脯氨醯羥化酶抑制劑的製作方法

2023-09-19 15:16:30 1

專利名稱：：脯氨醯羥化酶抑制劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及某些喹啉-8-甲醯胺衍生物，其為HIF脯氨醯羥化酶的抑制劑，並且因此具有在治療受益於抑制這種酶的疾病(貧血是一個實例)中的用途。
背景技術：
：當紅細胞降低或異常時，其導致血液中氧含量降低，從而發生貧血。貧血通常出現在癌症患者、特別是那些接受化療的患者中。貧血通常可在中年以上人群、患有腎病的患者以及與慢性病相關的廣泛的疾病中觀察到。通常，貧血是由於紅細胞生成素(Epo)生成的降低，從而妨礙了紅細胞生成(紅細胞的成熟)而造成的。Epo生成可通過抑制調節低氧誘導因子(HIF)的脯氨醯羥化酶來增加。一種增加紅細胞生成素(Epo)生成的策略為穩定並由此增加HIF的轉錄活性。在含氧量正常的情況下，HIF-a亞單位(HIF-1a、HIF-2a和HIF-3a)，通過脯氨醯羥化酶(EGLN1，2，3)對脯氨酸殘基的羥基化作用，被蛋白體快速地降解。脯氨酸羥基化作用使得與VonHippelLindau(VHL)蛋白(E3泛素連接酶的成分)相互作用。這導致了HIF_a的泛素化作用，以及隨後的降解作用。在含氧量低的情況下，脯氨醯羥化酶的抑制活性被抑制，因此HIF-a亞單位被穩定，且HIF-響應基因，包括Epo被轉錄。因此，抑制脯氨醯羥化酶導致HIF-a水平增加，從而增加了Epo的生成。本發明的化合物提供了一種抑制這些羥化酶、增加Epo生成從而治療貧血的方法。缺血、中風和細胞保護作用也受益於給藥這些化合物。發明概述在第一方面，本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物其中R1為-NR7R8或-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、硝基、氰基、滷素、_C(0)R12、_C(0)OR12、-OR12、-SR12、-S(0)R12、-S(0)2R12、H11、-CONR10!11、_N(R10)C(0)R12、-N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR10Rn,-N(R10)C(0)N^R11,-P(0)(0R12)2、-SC^NR1。!11、_N(R1CI)S02R12、CrC10烷基、crc10烯基、CrC^炔基、c3-c8環烷基、c3-c8雜環烷基、c5-c8環烯基、芳基和雜芳基；R7和R8各自獨立地選自氫、CfQ烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環烷基、C3_C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子或CrC4烷基；R10和R11各自獨立地選自氫、(「(1(1烷基、C3_C8環烷基、(「；烷基-C3_C8環烷基、C3-C8雜環烷基、CfC^烷基-c3-c8雜環烷基、芳基、Ci烷基-雜芳基、-co(crc4烷基)、-co(c3-c6環烷基)、-co(c3-c6雜環烷基)、-co(芳基)、-co(雜芳基)和-SOjCi-C；烷基)；或者，R1(l和R11與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氫、CrQ烷基、c2-c1(1烯基、c2-c1(1炔基、-CCKCfC；烷基)、-co(芳基)、-co(雜芳基)、-co(c3-c6環烷基)、-co(c3-c6雜環烷基)、-so2(crc4烷基)、c3-c8環烷基、c3-c8雜環烷基、芳基ji-Ci。烷基-芳基、雜芳基和Ci-Ci。烷基-雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代《-Q烷基、芳基、雜芳基、滷素、-OR12、-NR、11、氰基、硝基、-C(0)R12、-C(0)0R12、-SR12、_S(0)R12、-S(0)2R12、-CONR10!11、-N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR10R"、_N(R10)C(0)NR10Rn,-SO^V1,-N(R1Q)S02R12、CrCio烯基、CrQ炔基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、c5-c8環烯基、芳基或雜芳基，其中R1(l、R11和R12的定義與上述定義相同。在本發明的第二方面，提供了用於哺乳動物治療例如治療貧血的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。這種治療方法的一個實例是由通過抑制HIF脯氨醯羥化酶增加紅細胞生成素(Epo)的生成來治療貧血的方法，該方法包括向有此需要的患者給藥足夠量的純的式(I)化合物或者與可藥用賦形劑混合的式(I)化合物從而增加Epo的生成。在本發明的第三方面，提供了含有式(I)化合物或其鹽或溶劑合物或類似物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑的藥物組合物。在第四方面，提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑合物在製備用於治療由抑制HIF脯氨醯羥化酶受益的疾病如貧血的藥物中的用途，該疾病可以通過抑制HIF脯氨醯羥化酶而治療。發明詳述為了避免歧義，除非另有說明，術語「被取代」是指被一個或多個指定基團所取代。在當基團可選自許多可選擇的基團的情況下，該選擇的基團可相同或不同。術語「獨立地」是指當多於一個取代基選自許多可能的取代基時，這些取代基可相同或不同。「有效量」是指由研究人員或臨床醫師尋求的引起組織、系統、動物或人的生理或醫學響應的藥物或藥劑的量。此外，術語「治療有效量」是指，與還沒有接受此量的相應患者相比，導致改善的治療、痊癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的發展速度的任何量。在其範圍內該術語也包括有效提高正常生理學功能的量。在此使用的術語「烷基」是指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基，因此例如，在此使用的術語「Ci-C；烷基」和「Ci-Cm烷基」是指分別具有至少1個且至多4個或10個碳原子的烷基。本發明中所使用的此類支鏈或直鏈烷基的實例包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基，和正癸基，和後面5個正烷烴的支鏈類似物。當使用術語「烯基」(或「亞烯基」)時，其指的是含有指定數目碳原子和至少1個至多5個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙烯基(或亞乙烯基)和丙烯基(或亞丙烯基)。當使用術語「炔基」(或「亞炔基」)時，其指的是含有指定數目碳原子和至少1個至多5個碳_碳叄鍵的直鏈或支鏈烴鏈。實例包括乙炔基(或亞乙炔基)和丙炔基(或亞丙炔基)。當使用「環烷基」時，其指的是含有指定數目碳原子的非芳香的、飽和的、環狀的烴環。因此，例如，術語「c3-c8環烷基」是指具有3-8個碳原子的非芳香的環狀的烴環。在本發明中所用的示例性的「C3-C8環烷基」基團包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。術語「C5_C8環烯基」是指具有指定數目碳原子和至多3個碳_碳雙鍵的非芳香的單環碳環。示例性的「環烯基」包括環戊烯基和環己烯基。當使用「C3_C8雜環烷基」時，其是指含有指定數目環原子的非芳香雜環，其為飽和的或具有一個或多個不飽和度，且含有一個或多個選自0、S和/或N的雜原子。此類環可任選稠合至一個或多個其它「雜環」或環烷基環上。「雜環」基團的實例包括，但不限於，氮雜環丙烷、硫雜環丙烷、氧雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷(oxetane)、硫雜環丁烷(讓16{&1^)、四氫呋喃、卩比喃、1，4-二喁烷、1，4-二噻烷、1，3-二嗝烷、1，3-二氧戊環、哌啶、哌嗪、2，4-哌嗪二酮、吡咯烷、2-咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、嗎啉、硫代嗎啉、四氫噻喃、四氫噻吩等。「芳基」是指任選取代的單環和多碳環的未稠合的或稠合的基團，且其具有6至14個碳原子以及至少1個符合Hilckel規則的芳環。芳基的實例為苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基等。「雜芳基」是指任選取代的芳香的單環或多碳環稠合的環體系，其中至少1個環符合Hilckel規則，且其具有指定數目的環原子，以及該環含有至少1個選自N、0和/或S的雜原子。「雜芳基」的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噹唑基、異喁唑基、嘌二唑基、氧代-吡啶基(。x。_pyridyl)、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮雜萘基(naphthyridinyl),1,6-二氮雜萘基、1，7-二氮雜萘基、1，8-二氮雜萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基(benzthiazolyl)、中氮茚、吲哚基、異吲哚基和吲唑基。術語「任選」是指隨後描述的一個或多個事件可能或不可能發生，並且既包括一個或多個事件均發生，也包括一個或多個事件不發生。術語「溶劑合物」指的是由溶質和溶劑形成的可變的化學計量的複合物。用於本發明目的的此類溶劑不可幹擾溶質的生物活性。合適的溶劑的實例包括，但不限於，水、甲醇、乙醇和乙酸。優選使用的溶劑為可藥用溶劑。合適的可藥用溶劑的實例包括，但不限於，水、乙醇和乙酸。最優選使用的溶劑為水。此處，術語「可藥用鹽」指的是保留主題化合物所需的生物學活性並顯示最小的不希望的毒性作用的鹽。這些可藥用鹽可以在化合物的最後分離和純化期間原位製備，或通過單獨地將以其游離酸或游離鹼的形式的純化的化合物分別與合適的鹼或酸反應來製備。在某些實施方案中，根據式I的化合物可含有足以形成鹽的酸性官能團。代表性的鹽包括可藥用金屬鹽如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅鹽；可藥用金屬陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁和鋅的碳酸鹽和碳酸氫鹽；可藥用有機伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羥基烷基胺，如甲胺、乙胺、2-羥基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和環己基胺。在某些實施方案中，根據式(I)的化合物可含有鹼性官能團，並因此通過用合適的酸處理能夠形成可藥用酸加成鹽。合適的酸包括可藥用無機酸和可藥用有機酸。代表性的可藥用酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對氨基水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、單寧酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、穀氨酸鹽、依託酸鹽(estolate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2_羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和萘-2-磺酸鹽。特別有意義的化合物包括下述化合物，其中R1為-NR7R8或-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、氰基、滷素、-C(0)R12、-C(0)OR12、-OR12、-NR1OR11、-CONR、11、-N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)N10Rn、CrC10烷基、CrC10烯基、CrC10炔基、C3_C8環烷基、C3-C8雜環烷基、C5-C8環烯基、芳基和雜芳基；R7和R8各自獨立地選自氫、CfQ烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環烷基、C3_C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子或CrC4烷基；R10和R11各自獨立地選自氫、CfQ烷基、C3_C6環烷基、C3_C6雜環烷基、芳基、雜芳基、-co(crc4烷基)、-co(c3-c6環烷基)、-co(c3-c6雜環烷基)、-co(芳基)、-co(雜芳基)和-SOjCi-C；烷基)；或者，R1(l和R11與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氫、CfQ烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、-CCKCfC；烷基)、_C0(芳基)、-co(雜芳基)、-co(c3-c6環烷基)、-co(c3-c6雜環烷基)、c3-c6環烷基、c3-c6雜環烷基、芳基和雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1(l、R11或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代而-(6烷基、芳基、雜芳基、滷素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)0R12、-CONR、11、_N(R1(l)C(0)R12、-N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR'V1,-N(R10)C(0)NR^R11,-SO^R'V1,_N(R1CI)S02R12、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3-C6環烷基、c3-c6雜環烷基、c5-c8環烯基、芳基或雜芳基，其中RlR11和R12的定義與上述定義相同；其它有意義的化合物為下述化合物，其中R1為-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、氰基、滷素、-『、-■、"、-(^■、"、(^-(；烷基、c3-c6環烷基、c3-c6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子；R10和R11各自獨立地選自氫、CrQ烷基、C3_C6環烷基、C3_C6雜環烷基、芳基、雜芳基、-co(crc4烷基)、-co(c3-c6環烷基)、-co(c3-c6雜環烷基)、-co(芳基)、-co(雜芳基)和-SOjCi-C；烷基)；或者，R1(l和R11與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氫、CrQ烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-CCKCi-C；烷基)、-co(芳基)、-co(雜芳基)、-co(c3-c6環烷基)、-co(c3-c6雜環烷基)、c3-c6環烷基、c3-c6雜環烷基、芳基和雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R9、R1(l、R11或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代烷基、芳基、雜芳基、滷素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR、11、_N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR'V1,-N(R10)C(0)NR^R11,-SO^R'V1,_N(R1CI)S02R12、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3-C6環烷基、c3-c6雜環烷基、c5-c8環烯基、芳基或雜芳基，其中RlR11和R12的定義與上述定義相同；其它有意義的化合物為下述化合物，其中R1為-OR9；R2、R4和R5各自為氫;R3和R6各自獨立地選自氫、氰基、滷素、-OR12、-NR、11、-CONR10Rn,C「C6烷基、c3-c6環烷基、c3-c6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子；R1(l和R11各自獨立地選自氫、CfQ烷基、C3_C6環烷基、(3_(6雜環烷基、芳基和雜芳基；或R"1和R11與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氧、CrC6烷基、C3_C6環烷基、C3_C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R3、!6、!9、!^、!11或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代而-(6烷基、芳基、雜芳基、滷素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR10!11、_N(R10)C(0)R12、_N(R10)C(0)OR12、-0C(0)NR^R11、_N(R10)C(0)NR10Rn,-S02NR10Rn,-N(R10)S02R12、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3_C6環烷基、C3_C6雜環烷基、c5-c8環烯基、芳基或雜芳基，其中R1(l、R11和R12的定義與上述定義相同；具體的示例性化合物為1)N-[(7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；2)N-[(7-羥基-3-苯基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸；3)N-[(3-溴-7-羥基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸；4)N-({3-[4_(l，l-二甲基乙基)苯基]_7_羥基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸；5川-({7-羥基-3-[4_(三氟甲基)苯基]_8_喹啉基}羰基)甘氨酸；6)N_[(3，6-二溴-7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；7)N_[(7-羥基-3，6-二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；8)N-({3，6_雙[4_(1，1_二甲基乙基)苯基]_7_羥基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸；和9)N-{[3，6_雙(3，5-二氟苯基)-7-羥基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸；本發明的範圍還包括製備式(I)化合物的方法。為了說明，製備式(I)化合物的方法在式(I)中，mtR5和R6的定義與上面的式(I)中的定義相同，該方法包括在合適的溶劑如添加或不添加溴的乙酸或1，4_二〃惡烷中，在常規的加熱條件下加熱或通過微波輻射加熱，使用適當取代的a，不飽和的羰基化合物如丙烯醛、2-苯基丙烯醛或2-溴丙烯醛處理式A化合物，形成式B化合物，在式A中，R5和R6的定義與式⑴中的那些基團的定義相同，在式B中，R2、R3、R4、R5和R6的定義與式(I)中的那些基團的定義相同，R，為H或Me，該式B化合物與合適的甘氨酸酯如甘氨酸乙酯鹽酸鹽和合適的鹼如三乙胺以及合適的偶聯劑如HATU，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中發生偶聯，接著用合適的鹼如氫氧化鈉，在合適的溶劑如四氫呋喃和/或甲醇中進行酯水解，或者若必要時，用合適的試劑如三溴化硼，在合適的溶劑如二氯甲烷中進行醚裂解/酯水解，形成R1為-0H的式(I)化合物。式(I)化合物可以以結晶或非結晶形式製備，如果為結晶形式，可任選被溶劑化，例如成為水合物。本發明在其範圍內包括化學計量的溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量的溶劑(例如水)的化合物。此處描述的某些化合物可能含有一個或多個手性原子，或者可能以兩個對映異構體存在。下面所要求保護的化合物包括對映異構體的混合物，以及純的對映異構體，或富含對映異構體的混合物。也包括在本發明範圍內的由式(I)表示的或下面要求保護的化合物的單個異構體，以及其完全或部分平衡的混合物。本發明也包括所要求保護的化合物的各個異構體，其為與其中一個或多個手性中心反轉的異構體的混合物的形式。同樣地，應當理解，所要求保護的化合物的任一互變異構體以及互變異構體的混合物也包括在上文所公開的或下文要求保護的式(I)化合物的範圍內。當存在不同的異構體形式時，它們彼此之間可通過常規方法分離或拆分，或任何給定的異構體可通過常規合成方法或通過立體定向合成或不對稱合成來得到。對於在治療中使用，式(I)化合物，和其鹽、溶劑合物等作為純製劑(即不含其它載體)給藥也是可能的，但更常規的實踐是活性成分與載體或稀釋劑混合而存在。因此，本發明還提供藥物組合物，其包含式(I)化合物和其鹽，溶劑合物等，以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。該式(I)化合物和其鹽、溶劑合物等如上所描述。該一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑必須是在與製劑的其它成分相容的意義上是可接受的，並且對其受治療者無害。根據本發明的另一方面，還提供製備藥物製劑的方法，該方法包括將式(I)化合物、或其鹽、溶劑合物等與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。對於本領域中技術人員會理解的是，式(I)化合物的某些保護的衍生物，其可在最終的脫保護基階段前得到，其可以不具有藥理學活性，但是一些的情況下，其可口服給藥或腸胃外給藥，然後在體內代謝形成藥理學活性的本發明的化合物。因此，此類衍生物可稱為「前藥」。此外，本發明的某些化合物可作為本發明其它化合物的前藥。本發明化合物的所有保護的衍生物和前藥都包括在本發明的範圍內。本發明化合物的適宜的前藥的實例描述於DrugsofToday,Volume19,Number9,1983,pp499-538禾口TopicsinChemistry,第31章，pp306-316以及H.Bundgaard，Elsevier/『DesignofProdrugs，，，1985，第1章(將其中公開的論文在此引入作為參考)。本領域中技術人員還可以理解的是，本領域技術人員已知為「前-基團(pro-moieties)」(例如描述於H.Bundgaard的"DesignofProdrugs」(將其在此引入作為參考))的某些基團可以置於合適的官能團(functionalities)上，當此類官能團存在於本發明的化合物內時。本發明化合物的優選的前藥包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞碸、醯胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷醯胺、糖苷、醚、縮醛和縮酮。藥物組合物可以以每單位劑量(peruntidose)含有預定量的活性成分的單位劑型存在。此類單位劑量可含有，例如，0.5mg至lg，優選lmg至700mg，更優選5mg至100mg的式(I)化合物，其取決於正在治療的病症、給藥途徑和患者的年齡、體重和情況，或藥物組合物可以以每單位劑量含有預定量的活性成分的單位劑型存在。優選的單位劑量組合物為那些含有如上所述的日劑量或亞劑量的活性成分，或其合適的功能部分的活性成分的組合物。此外，此類藥物組合物可以通過藥學領域中任何已知的方法製備。藥物組合物可適於通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻內、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道內或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內或透皮)途徑給藥。此類組合物可通過藥學領域中任何已知的方法來製備，例如通過將式(I)化合物與一種或多種載體或賦形劑一起混合來製備。適於口服給藥的藥物組合物可以以獨立的單位存在，如膠囊或片劑；粉劑或顆粒劑；在含水或非水液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫狀物(ediblefoams)或泡沫(whips)；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。膠囊可通過製備如上所述的粉末混合物並填充至成型的明膠殼中來製備。可以將助流劑和潤滑劑如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加至粉末混合物中，然後進行填充操作。也可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，從而當攝取膠囊時以改善藥物的可利用率。此外，當需要或必須時，也可以將合適的粘結劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到該混合物中。合適的粘結劑包括澱粉、明膠、天然糖如葡萄糖或乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限於，澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原酸膠等。片劑例如通過製備粉末混合物、造粒或預壓片、加入潤滑劑和崩解劑，以及壓製成片來製備。粉末混合物通過將適宜粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質混合，以及任選與粘結劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液延緩劑(solutionretardant)如石蠟，吸收加速劑(resorptionaccelerator)如季鹽和/或吸收劑(absorptionagent)如膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣(dicalciumphosphate)混合製備。該粉末混合物可使用片劑成型模具通過添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來造粒。然後將經潤滑的混合物壓製成片。本發明的化合物也可與自由流動的惰性載體混合，並直接壓片而不用通過造粒或預壓片步驟。也可提供由蟲膠的隔離層，糖或聚合物材料的包衣，和石蠟的拋光層組成的透明或不透明保護包衣。可以向這些包衣中加入染料以區別不同的單位劑量。口服液體如溶液、糖漿和酏劑可以以單位劑型製備，從而使得給定量含有預定量的式(I)化合物。糖漿可通過將化合物溶於合適的調味水溶液來製備，而酏劑可通過使用無毒的含酒精的載體來製備。懸浮液可通過將化合物分散在無毒的載體中來配製。也可加入助溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚環氧乙烷山梨糖醇醚、防腐劑、調味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它的人工甜味劑等。當需要時，用於口服給藥的計量單位的藥物組合物可以包入微膠囊。該製劑也可例如通過將顆粒物質包衣或包埋入聚合物、蠟等中來製備以達到延長或持續釋放。適於直腸給藥的藥物組合物可以以栓劑或灌腸劑存在。適於陰道內給藥的藥物組合物可以以陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑存在。適於腸胃外給藥的藥物製劑包括含水和非水無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使得組合物與預期的受治療者的血液等滲的溶質；以及含水和非水無菌懸浮液，其可包含懸浮劑和增稠劑。該藥物組合物可以存在於單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，並且可在冷凍乾燥(凍幹)條件下儲存，僅需要在使用前即刻加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時配製的(extemporaneous)注射液和懸浮液可由無菌粉末、顆粒和片劑來製備。應當理解的是，除了上面特別提到的成分，該藥物組合物可包括考慮到所涉及的製劑的類型在本領域中常規的其它添加劑，例如那些適於口服給藥製劑可包括調味劑。本發明化合物的治療有效量取決於許多因素，其包括，例如，預期接受者的年齡和體重，需要治療的精確病症和其嚴重度，製劑的性質，和給藥途徑，並且最終由主治醫師慎重決定其量。然而，用於治療貧血的式(I)化合物的有效量通常為0.l-100mg/kg受治療者體重/天，且更通常為l-10mg/kg體重/天。因此，對於70kg的成年哺乳動物，每天的實際用量通常為70-700mg，並且該量可以每天單個劑量給藥或更通常以每天多個(如2、3、4、5或6個)小劑量給藥，這樣使得每日總的劑量是相同的。有效量的鹽或溶劑合物等，可以按照有效量的式(I)化合物本身的比例來確定。可以預計對於上面提到的其它病症的治療相同的劑量也會是合適的。定義MgS04_硫酸鎂，NH40H_氫氧化銨，HATU-2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲鎮六氟磷酸鹽。化學背景本發明的化合物可通過許多方法包括標準化學方法來製備。除非另有說明，任何前面所定義的變量仍然具有前面的定義。示例性的一般合成方法在下面闡明，然後如在實施例中給出製備的本發明的具體化合物。通式(I)化合物可以通過下面合成方案部分闡明的有機合成領域中已知的方法來製備。在下面描述的所有的方案中，應當理解，當根據化學一般原理需要時，對於敏感性或活性基團，可以使用保護基團。可以根據有機合成的標準方法使用保護基團(T.W.GreenandP.G.M.Wuts(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons)。這些基團在化合物合成的適宜的階段，使用對於本領域技術人員顯而易見的方法來除去。方法的選擇以及反應條件和它們實行的順序應當與式a)化合物的製備相一致。本領域的技術人員會認識到立體中心是否存在於式a)化合物中。因此，本發明包括所有的立體異構體，並且不僅包括外消旋化合物，也包括各個對映異構體。當需要單個對映異構體的化合物時，其可以通過立體定向合成或通過拆分最終產物或任何適宜的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始物料的拆分可以通過本領域中已知的任何合適的方法來實現。參見，例如，StereochemistryofOrganicCompounds，E.L.Eliel，S.H。Wilen，禾口LN.Mander(Wiley-Interscience,1994)。本發明所描述的化合物可以從市購的原料製備或者使用已知的有機、無機和/或酶催化方法製備。示例性的製備方法方案包括在本發明內的是根據方案1合成化合物的方法方案1幻爐0103)0(0)12、1，4-二喁烷，微波；13)甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺、HATU、N，N-二甲基甲醯胺；c)三溴化硼，二氯甲烷；山收對的⑶⑶妒，溴，乙酸或1，4_二喁烷，A；e)甘氨酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺、HATU、N，N-二甲基甲醯胺，然後NaOH、四氫呋喃、甲醇。實施例1N-[(7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸la)7_(甲氧基)_8_喹啉甲酸在BiotageInitiator微波合成器(http://www.biotage.com)中將2_氨基-6_(甲氧基)苯甲酸(1.00g,6.OOmmol)和丙烯醛(0.445mL,6.OOmmol)的混合物在1，4_二喁烷(6.0mL)中加熱至200°C持續20分鐘。真空濃縮混合物，並通過快速柱色譜法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到標題化合物(0.430g，35%)，為淺橙色固體。咕NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm13.1(br.s.，1H)，8.85(dd，J=4.3，1.8Hz，1H)，8.35(dd，J=8.3，1.8Hz,1H)，8.06(d,J=9.1Hz,1H)，7.60(d,J=9.1Hz,1H)，7.43(dd,J=8.3,4.3Hz,1H)，3.96(s，3H)。MS(ES+)m/e204[M+H]+。lb)N-{[7_(甲氧基)-8_喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯向實施例la)得到的化合物(0.203g,1.OOmmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.279g，2.OOmmol)在N，N-二甲基甲醯胺(5.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.418mL，3.0(kimol)和HATU(0.418g，1.lOmmol)。在環境溫度過夜攪拌反應混合物，用水終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到標題化合物(0.236g，82%)，為淺橙色油狀物。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm8.83(dd,J=4.3，1.8Hz,1H),8.55(t,J=5.8Hz,1H)，8.32(dd,J=8.1，1.8Hz,1H)，8.03(d,J=9.1Hz,1H)，7.57(d,J=9.1Hz,1H)，7.39(dd,J=8.2,4.2Hz,1H),4.15(q,J=7.lHz，2H)，4.05(d,J=5.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.25(t,J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e289[M+H]+。1(川-[(7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸向實施例lb)得到的化合物(0.236g，0.819mmol)在二氯甲烷(2.OmL)中的溶液中加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液)(2.46mL,2.46mmol)。在環境溫度攪拌反應混合物2小時，用水終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液，接著1%NH40H和10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到標題化合物(0.098g,49%)，為淺黃色固體。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.8(br.s.，1H)，12.0(s,1H),8.88(d,J=1.8Hz,1H),8.42(dd,J=8.1，1.5Hz,1H)，8.06(d,J=9.1Hz,1H)，7.49(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)，7.25(d,J=8.8Hz,1H)，3.89(d，J=3.5Hz，1H)。MS(ES+)m/e247[M+H]+。實施例2N-[(7-羥基-3-苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸2a)7-(甲氧基)-3-苯基-8-喹啉甲酸在Biotagelnitiator微波合成器中，將2-氨基_6-(甲氧基)苯甲酸(0.250g，1.496mmol)禾口2-苯基丙煉酸(通過Nsanzumuhire，C.；Clement,J.-L.；0uari,0.；Karoui,H.；Finet,J.-P.；Tordo,P.TetrahedronLett.2004，45，6385—6389中的方法製備)(0.198g，1.496mmol)的混合物在1,4-二噴烷(2.OmL)中加熱至200°C持續20分鐘。真空濃縮混合物，並通過快速柱色譜法(在二氯甲烷中的0-10%甲醇)純化，得到標題化合物(0.062g,15%)，為淺橙色固體。'HNMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm13.1(br.s.，lH)，9.22(d，J=2.3Hz,1H)，8.64(d,J=2.3Hz,1H)，8.13(d,J=9.1Hz,1H)，7.87(d,J=7.3Hz，2H)，7.64(d,J=9.1Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz，2H)，7.45(t,J=7.3Hz,1H)，3.98(s，3H)。MS(ES+)m/e280[M+H]+。2b)N-{[7-(甲氧基)-3-苯基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯向實施例2a)得到的化合物(0.056g，0.201mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.056g,0.401mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(2.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.084mL，0.602mmol)和HATU(0.084g，0.221mmol)。在環境溫度過夜攪拌反應混合物，用水終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.067g，92%)，為淺橙色油狀物。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm9.20(d,J=2.5Hz,1H),8.62(d,J=2.5Hz，1H)，8.61(t，J=5.8Hz,1H)，8.11(d,J=9.1Hz,1H)，7.86(d,J=7.3Hz，2H)，7.62(d,J=9.1Hz,1H)，7.55(t,J=7.6Hz，2H)，7.44(t,J=7.3Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz，2H)，4.07(d,J=5.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ES+)m/e365[M+H]+。2c)N-[(7-羥基-3-苯基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸向實施例2b)得到的化合物(0.062g，0.170mmol)在二氯甲烷(2.OmL)中的溶液中加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液)(0.510mL,0.510mmol)。在環境溫度攪拌反應混合物5小時，用水終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經18504乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液，然後0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到標題化合物(0.013g，24%)，為淺黃色固體。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.4(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.l(t，J=5.4Hz,1H),9.25(d,J=2.5Hz,1H),8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.18(d,J=9.1Hz,1H)，7.89(d,J=7.lHz，2H)，7.57(t,J=7.6Hz，2H)，7.47(t,J=7.5Hz,1H)，7.35(d,J=9.1Hz,1H),4.24(d,J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e323[M+H]+。實施例3N-[(3-溴-7-羥基-S-喹啉基)羰基]甘氨酸3a)3-溴-7-羥基-8-喹啉甲酸在環境溫度將2-溴丙烯醛(通過Nicolaou，K.C.；Brenzovich,ff.E.；Bulger,P.G.；Francis,T.M.Org.Biomol.Chem.2006,4,2119-2157中的方法製備)(0.60mL，7.42mmol)在冰醋酸(20.OmL)中的溶液用溴(0.382mL，7.42mmol)滴定至出現淡紅色。加入2_氨基_6-(甲氧基)苯甲酸(1.24g，7.42mmol)，將溶液加熱至100°C持續2小時。冷卻後，真空濃縮溶液，並通過快速柱色譜法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.312g，16%)，為淺黃色固體。NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm14.6(s,1H),9.12(d,J=2.3Hz,1H)，9.03(d,J=2.3Hz,1H)，8.18(d,J=9.3Hz,1H)，7.46(d,J=9.3Hz,1H)。MS(ES+)m/e268/270[M+H]+。3b)N-{[7-(甲氧基)-3-苯基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯向實施例3a)得到的化合物(0.150g，0.560mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.312g，2.238mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(5.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.468mL,3.36mmol)和HATU(0.468g，1.231mmol)。在環境溫度過夜攪拌反應混合物，用水終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.110g，56%)，為白色固體。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm15.3(s,1H)，11.7(t,J=5.6Hz,1H),8.95(d,J=2.5Hz,1H)，8.80(d,J=2.5Hz,1H)，8.08(d,J=9.1Hz,1H)，7.36(d,J=9.1Hz,1H)，4.30(d,J=5.6Hz，2H)，4.17(q，J=7.lHz，2H)，1.23(t，J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e353/355[M+H]+。3c)N-[(3-溴-7-羥基-S-喹啉基)羰基]甘氨酸向實施例3b)得到的化合物(0.108g,0.306mmol)在四氫呋喃(1.OmL)和甲醇(1.OmL)中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL,1.OOmmol)。在環境溫度攪拌15分鐘後，反應混合物用1N鹽酸水溶液終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。真空濃縮合併的有機層，並用在己烷中的50%乙酸乙酯進行研磨，得到標題化合物(0.090g，91%)，為灰白色固體。NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.4(s,1H),12.9(br.s.,1H),11.7(t,J=5.6Hz,1H),8.96(d,J=2.5Hz,1H),8.80(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H)，7.36(d,J=9.1Hz，1H)，4.22(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e325/327[M+H]+。實施例4N-({3-[4_(l，l-二甲基乙基)苯基]-7-羥基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸在BiotageInitiator微波合成器中，將實施例3C)得到的化合物(0.040g,0.123mmol)、(4-叔丁基苯基)硼酸(0.033g，0.185mmol)、碳酸鉀(0.051g，0.369mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.014g,0.012mmol)在1，4-二喁烷(2.OmL)中的溶液加熱至200°C持續40分鐘。冷卻後，反應混合物用1M鹽酸水溶液處理，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到標題化合物(0.038g，82%)，為黃色固體。咕NMR(400MHz,DMS0-d6)8ppm15.3(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.l(t，J=5.6Hz,1H),9.24(d,J=2.5Hz,1H)，8.74(d,J=2.3Hz,1H)，8.17(d,J=9.1Hz,1H)，7.82(d,J=8.6Hz，2H)，7.58(d,J=8.6Hz，2H)，7.34(d,J=8.8Hz,1H)，4.26(d,J=5.6Hz，2H)，1.34(s，9H)。MS(ES+)m/e379[M+H]+。實施例5N-({7-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-8-喹啉基}羰基)甘氨酸在BiotageInitiator微波合成器中，將N-[(3-溴-7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸(按照實施例3c中的方法製備)(0.040g，0.123mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.035g,0.185mmol)、碳酸鉀(0.051g,0.369mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.014g,0.012mmol)在1，4_二嗝焼(2.OmL)中的溶液加熱至200°C持續40分鐘。冷卻後，反應混合物用1M鹽酸水溶液處理，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經18504乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到標題化合物(0.037g，77%)，為黃色固體。NMR(400MHz，DMS0-d6)8ppm15.4(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.l(t,J=5.6Hz,1H)，9.31(d,J=2.5Hz,1H)，8.89(d,J=2.5Hz,1H)，8.20(d,J=9.1Hz,1H)，8.14(d,J=8.3Hz，2H)，7.92(d,J=8.3Hz，2H)，7.38(d,J=9.1Hz,1H)，4.26(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e391[M+H]+D實施例6^[(3，6-二溴-7-羥基-8_喹啉基)羰基]甘氨酸在環境溫度向N-[(3_溴-7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸(按照實施例3c中的方法製備)(0.060g，0.185mmol)在冰醋酸(2.OmL)中的懸浮液中加入溴(0.029mL，0.554mmol)。接著在環境溫度攪拌過夜，反應混合物用己烷稀釋，過濾，並用己烷洗滌，得到標題化合物(0.063g,84%),為淺黃色固體。(400MHz，DMS0_d6)8ppm12.96(br.s.，1H)，11.78(t,J=5.6Hz,1H)，8.99(d,J=2.5Hz,1H)，8.77(d,J=2.5Hz,1H)，8.58(s,1H)，4.24(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e405[M+H]+。實施例7N-[(7-羥基-3，6-二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸7a)3，6-二溴-7-羥基-8-喹啉甲酸在環境溫度向2-溴丙烯醛(通過Nicolaou，K.C.；Brenzovich,ff.E.；Bulger,P.G.；Francis,T.M.Org.Biomol.Chem.2006,4,2119-2157中的方法製備)(0.400mL,4.95mmol)在1，4_二噴烷(20mL)中的溶液加入溴(0.270mL，5.24mmol)。在環境溫度攪拌10分鐘後，加入2-氨基-6-(甲氧基)苯甲酸(0.800g，4.79mmo])，加熱溶液至回流1小時。冷卻後，真空濃縮溶液，並通過快速柱色譜法(20-100%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.720g,43%)，為黃色固體。^NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm16.0(br.s.，1H),9.06(d,J=2.3Hz,1H),9.02(d,J=2.3Hz,1H),8.60(s,1H)。MS(ES+)m/e348[M+H]+。7b)N-[(3，6_二溴-7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸乙酯向實施例7a)得到的化合物(0.280g，0.807mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.451g，3.23mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(5.OmL)中的溶液中加入三乙胺(0.675mL，4.84mmol)和HATU(0.675g，1.775mmol)。在環境溫度過夜攪拌反應混合物，用水終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.307g，88%)，為淺黃色固體。NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppm11.8(t,J=5.6Hz,1H),8.98(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=2.3Hz,1H)，8.57(s,1H)，4.32(d,J=5.6Hz，2H)，4.17(q，J=7.lHz，2H)，1.23(t.J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e433[M+H]+。7c)N-[(7_羥基-3，6_二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸乙酯在BiotageInitiator微波合成器中，將實施例7b)得到的化合物(0.100g,0.231mmol)、苯基硼酸(0.056g，0.463mmol)、碳酸鉀(0.096g,0.694mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.008g,0.0069mmol)在1，4_二喁烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加熱至100°C持續20分鐘。冷卻後，反應混合物用水處理，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgS04乾燥，過濾，真空濃縮，並通過快速柱色譜法(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.091g，92%)，為白色固體。屮NMR(400MHz,DMS0_d6)8ppml6.0(s,1H)，12.4(t,J=5.7Hz,1H),9.26(d,J=2.5Hz,1H),8.82(d,J=2.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J=7.lHz，2H)，7.67(d,J=7.lHz，2H)，7.58(t,J=7.6Hz，2H)，7.51(t,J=7.lHz，2H)，7.44-7.49(m，2H)，4.37(d,J=5.7Hz，2H)，4.20(q,J=7.1Hz,2H)，1.25(t，J=7.lHz，3H)。MS(ES+)m/e427[M+H]+。7d)N-[(7-羥基-3，6-二苯基_8_喹啉基)羰基]甘氨酸向實施例7c)得到的化合物(0.091g,0.213mmol)在四氫呋喃(1.OmL)和甲醇(l.OmL)中的溶液中加入IN氫氧化鈉水溶液(1.0mL，1.00mmOl)。在環境溫度攪拌15分鐘後，反應混合物用1N鹽酸水溶液終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層真空濃縮，用己烷洗滌，並過濾，得到標題化合物(0.082g，96%),為黃色固體。匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm16.1(s,1H),12.9(br.s.,1H),12.3(t,J=5.6Hz，lH)，9.26(d,J=2.3Hz，lH)，8.81(d，J=2.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.89(d，J=7.3Hz，2H)，7.68(d,J=6.8Hz,2H)，7.58(t,J=7.6Hz,2H)，7.51(t,J=7.1Hz，2H)，7.42-7.48(m,2H)，4.29(d，J=5.6Hz，2H)。MS(ES+)m/e399[M+H]+。實施例8N-({3，6_雙[4-(l，l_二甲基乙基)苯基]-7-羥基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸8a)N-({3，6_雙[4_(1，1_二甲基乙基)苯基]_7_羥基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸乙酯在BiotageInitiator微波合成器中，將實施例7b)得到的化合物(0.050g,0.116mmol)、(4-叔丁基苯基)硼酸(0.021g，0.116mmol)、碳酸鉀(0.048g，0.347mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.004g，0.0035mmol)在1，4_二〃惡烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加熱至IOCTC持續20分鐘。冷卻後，真空濃縮反應混合物，並通過快速柱色譜法(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.054g，87%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δppml6.0(s,1H),12.4(t,J=5.6Hz,1Η),9.24(d,J=2.3Hz,1Η),8.75(d,J=2.3Ηζ，1Η)，8.22(s，lH)，7.81(d，J=8.6Hz，2Η)，7.61(d，J=8.3Hz，2Η)，7.59(d，J=8.6Hz，2H)，7·52(d,J=8.6Hz，2H)，4·37(d,J=5.6Hz，2H)，4·19(q,J=7.1Ηζ，2Η)，1.35(s，9H)，1.35(s，9H)，1.25(t，J=7·lHz，3H)。MS(ES+)m/e539[M+H]+。8b)N-({3，6-雙[4_(1，1_二甲基乙基)苯基]_7_羥基_8_喹啉基}羰基)甘氨酸向實施例8a)得到的化合物(0.054g,0.1OOmmo1)在四氫呋喃(LOmL)和甲醇(1.OmL)中的溶液中加入IN氫氧化鈉水溶液(1.OmL,1.OOmmol)。在環境溫度攪拌15分鐘後，反應混合物用IN鹽酸水溶液終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，用己烷洗滌，並過濾，得到標題化合物(0.046g，90%)，為黃色固體。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δppm16.1(s,1H),12.9(br.s.，1H)，12.3(t，J=5.6Hz，1H),9.24(d,J=2.3Hz,1H),8.74(d,J=2.3Hz，1H)，8·21(s，1H)，7·81(d，J=8.3Hz,2H)，7.61(d，J=8.3Hz,2H)，7.59(d,J=8.3Hz,2H)，7.52(d,J=8.3Hz,2H)，4.28(d,J=5.6Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.35(s，9H)。MS(ES+)m/e511[M+H]+。實施例9N-{[3，6_雙(3，5-二氟苯基)-7-羥基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸9a)N-{[3，6-雙(3，5_二氟苯基)_7_羥基_8_喹啉基]羰基}甘氨酸乙酯在Biotageinitiator微波合成器中，將實施例7b)得到的化合物(0.050g,0.116mmol)、(3，5-二氟苯基)硼酸(0.018g，0.116mmol)、碳酸鉀(0.048g,0.347mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.004g，0.0035mmol)在1，4-二噴烷(1.5mL)和水(0.5mL)中的溶液加熱至IOCTC持續20分鐘。冷卻後，真空濃縮反應混合物，並通過快速柱色譜法(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標題化合物(0.045g，78%)，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δppm16.2(s,1H)，12.3(t,J=5.8Hz,1H)，9·34(d,J=2.3Hz,1H)，8·92(d,J=2.3Hz，lH)，8.31(s，lH)，7.71(dd，J=9.0，2.4Hz，2H)，7.44(dd，J=8.7，2.4Hz，2H)，7.33-7.41(m，2H)，4.38(d,J=5.8Hz，2H)，4.20(q,J=7.1Hz，2H)，1.25(t，J=7.IHz，3H)。MS(ES+)m/e499[M+H]+。9b)N-{[3，6-雙(3，5_二氟苯基)_7_羥基_8_喹啉基]羰基}甘氨酸向實施例9a)得到的化合物(0.045g,0.090mmol)在四氫呋喃(LOmL)和甲醇(1.OmL)中的溶液中加入IN氫氧化鈉水溶液(0.500mL,0.500mmol)。在環境溫度攪拌15分鐘後，反應混合物用IN鹽酸水溶液終止，用鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，用己烷洗滌，並過濾，得到標題化合物(0.035g,82%),為淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm16.3(s,1H),13.0(br.s.,1Η),12.2(t,J=5.3Ηζ，1Η)，9.31(d，J=2.3Hz，1Η)，8.87(d，J=2.3Ηζ，1Η)，8.27(s，1Η)，7.69(d，J=6.8Ηζ，2Η)，7·42(d,J=6.6Ηζ，2Η)，7·35(t,J=9.2Ηζ，2Η)，4·29(d,J=5.3Ηζ，2Η)。MS(ES+)m/e471[Μ+Η]+。生物學
背景技術：
：下面的參考文獻給出了關於目標酶，HIF脯氨醯羥化酶，以及通過小分子測量其抑制的方法和材料的信息。M.Hirsila，P.Koivunen,V.Gunzler,K.I.Kivirikko禾口J.Myllyharju「CharacterizationoftheHumanProlyl4-HydroxylasesThatModifytheHypoxia-inducibleFactor」J.Biol.Chem.，2003，278，30772—30780。C.Wi11am,L.G.Nicholls,P.J.Ratcliffe,C.W.Pugh,P.H.Maxwell「Th印rolylhydroxylaseenzymesthatactasoxygensensorsregulatingdestructionofhypoxia-induciblefactorα"Advan.EnzymeRegul.,2004,44,75-92。M.S.Wiesener,J.S.Jurgensen,C.Rosenberger,C.K.Scholze,J.H.Horstrup,C.Warnecke,S.Mandriota,I.Bechmann,U.A.Frei,C.W.Pugh,P.J.Ratcliffe,S.Bachmann,P.H.Maxwell禾口K.—U.Eckardt「Widespreadhypoxia_inducibleexpressionofHIF—2αindistinctcellpopulationsofdifferentorgans"FASEBJ,2003,17,271-273。S.J.Klaus,C.J.Molineaux,T.B.Neff,V.Guenzler-Pukall,I.LansetmoParobok,T.W.Seeley,R.C.Stephenson"Useofhypoxia-induciblefactorα(HIFα)stabilizersforenhancingerythropoiesis"PCTInt.Appl.(2004),WO2004108121Al。C.Warnecke,Z.Zaborowska,J.Kurreck,V.A.Erdmann,U.Frei,M.Wiesener禾口K.-U.Eckardt"Differentiatingthefunctionalroleοfhypoxia-induciblefactor(HIF)-1αandHIF-2α(EPAS-1)bytheuseofRNAinterferenceerythropoietinisaHIF-2αtargetgeneinHep3BandKellycells"FASEBJ.,2004,18，1462-1464。對於EGLN3的表達參見R.K.Bruick禾口S.L.McKnight"AConservedFamilyofProlyl-4-HydroxylasesThatModifyHIF」Science，2001，294，1337-1340。對於HIF2α-CODD的表達參見a)P.Jaakkola,D.R.Mole,Y.-Μ.Tian,Μ.I.Wilson,J.Gielbert,S.J.Gaskell,A.vonKriegsheim,H.F.Hebestreit,Μ.Mukherji,C.J.Schofield,P.H.Maxwell,C.W.Pugh,P,J.Ratcliffe"TargetingofHIF-αtothevonHippel-LindauUbiquitylationComplexbyO2-RegulatedProlylNydroxyIation"Science,2001,292,468-472。b)M.Ivan,K.Kondo,H.Yang,W.Kim,J.Valiando,M.Ohh,A.Salic,J.M.Asara,W.S.Lane,W.G.KaelinJr."HIFαTargetedforVHL-MediatedDestructionbyProlineHydroxylationimplicationsforO2Sensing，，Science,2001,292,464-468。對於VHL，伸蛋白b(elonginb)和伸蛋白c(elonginc)的表達參見A.Pause,S.Lee,R.A.Worrell,D.Y.Τ.Chen,W.H.Burgess,W.Μ.Linehan,R.D.Klausner"ThevonHippel-Lindautumor-suppressorgeneproductformsastablecomplexwithhumanCUL-2,amemberoftheCdc53familyofproteins"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997，94，2156-2161。生物試驗EGLN3試驗材料His-MBP-EGLN3(6HisMBPAttBlEGLN3(1-239))在大腸桿菌(Ε·Coli)中表達，並由澱粉酶親和性柱純化。生物素-VBC[6HisSumoCysVHL(2-213)，6HisSumoElonginB(1-118)和6HisSumoElonginC(l-112)]和His-GB1_HIF2α-CODD(6HisGBltevHIF2A(467-572))在大腸桿菌(E.Coli)中表達。方法使用Cy5_標記的HIF2αCODD和生物素標記的VBC複合體來確定EGLN3抑制。Cy5C0DD底物的EGLN3羥基化作用導致了其被生物素-VBC識別。銪/鏈黴抗生物素蛋白(Eu/SA)螯合物的添加使得產物中Eu接近於Cy5，使得可通過能量轉移來進行檢測。Cy5與Eu放射的比例(LANCE比)為最終的讀數，這是因為該標準化的參數比僅Cy5放射的變化顯著減小。然後將50nL的於DMSO中的抑制劑(或DMSO對照)點樣(stampe)於384-孔小體積CorningNBS板中，接著添加2.5μL的酶[50mL緩衝液(50mMHEPES/50mMKCl)+lmL的10mg/mLBSA於緩衝液中的溶液+6.25μL的10mg/mLFeCl2水溶液+100μL的200mM抗壞血酸的水溶液+15.63μLEGLN3]或對照[50mL緩衝液+ImL的10mg/mLBSA於緩衝液中的溶液+6.25μL的10mg/mLFeCl2水溶液+100μL的200mM抗壞血酸的水溶液]。培養3分鐘後，添加2.5μL的底物[50mL緩衝液+68.6μL生物素-VBC+70.4μLEu(710μg/mL儲備液)+91.6μLCy5C0DD+50μL的20mM2-氧代戊二酸的水溶液+0.3mMCHAPS]，並培養30分鐘。將板裝進PerkinElmerViewlux中用於成像。對於劑量響應實驗，通過ABASE/XC50使用方程y=a+(b-a)/(l+(10"x/10"c)"d)對歸一化的數據進行擬合，其中a為最小％活性，b為最大％活性，c為PlC5tl，且d為Hill斜率。在EGLN3試驗中，實施例的化合物的IC5tl範圍為約1_100納摩爾濃度。該範圍代表在提出該最初申請時積累的數據。後面的測試可能顯示IC5tl數據變化，這是由於上面給出的數據所使用的方法中的試劑、條件和變量的變化所造成的。因此，該範圍應當看做示例性的而非絕對性的數值。使用ELISA方法測量由H印3B細胞系產生的Epo蛋白將由美國典型培養物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)得到的H印3B細胞以2x10、細胞/孔接種於96-孔板中的Dulbecco改性的Eagle培養基(DMEM)+10%FBS中。將細胞在37°C/5%C02/90%溼度(標準細胞培養物培育條件)下培養。貼壁過夜後，除去培養基，並用不含血清的含有測試化合物的DMEM或DMSO陰性對照來代替。培養48小時後，收集細胞培養基，並通過ELISA試驗以定量Epo蛋白。在H印3BELISA試驗中，使用上述的試劑和在其條件下，實施例的化合物的EC5tl的範圍為約1-20微摩爾濃度。該範圍代表在提出該最初申請時積累的數據。後面的測定可能顯示EC5tl數據變化，這是由於上面給出的數據所使用的方法中的試劑、條件和變量的變化所造成的。因此，該範圍應當看做示例性的而非絕對性的數值。當按照許可的治療方案使用時，相信這些化合物可用於如上所述的治療中，並且沒有不可接受的或不適當的作用。前述實施例和試驗用於示例性地說明本發明，而不是對其進行限制。發明人所要求的權利通過參考權利要求書來確定。權利要求式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物其中R1為NR7R8或OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、硝基、氰基、滷素、C(O)R12、C(O)OR12、OR12、SR12、S(O)R12、S(O)2R12、NR10R11、CONR10R11、N(R10)C(O)R12、N(R10)C(O)OR12、OC(O)NR10R11、N(R10)C(O)N10R11、P(O)(OR12)2、SO2NR10R11、N(R10)SO2R12、C1C10烷基、C1C10烯基、C1C10炔基、C3C8環烷基、C3C8雜環烷基、C5C8環烯基、芳基和雜芳基；R7和R8各自獨立地選自氫、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C6環烷基、C3C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子或C1C4烷基；R10和R11各自獨立地選自氫、C1C10烷基、C3C8環烷基、C1C10烷基C3C8環烷基、C3C8雜環烷基、C1C10烷基C3C8雜環烷基、芳基、C1C10烷基芳基、雜芳基、C1C10烷基雜芳基、CO(C1C4烷基)、CO(C3C6環烷基)、CO(C3C6雜環烷基)、CO(芳基)、CO(雜芳基)和SO2(C1C4烷基)；或R10和R11與它們所連接的氮一起形成5或6或7員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氫、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、CO(C1C4烷基)、CO(芳基)、CO(雜芳基)、CO(C3C6環烷基)、CO(C3C6雜環烷基)、SO2(C1C4烷基)、C3C8環烷基、C3C8雜環烷基、芳基、C1C10烷基芳基、雜芳基和C1C10烷基雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1C6烷基、芳基、雜芳基、滷素、OR12、NR10R11、氰基、硝基、C(O)R12、C(O)OR12、SR12、S(O)R12、S(O)2R12、CONR10R11、N(R10)C(O)R12、N(R10)C(O)OR12、OC(O)NR10R11、N(R10)C(O)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R12、C1C10烯基、C1C10炔基、C3C8環烷基、C3C8雜環烷基、C5C8環烯基、芳基或雜芳基，其中R10、R11和R12的定義與上述定義相同。FPA00001188097100011.tif2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R1為-OR9；R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、氰基、滷素、-OR12、-NR10R11,-CONR10R11,C「C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子；R10和Rn各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、芳基、雜芳基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C3-C6環烷基)、-CO(C3-C6雜環烷基)、_C0(芳基)、-CO(雜芳基)和-SO2(C1-C4烷基)；或者，R10和R11與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-co(C1-C4烷基)、-co(芳基)、-CO(雜芳基)、-co(C3-C6環烷基)、-co(C3-C6雜環烷基)、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代=C1-C6烷基、芳基、雜芳基、滷素、-OR12、-NR10R11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR10Ri1、-N(Riq)C(0)R12、-N(Riq)C(0)OR12、-OC(O)NRiciR11、-N(R10)C(O)NR10R11,-SO2NR10R11,-N(Riq)SO2R12、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、c3-c6雜環烷基、C5-C8環烯基、芳基或雜芳基，其中RlR11和R12的定義與上述定義相同。3.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中R1為-OR9；R2、R4和R5各自為氫;R3和R6各自獨立地選自氫、氰基、滷素、-OR12、-NRiqR1^-CONRiqR11^1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R9為氫或陽離子；Rltl和R11各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基丄3-(6雜環烷基、芳基和雜芳基；或者，R10和R11與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環，所述環任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；各R12獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、芳基和雜芳基；R3>R6>R9>R10>Rn或R12中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代=C1-C6烷基、芳基、雜芳基、滷素、-OR12、-NR、11、氰基、-C(0)R12、-C(0)OR12、-CONR10Ri1、-N(R10)C(0)R12、-N(R10)C(0)OR12、-OC(0)NR10R11、-N(R10)C(0)NR10R11,-SO2NR10R11,-N(R10)SO2R12^C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C3_C6雜環烷基、C5-C8環烯基、芳基或雜芳基，其中R1(l、R11和R12的定義與上述定義相同。4.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，所述化合物為N-[(7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-[(7-羥基-3-苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-[(3-溴-7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；Ν-({3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-7-羥基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸；N-({7-羥基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-8-喹啉基}羰基)甘氨酸；N-[(3，6-二溴-7-羥基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-[(7-羥基-3，6-二苯基-8-喹啉基)羰基]甘氨酸；N-({3，6-雙[4-(1，1_二甲基乙基)苯基]-7-羥基-8-喹啉基}羰基)甘氨酸；和N-{[3，6-雙(3，5-二氟苯基)-7-羥基-8-喹啉基]羰基}甘氨酸。5.治療哺乳動物中的貧血的方法，該方法包括向患有可以通過抑制HIF脯氨醯羥化酶治療的貧血的哺乳動物給藥有效量的權利要求1的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。6.藥物組合物，其含有根據權利要求1的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物以及一種或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。製備式(I)化合物的方法在式⑴中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義與上面的式⑴中的定義相同，該方法包括在合適的溶劑如添加或不添加溴的乙酸或1，4_二〃惡烷中，在常規的加熱條件下加熱或通過微波輻射加熱，使用適當取代的α，不飽和的羰基化合物如丙烯醛、2-苯基丙烯醛或2-溴丙烯醛處理式A化合物，形成式B化合物，在式B中，R2、R3、R4、R5和R6的定義與式(I)中的那些基團的定義相同，R，為H或Me，該式B化合物與合適的甘氨酸酯如甘氨酸乙酯鹽酸鹽和合適的鹼如三乙胺以及合適的偶聯劑如HATU，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中發生偶聯，接著用合適的鹼如氫氧化鈉，在合適的溶劑如四氫呋喃和/或甲醇中進行酯水解，或者若必要時，用合適的試劑如三溴化硼，在合適的溶劑如二氯甲烷中進行醚裂解/酯水解，形成R1為-OH的式(I)化合物。7.在式A中，R5和R6的定義與式(I)中的那些基團的定義相同，全文摘要本發明涉及某些式(I)的喹啉-8-甲醯胺衍生物，其為HIF脯氨醯羥化酶的拮抗劑，並用於治療受益於抑制這種酶的疾病，一個實例是貧血。文檔編號A61K31/495GK101932324SQ200880125916公開日2010年12月29日申請日期2008年11月26日優先權日2007年11月30日發明者杜克·M·菲奇申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司