一種藏紅花酸的合成方法
2023-09-11 08:02:45
專利名稱：一種藏紅花酸的合成方法
一種藏紅花酸的合成方法技術領域一種藏紅花酸的合成方法，屬於有機合成技術領域。
技術背景藏紅花酸是藏紅花、梔子中共存的一類自然界中少有的水溶性類胡蘿蔔素， 它是藏紅花的主體成分，具有抗癌、抑制腫瘤、降血脂、護肝、淬滅自由基、抗氧化等作用，另外還具有水溶性好、著色力強、對光穩定、pH4 4範圍內均 呈鮮豔的金黃色， 一旦著色很穩定等優點，被廣泛的應用於醫藥、食品領域。至今為止，國內外只有少數的幾個報導說明了藏紅花酸合成方法，但都沒 有形成專禾U。如Adrian HSberlil禾口 Hanspeter Pfander在Helvetica Chimica Acta Vol. 696 (1999)中的論文Synthesis of Bixin and Three Minor Carotenoids from Annatto (Bixa orellana);另一篇是Pulgam Veera Reddy在JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS ( 2002; 45: 79-89)的論文Synthesis of all-trans-[100-3H]-80-apo-bcarotenoic acid。上述工藝 的特點是步驟多，收率不理想，原料來源不易，難以用傳統方法純化。僅有的 一些專利是天然藏紅花酸的提取。 發明內容本發明的目的是提供一種藏紅花酸的合成方法，用簡捷的化學合成法合成 藏紅花酸，來減輕對藏紅花的需求，滿足市場需要。本發明的技術方案 一種藏紅花酸的合成方法，以3， 7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯為原料，以有機溶劑為反應介質，在氮氣保護和加抗氧劑體系 中，經三步合成反應合成藏紅花酸二甲酯粗品，再經水解、脫色和重結晶處理， 得精製藏紅花酸產品； 合成工藝條件(1)合成溴丙酸甲酯伊利德以2-溴丙酸甲酯和維剔希試劑為原料，2-溴 丙酸甲酯和維剔希試劑的mol比為1 : 1.2~1 : 3.0，在通氮氣保護的四頸燒瓶中 加入所用有機溶劑和維剔希試劑，加熱至50 10(TC滴加2-溴丙酸甲酯和有機溶 劑的混合溶液，反應10~24h，濾出不溶物，溶於水後，加入鹼試劑以沉澱，沉 澱經洗滌乾燥後，用乙酸乙酯重結晶，得溴丙酸甲酯伊利德；所用維剔希試劑為亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或三苯磷； 所用有機溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲垸、苯、甲苯、異丙醇、正 丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二氧六環；
所用鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉；(2) 合或氯代惕各酸甲酯以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛為原料，溴丙酸 甲酯伊利德和氯乙醛mol比為1 : 1.1~1 : 2.4，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入 所用有機溶劑和溴丙酸甲酯伊利德，加熱至45 8(TC時，將氯乙醛和有機溶劑的 混合溶液加入，反應2~4h，回收溶劑，剩餘物用無水乙醚萃取，濃縮去乙醚後 得氯代惕各酸甲酯；所用有機溶劑為苯、甲苯、正丁醇、環己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙 酯或環己酮；(3) 合成藏紅花酸二甲酯以氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛 為原料，氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛mo1比為3 : 1 8 : 1，在通 氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和維剔希試劑，加熱至40 10(TC，滴 加氯代惕各酸甲酯和有機溶劑的混合溶液，反應10 24h，濾出析出物，溶於水 後，加入鹼試劑以沉澱，沉澱經洗滌乾燥，加入溶劑溶解，控制溫度在10~70°C， 滴加3, 7-二甲基辛三烯二醛和有機溶劑的混合溶液，反應8 16h，回收溶劑， 經混合溶劑重結晶後得藏紅花酸二甲酯；所用維剔希試劑為亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或三苯磷； 所用有機溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正 丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二氧六環；所用鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉；(4) 水解、脫色和重結晶處理製備藏紅花酸藏紅花酸二甲酯和鹼試劑的 mol比為1 : 3~1 : 8，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入藏紅花酸二甲酯、水和低 碳醇，溫度控制在60 10(TC，水解反應2 8h，滴加濃HCl,直至p1^2 3，有沉 澱析出，抽濾洗滌得藏紅花酸粗品；再經溶劑重結晶得精製藏紅花酸；所用有機溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正 丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二氧六環；所用鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉。合成工藝條件的選擇(1)氯代惕各酸甲酯的合成 1.1 溴丙酸甲酯伊利德是以2-溴丙酸甲酯和維剔希試劑為原料合成的， 再由溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛反應合成氯代惕各酸甲酯。化學反應式 為formula see original document page 62-溴丙酸甲酯和維剔希試劑的mol比為1 : 1.2-1 : 3.0，較好的範圍是1 : 1.4 1 : 2.6;溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比為1 : U l : 2.4，較好的範圍為 1 : 1.3~1 : 2.0。1.2溶劑的選擇選擇溴丙酸甲酯伊利德合成溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、 甲苯、異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氧六環等。 以醇類的極性溶劑為好；選擇氯代惕各酸甲酯合成溶劑為苯、甲苯、正丁醇、 環己垸、氯仿、二氯甲垸、乙酸乙酯、環己酮等。以非極性溶劑為好。1.3鹼試劑的選擇可選擇的鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、叔 丁基鈉等。應採用較強的鹼性試劑，可選用醇鈉，以低碳醇的鈉鹽較好。 1.4反應時間和溫度的選擇在相同溫度下，反應時間稍長有利於產率的提高。前一步反應溫度在 50~100°C，反應時間在10 24h。後一步反應溫度在45 80。C，反應2 4h。 1.5維剔希試劑的選擇維剔希試劑為亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、三苯磷等。以亞磷酸三甲酯、 亞磷酸三乙酯、三苯磷為好。 (2)藏紅花酸二甲酯合成2.1藏紅花酸二甲酯是以氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛為原料 合成的，氯代惕各酸甲酯先生成伊利德，總化學反應式為formula see original document page 6氯代惕各酸甲酯和3， 7-二甲基辛三烯二醛mo1比為3 : 1 8 : 1，較好是4 :1 7.2 : 1。2.2溶劑的選擇可選擇的溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲垸、苯、甲苯、異丙醇、正
丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二氧六環等。以醇類的極性溶劑 為好。2.3鹼試劑的選擇可選擇的鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、叔 丁基鈉等。應採用較強的鹼性試劑，可選用醇鈉，以低碳醇的鈉鹽較好。 2.4反應時間和溫度在相同溫度下，反應時間稍長有利於產率的提高。前一步反應溫度在 40 100°C，反應時間為10~24h。後一步反應溫度在10~70°C，反應8~16h。 2.5維剔希試劑的選擇維剔希試劑為亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、三苯磷等。以亞磷酸三甲酯、 亞磷酸三乙酯、三苯磷為好。 藏紅花酸純化工藝的選擇藏紅花酸重結晶所用溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、 異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。以乙醇-氯仿為好。本發明的有益效果藏紅花酸是藏紅花、梔子中共存的一類自然界中少有的水溶性類胡蘿蔔素，它是藏紅花的主體成分，具有抗癌、抑制腫瘤、降血脂、 護肝、淬滅自由基、抗氧化等作用，另外還具有水溶性好、著色力強、對光穩定、pH=l 4範圍內均呈鮮豔的金黃色， 一旦著色很穩定等優點，被廣泛的應 用於醫藥、食品領域。本發明用簡捷的化學合成法合成藏紅花酸，來減輕對藏 紅花的需求，滿足市場需要。
具體實施方式
實施例1:在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入二甲基甲醯胺150mL，三苯磷32克，加 熱至80°C，滴加17克2-溴丙酸甲酯和二甲基甲醯胺50 mL的混合溶液，反應 12h，濾出不溶物，將濾出不溶物溶於水後，加入氫氧化鉀以沉澱，沉澱經洗滌 乾燥後，用乙酸乙酯重結晶，得溴丙酸甲酯伊利德。通氮氣保護的四頸燒瓶中 加入異丙醚150mL和製得的溴丙酸甲酯伊利德，加熱至50'C時，將22克氯乙 醛和異丙醚150mL的混合溶液加入，反應2.5h，回收溶劑，剩餘物用200mL無 水乙醚分三次萃取，合併乙醚液，濃縮去乙醚後得氯代惕各酸甲酯10.2克。在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入二甲基甲醯胺150mL，控制反應溫度為 80°C，稱取10g三苯基膦溶於二甲基甲醯胺，滴加4克氯代惕各酸甲酯和二甲 基甲醯胺20mL的混合溶液，反應12h，濾出析出物，析出物經石油醚洗滌，幹 燥，然後將析出物溶於水，滴加lmol/L的KOH溶液以析出沉澱，濾出沉澱， 水洗乾燥後，加入二氧六環100mL溶解，控制溫度在40。C，滴加1.5克3， 7-二甲基辛三烯二醛和二氧六環30mL的混合溶液，反應10h，回收溶劑，得藏紅 花酸二甲酯粗品3.5克。在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入藏紅花酸二甲酯3.5克、水20mL和異丙醇 180mL,藏紅花酸二甲酯和氫氧化鉀的mol比為1 : 5，溫度控制在8(TC，水解 反應4h，冷卻後滴加濃HCl,直至pH-2 3，有沉澱析出，抽濾洗滌得藏紅花酸 粗品。經四氯化碳重結晶得精製藏紅花酸3.2g， HPLC分析含量>96%，其紫外、 紅外、核磁共振、質譜分析與標準品相同。
權利要求
1、一種藏紅花酸的合成方法，其特徵是以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯為原料，以有機溶劑為反應介質，在氮氣保護和加抗氧劑體系中，經三步合成反應合成藏紅花酸二甲酯粗品，再經水解、脫色和重結晶處理，得精製藏紅花酸產品；合成工藝條件(1)合成溴丙酸甲酯伊利德以2-溴丙酸甲酯和維剔希試劑為原料，2-溴丙酸甲酯和維剔希試劑的mol比為1∶1.2～1∶3.0，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和維剔希試劑，加熱至50～100℃滴加2-溴丙酸甲酯和有機溶劑的混合溶液，反應10～24h，濾出不溶物，溶於水後，加入鹼試劑以沉澱，沉澱經洗滌乾燥後，用乙酸乙酯重結晶，得溴丙酸甲酯伊利德；所用維剔希試劑為亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或三苯磷；所用有機溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二氧六環；所用鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉；(2)合或氯代惕各酸甲酯以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛為原料，溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比為1∶1.1～1∶2.4，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和溴丙酸甲酯伊利德，加熱至45～80℃時，將氯乙醛和有機溶劑的混合溶液加入，反應2～4h，回收溶劑，剩餘物用無水乙醚萃取，濃縮去乙醚後得氯代惕各酸甲酯；所用有機溶劑為苯、甲苯、正丁醇、環己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或環己酮；(3)合成藏紅花酸二甲酯以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛為原料，氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比為3∶1～8∶1，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入所用有機溶劑和維剔希試劑，加熱至40～100℃，滴加氯代惕各酸甲酯和有機溶劑的混合溶液，反應10～24h，濾出析出物，溶於水後，加入鹼試劑以沉澱，沉澱經洗滌乾燥，加入溶劑溶解，控制溫度在10～70℃，滴加3，7-二甲基辛三烯二醛和有機溶劑的混合溶液，反應8～16h，回收溶劑，經混合溶劑重結晶後得藏紅花酸二甲酯；所用維剔希試劑為亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或三苯磷；所用有機溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二氧六環；所用鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉；(4)水解、脫色和重結晶處理製備藏紅花酸藏紅花酸二甲酯和鹼試劑的mol比為1∶3～1∶8，在通氮氣保護的四頸燒瓶中加入藏紅花酸二甲酯、水和低碳醇，溫度控制在60～100℃，水解反應2～8h，滴加濃HCl，直至pH＝2～3，有沉澱析出，抽濾洗滌得藏紅花酸粗品；再經溶劑重結晶得精製藏紅花酸；所用有機溶劑為乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或二氧六環；所用鹼試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉或叔丁基鈉。
全文摘要
一種藏紅花酸的合成方法，屬於有機合成技術領域。本發明以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯等為原料，經三步反應合成藏紅花酸二甲酯粗品，再經水解、脫色和重結晶處理，反應中存在的副產物經混合溶劑重結晶能有效地分離純化，得精製藏紅花酸產品。藏紅花酸是藏紅花、梔子中共存的一類自然界中少有的水溶性類胡蘿蔔素，它是藏紅花的主體成分，具有抗癌、抑制腫瘤、降血脂、護肝、淬滅自由基、抗氧化等作用，另外還具有水溶性好、著色力強、對光穩定、pH＝1～4範圍內均呈鮮豔的金黃色，一旦著色很穩定等優點，被廣泛的應用於醫藥、食品領域。本發明用簡捷的化學合成法合成藏紅花酸，來減輕對藏紅花的需求，滿足市場需要。
文檔編號C07C403/20GK101157645SQ20071019061
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月27日 優先權日2007年11月27日
發明者忠 周, 方志凱, 王建新 申請人:江南大學