉及局部及 全身性因子。目前來說，異常的表皮過度增生被視為在T淋巴細胞媒介的自體免疫反應之 後的繼發現象。亦有報告指出，對鏈球菌屬的免疫反應亦可能是因素之一。病灶皮膚的表皮 增生的特徵在於增加自靜止GO族群招募循環周期細胞。與較早的數據不同的是，牛皮癬病 灶中的細胞循環時間實質上為正常。特別地，基底上層部分的特徵在於正常皮膚中不存在 或被限制表達的分子的表達。在原發性角質細胞培養中，源自牛皮癬斑的CD4+T淋巴細胞 株的可溶性因子促進牛皮癬CD29+角蛋白(keratin)-10次族群的增生，然而源自正常個體 的CD29+角蛋白-10角質細胞對來自相同T細胞株的可溶性因子無法呈現該生長反應。此 顯示源自牛皮癬斑的表皮細胞的次族群確實對源自牛皮癬斑的T淋巴細胞株有異常反應。油性皮膚是因為皮脂腺過度產生皮脂。過度產生皮脂可能是由懷孕及停經期間的 荷爾蒙不平衡、遺傳、飲食、避孕藥、化妝品的使用或溼熱天氣或疾病諸如帕金森氏症所引 起。過多的皮脂造成表面油膩、阻塞毛孔、給生活在皮膚上的細菌(丙酸桿菌)提供養 分且導致痤瘡急性發作。
傳染性膿皰病(impetigo contagiosa)是最常發生於學校兒童之間的表層細菌性 皮膚感染。進行密切接觸運動諸如橄欖球及摔角的人不論年齡如何也容易得到此病。膿皰 病不常發生於成人。該病具高度傳染性，又名學校瘡(school sores) 0其主要是由金黃葡 萄球菌及釀膿鏈球菌(Sti^ptococcus pyogenes)所引起。膿皰症通常呈現為由乾燥血清 形成的蜂蜜色瘡痂，常見於手臂、腿部或臉部。該感染是藉由直接接觸病灶或鼻腔帶菌者而 擴散。潛伏期為1至3天。在空氣中的乾燥鏈球菌對完整皮膚不具感染性。搔抓可能擴散 病灶。良好的衛生習慣有助於防止膿皰病擴散。傳染性膿皰病的亞型為水泡性膿皰病(bullous impetigo)及膿瘡(ecthyma)。水 泡性膿皰病主要影響2歲以下的嬰幼兒。該疾病造成不痛的充滿液體的水泡，通常在軀幹、 手臂及腿上。水泡周圍的皮膚通常呈現紅色及發癢，但不感疼痛。水泡可能有大有小，當破 裂時形成黃色結痂，相比於其他類型膿皰病的瘡可能持續較長時間。膿瘡是較為嚴重的膿 皰病型式，其中感染進入更深的皮膚第二層真皮層。徵候及症狀包括·疼痛、充滿液體或膿液的瘡，會變成深層潰瘍，通常在腿及腳上；·覆蓋瘡的硬、厚、灰黃色結痂；·感染區域的淋巴腺腫大；·結痂掉落後出現針尖大小至銅幣大小的小孔；·潰瘍癒合後仍有疤痕。對傳染性膿皰病及其亞型的治療通常開具局部或口服抗生素處方。輕微病 例可用殺菌性軟膏治療，諸如梭鏈孢酸(fusidic acid)、莫匹羅星(mupirocin)、氯黴 素(chloramphenicol)、氯碘喹啉(clioquinol)或新黴素(neosporin)。較嚴重的病例 需要口服抗生素，諸如雙氯青黴素(dicloxacillin)、氟氯青黴素(flucloxacillin)或 紅黴素(erythromycin)。或者，阿莫西林(amoxicillin)與克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、頭孢菌素(c印halosporins)(第一代)及許多其他抗生素的組合亦可被用來 作為抗生素治療。所提及的藥物可以其任何藥學上可接受的鹽、光學異構物、非對映異構 物、對映異構物、水合物及藥學上可接受的鹽的形式使用。炎性皮膚疾病的現存治療有許多缺點。類視色素是痤瘡的可用治療選擇。在經類視色素治療後的臨床改善通常需要數周 之久，且類視色素已知具有致畸胎性。類視色素亦可能為刺激物。BPO的起始作用相當快 且對丙酸桿菌的抗藥性尚未被報告；然而，BPO是漂白劑，因此可能使衣物及床單變白。另 外，BPO是潛在的刺激物，可能具有突變劑的作用。許多目前所使用的局部抗生素已導致高 比例的抗藥性。因此，有需要改善痤瘡及其他炎性皮膚疾病的治療。1-胺基-烷基環己烷衍生物諸如奈美胺(neramexane)(亦稱為1_胺基-1，3，3， 5，5_五甲基環己烷)已被發現可用於治療許多疾病，特別是特定神經疾病，包括阿爾茲海 默症及神經病性疼痛。ι-胺基-烷基環己烷衍生物諸如奈美胺被詳細公開於美國專利號 6，034，134及6，071，966中，該等專利的主題藉此以參照方式納入此處。WO 2007/06^15亦公開包含奈美胺的修飾釋放劑型可被用於治療許多狀況包括 糖尿病神經病性疼痛、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、過敏性腸症候群、食慾紊 亂、肥胖、暴食症、自閉症、注意力渙散症候群、注意力渙散多動症、雙極性疾患、耳鳴、黴菌 症及牛皮癬症。
意外的是，目前已發現1-胺基-烷基環己烷衍生物諸如奈美胺亦適用於治療炎性 皮膚疾病。1-胺基-烷基環己烷衍生物諸如奈美胺對皮脂細胞的有利影響亦導致有效治療 炎性皮膚疾病，包括痤瘡、紅斑痤瘡、溼疹、特應性皮炎、牛皮癬及油性皮膚。對皮脂細胞增 生和/或分化的影響及因此減低油脂產生的能力允許調節皮脂分泌。除了調節整體皮脂之 外，皮脂的組成亦可以被影響，導致該有病毛囊的病態生理表現型的正常化。炎性皮膚疾病的患者通常表現受幹擾的皮膚屏障功能。1-胺基-烷基環己烷衍生 物諸如奈美胺可能改善皮膚屏障功能且防止屏障恢復的延緩，導致對皮膚內環境穩定的正 向效應。

發明內容
本發明涉及一種在有此需要的個體中治療炎性皮膚疾病的方法，該炎性皮膚疾病 諸如痤瘡、紅斑痤瘡、溼疹、特應性皮炎、牛皮癬或油性皮膚，該方法包括對該個體給藥有效 量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸
^Tt. ) ο本發明亦涉及一種治療炎性皮膚疾病諸如傳染性膿皰病的方法。本發明的另一方面涉及該方法，其中奈美胺甲磺酸鹽是以約5毫克至約150毫克 /天的範圍給藥，或奈美胺甲磺酸鹽是以約5毫克至約100毫克/天的範圍給藥，或奈美胺 甲磺酸鹽是以約5毫克至約75毫克/天的範圍給藥，或其中奈美胺甲磺酸鹽是以約50毫 克/天給藥，或其中奈美胺甲磺酸鹽是於例如口服製劑中以約75毫克/天給藥。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是經一天一次、一天二次(b. i. d.)或一天三 次給藥。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以立即釋放型製劑給藥。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以修飾釋放型製劑給藥。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈 美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以局部製劑給藥，諸如局部洗去性 (rinse-off)或駐留性(leave-on)製劑。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以介於0. 1至99重量％的製劑給藥。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以口服製劑給藥。本發明的另一方面涉及該方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是經全身性給藥。本發明的另一方面涉及一種在有此需要的個體中治療炎性皮膚疾病的方法，該方 法包括對該個體給藥有效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接 受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與已顯示可有效治療或預防炎性皮膚疾病的額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)。本發明的另一方面涉及一種在有此需要的個體中治療痤瘡的方法，該方法包括對 該個體給藥有效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸 如奈美胺甲磺酸鹽)與已顯示可有效治療或預防炎性皮膚疾病的額外醫藥劑(例如抗微生 物劑、抗生素、類視色素或類固醇)。本發明的另一方面涉及一種在有此需要的個體中治療痤瘡的方法，該方法包括對 該個體給藥有效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸 如奈美胺甲磺酸鹽)與已顯示可有效治療或預防痤瘡的額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗 生素、類視色素、類固醇或其他非特定劑)。本發明的另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如 奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如抗微生物劑、 抗生素、類視色素或類固醇)是一起給藥。本發明的另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如 奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如抗微生物劑、 抗生素、類視色素或類固醇)是以單一製劑給藥。本發明的另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如 奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如抗微生物劑、 抗生素、類視色素或類固醇)是以局部製劑，諸如局部洗去性或駐留性製劑給藥。本發明的另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如 奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如抗微生物劑、 抗生素、類視色素或類固醇)是經全身性給藥。本發明的另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如 奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如抗微生物劑、 抗生素、類視色素或類固醇)是以口服製劑給藥。本發明的另一方面涉及用於治療炎性皮膚疾病諸如痤瘡、紅斑痤瘡、溼疹、特應性 皮炎、牛皮癬或油性皮膚的1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的 鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及用於治療炎性皮膚疾病諸如傳染性膿皰病的1-胺基-烷 基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可 接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)在製備用於治療炎性皮膚疾病的藥物中的用途。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中奈美胺甲磺酸鹽是以約 5毫克至約150毫克/天的範圍給藥，或奈美胺甲磺酸鹽是以約5毫克至約100毫克/天的 範圍給藥，或奈美胺甲磺酸鹽是以約5毫克至約75毫克/天的範圍給藥，或其中奈美胺甲 磺酸鹽是以約50毫克/天給藥，或其中奈美胺甲磺酸鹽是於例如口服製劑中以約75毫克 /天給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是經一天一次、一天二 次(b. i. d.)或一天三次給藥。
本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以立即釋放製劑或修 飾釋放製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以局部製劑，諸如局 部洗去性或駐留性製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以介於0. 1至99重 量％的製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以口服製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是經全身性給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中給藥至少一種已顯示可 有效治療或預防炎性皮膚疾病的額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固 醇)。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如 抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)一起給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如 抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)以單一製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如 抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)是以局部製劑，諸如局部洗去性或駐留性製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如 抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)是以口服製劑給藥。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與該額外醫藥劑(例如 抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)是經全身性給藥。本發明的另一方面涉及一種用於治療炎性皮膚疾病的藥物組合物，該藥物組合物 包含治療有效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如 奈美胺甲磺酸鹽)與可任選的至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的另一方面涉及一種用於治療炎性皮膚疾病的藥物組合物，該藥物組合物 於立即或修飾釋放的製劑中包含治療有效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及一種於局部製劑中包含治療有效量的1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)的藥物組合物。本發明的另一方面涉及一種用於治療炎性皮膚疾病的藥物組合物，該藥物組合物 於局部製劑中包含治療有效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可 接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及一種用於治療炎性皮膚疾病的藥物組合物，該藥物組合物 於口服製劑中包含治療有效量的1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可 接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的1-胺基-烷基環己 烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與已顯示可有效治療 炎性皮膚疾病的至少一種額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固醇)的組 合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的1-胺基-烷基環己 烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與已顯示可有效治療 或預防炎性皮膚疾病的至少一種額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生素、類視色素或類固 醇)的組合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的1-胺基-烷基環己 烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)與已顯示可有效治療 或預防痤瘡的至少一種額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生素、類視色素、類固醇或其他非 特定劑)的組合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的另一方面涉及一種呈局部或口服製劑形式的藥物組合物，其包含治療有 效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺 酸鹽)與已顯示可有效治療炎性皮膚疾病的至少一種額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生 素、類視色素或類固醇)的組合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的另一方面涉及一種呈局部或口服製劑形式的藥物組合物，其包含治療有 效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺 酸鹽)與已顯示可有效治療或預防炎性皮膚疾病的至少一種額外醫藥劑(例如抗微生物 劑、抗生素、類視色素或類固醇)的組合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載體或 賦形劑。本發明的另一方面涉及一種呈局部或口服製劑形式的藥物組合物，其包含治療有 效量的ι-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺 酸鹽)與已顯示可有效治療或預防痤瘡的至少一種額外醫藥劑(例如抗微生物劑、抗生素、 類視色素或類固醇)的組合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的另一方面涉及一種用於減少皮脂分泌和/或調節皮脂組成的1-胺 基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及一種1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺或其藥學 上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)在製備用於減少皮脂分泌和/或調節皮脂組成的藥物 中的用途。本發明的另一方面涉及如上述定義的衍生物或用途，其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物(例如奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以局部製劑，諸如局部洗去性或駐留性製劑給藥。本發明的另一方面涉及一種於有此需要的個體中減少皮脂分泌和/或調節皮脂 組成的方法，該方法包括對該個體給藥有效量的1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如奈美胺 或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)。本發明的另一方面涉及這樣一種方法，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物(例如 奈美胺或其藥學上可接受的鹽諸如奈美胺甲磺酸鹽)是以局部製劑，諸如局部洗去性或駐 留性製劑給藥。


圖1至3顯示奈美胺於接觸性過敏小鼠模型中的效應。圖4至5顯示奈美胺於皮炎小鼠模型中的效應。本發明的詳細說明此處所使用的術語「炎性皮膚疾病」包括痤瘡、溼疹、特應性皮炎、紅斑痤瘡、牛皮 癬及油性皮膚。此處所使用的術語「炎性皮膚疾病」亦包括傳染性膿皰病。此處所使用的術語「傳染性膿皰病」包括水泡性膿皰病及膿瘡。此處所使用的術語「痤瘡」包括尋常痤瘡(acne vulgaris)、持久性痤瘡及臨床痤 瘡。此處所使用的術語「紅斑痤瘡」包括紅斑痤瘡的持續水腫、聚會性紅斑痤瘡、暴發 性紅斑痤瘡(rosacea fulminans)、眼性紅斑痤瘡、類狼瘡或肉芽腫性紅斑痤瘡、類固醇性 紅斑痤瘡、革蘭氏陰性紅斑痤瘡、滷素性紅斑痤瘡、紅斑痤瘡的腫塊、紅斑性毛細血管擴張 性紅斑痤瘡、丘疹膿皰性紅斑痤瘡、腫塊性紅斑痤瘡及眼部紅斑痤瘡。此處所使用的術語「溼疹」包括特應性溼疹、刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮 炎、職業性皮炎、乾燥性溼疹、脂漏性皮炎、汗皰(syshidrosis)、圓盤狀溼疹、靜脈性溼疹、 皰疹樣皮炎、神經性皮炎及自體溼疹化。此處所使用的術語「牛皮癬」包括尋常牛皮癬、斑塊性牛皮癬、屈側牛皮癬、皮褶牛 皮癬、滴狀牛皮癬、膿皰性牛皮癬、指甲牛皮癬、紅皮病牛皮癬及牛皮癬性關節炎。此處所使用的術語「抗微生物劑」包括局部抗微生物劑諸如ΒΡ0、三氯生 (triclosan)、氯己啶(chlorhexidine)、水楊酸、硫黃、間苯二酚及其光學異構物、非對映異 構物、對映異構物、水合物、其藥學上可接受的鹽及混合物。此處所使用的術語「抗生素」包括局部抗生素及口服抗生素。此處所使用的術語「局部抗生素」包括紅黴素、克林黴素(clindamycin)、四環素、 甲硝唑(metronidazole)及其光學異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其藥學上 可接受的鹽及混合物。此處所使用的術語「口服抗生素」包括紅黴素、四環素、土黴素、多西黴素 (doxycycline)、米諾黴素(minocycline)、賴甲四環素(Iymecycline)、甲氧節胺嘧啶 (trimethoprim)及其光學異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其藥學上可接受的 鹽及混合物。此處所使用的術語「類視色素」包括局部類視色素及口服類視色素諸如視黃酸
10(isotretinoin)及其光學異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其藥學上可接受的
鹽ο此處所使用的術語「局部類視色素」包括視黃醇(retinol)、全反視黃酸 (tretinoin)、異維 A酸(isotretinoin)、莫維 A胺(motretinide)、阿達中白林(adapalene)、 他扎羅汀(tazarotene)及其光學異構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其藥學上可 接受的鹽及混合物。此處所使用的術語「類固醇」包括螺甾內酯(spironolactone)、屈螺酮 (drospirenone)、環孕酮(cyproterone)、醋酸環孕酮(cyproterone acetate)及其光學異 構物、非對映異構物、對映異構物、水合物、其藥學上可接受的鹽及混合物。此處所使用的術語「個體」包含包括動物及人的哺乳動物。此處所使用的術語「 1-胺基-烷基環己烷衍生物」是描述1-胺基-烷基環己烷或 源自1-胺基-烷基環己烷的化合物，例如1-胺基-烷基環己烷的藥學上可接受的鹽。本發明的1-胺基-烷基環己烷衍生物可以通式(I)及其光學異構物、對映異構 物、水合物及藥學上可接受的鹽表示
權利要求
1.選自奈美胺或其藥學上可接受的鹽的1-胺基-烷基環己烷衍生物，用於治療或預防 炎性皮膚疾病。
2.1-胺基-烷基環己烷衍生物在製備用於治療或預防炎性皮膚疾病的藥物中的用途， 該1-胺基-烷基環己烷衍生物是選自奈美胺或其藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求1或2的衍生物/用途，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物是奈美胺甲 磺酸鹽。
4.如權利要求3的衍生物/用途，其中奈美胺甲磺酸鹽是以約5毫克至約150毫克/ 天的範圍或約5毫克至約100毫克/天的範圍或約5毫克至約75毫克/天的範圍給藥。
5.如權利要求3的衍生物/用途，其中奈美胺甲磺酸鹽是以約50毫克/天給藥。
6.如權利要求3的衍生物/用途，其中奈美胺甲磺酸鹽是以約75毫克/天給藥。
7.如權利要求1或2的衍生物/用途，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物是經一天一 次、一天二次(b. i. d.)或一天三次給藥。
8.如權利要求1-3或7任一項的衍生物/用途，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物是 以局部製劑給藥。
9.如權利要求8的衍生物/用途，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物是以介於0.1至 99重量％的製劑給藥。
10.如權利要求1-7任一項的衍生物/用途，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物是以 口服製劑給藥。
11.如前述權利要求任一項的衍生物/用途，其中該炎性皮膚疾病不是牛皮癬。
12.如前述權利要求任一項的衍生物/用途，其中該炎性皮膚疾病選自痤瘡、紅斑痤 瘡、溼疹、特應性皮炎或油性皮膚。
13.如權利要求12的衍生物/用途，其中該炎性皮膚疾病是痤瘡。
14.如權利要求12的衍生物/用途，其中該炎性皮膚疾病是特應性皮炎。
15.如權利要求12的衍生物/用途，其中該炎性皮膚疾病是傳染性膿皰病。
16.如權利要求8的衍生物/用途，其中該炎性皮膚疾病選自痤瘡、紅斑痤瘡、溼疹、特 應性皮炎、牛皮癬或油性皮膚。
17.藥物組合物，其包含治療有效量的1-胺基-烷基環己烷衍生物與已顯示可有效治 療或預防炎性皮膚疾病的額外醫藥劑的組合，且可任選的包含至少一種藥學上可接受的載 體或賦形劑，所述ι-胺基-烷基環己烷衍生物選自奈美胺或其藥學上可接受的鹽。
18.如權利要求17的藥物組合物，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物是奈美胺甲磺酸鹽
全文摘要
本發明涉及對罹患炎性皮膚疾病的個體的治療，該治療包括對該個體給藥有效量的1-胺基-烷基環己烷衍生物。
文檔編號A61K31/13GK102149373SQ200980135450
公開日2011年8月10日 申請日期2009年12月18日 優先權日2008年12月19日
發明者A·格鮑爾, B·哈普特梅爾, B·哈達斯, P·鮑德克, R·普斯 申請人:莫茨藥物股份兩合公司