一種雙磷酸鹽及其藥用製劑的製備和用途的製作方法

2023-09-17 17:01:20 1

專利名稱：一種雙磷酸鹽及其藥用製劑的製備和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種雙膦酸鹽藥物的製備方法及其在治療和預防骨質疏鬆症和治療惡性腫瘤、高血鈣症、多發性骨髓病、骨痛以及腫瘤誘發的骨病防治方面的應用。
背景技術：
目前，骨質疏鬆症已成為一種嚴重威脅人類健康的多發性疾病。據世界衛生組織統計，骨質疏鬆症已達到流行程度，全球病人超過2億。我國已將骨質疏鬆症與糖尿病、老年痴呆症一起列為重點攻關的三大老年性疾病。骨質疏鬆症的發病與多種因素有關，尤以絕經後的婦女發病率最高，這是一種與骨形成有關的以骨吸收為特徵的內分泌紊亂。目前，常用的治療骨質疏鬆症的方法有雌激素替代療法和雙膦酸鹽療法。近年來發展較快的雙膦酸鹽類藥物作為一種選擇性的骨吸收抑制劑，對絕經後婦女骨質疏鬆症具有明顯的治療作用。該類藥物自80年代開始應用於臨床，至今已成功地用於代謝性骨疾病的治療，臨床研究證實，該類藥物在治療骨質疏鬆症、增加骨質量和減少骨折方面均有顯著的療效，而且，雙膦酸鹽類藥物對骨質疏鬆症具有明顯的預防作用，這是雌激素替代療法所無法比擬的。
雙膦酸鹽也廣泛運用於治療惡性腫瘤誘發的高血鈣症。近年來雙膦酸鹽還應用於治療腫瘤誘發的骨病、骨損傷和骨痛，尤其是用於治療多發性骨髓病及乳腺癌(Samuel D. Vasikaran，「Bisphosphonatesan overview with special reference toalendronate」，Ann.Clin.Biochem.，2001，38，608-623)。
技術內容本發明目的之一在於公開一類用於治療和預防骨質疏鬆症及治療惡性腫瘤、高血鈣症、多發性骨髓病、骨痛以及腫瘤誘發的骨病等的雙膦酸鹽藥物；本發明目的之二在於公開一類所述藥物的製備方法；本發明目的之三在於公開一類所述藥物作為治療和預防骨質疏鬆症及治療惡性腫瘤、高血鈣症、多發性骨髓病、骨痛以及腫瘤誘發的骨病等方面的應用。
本發明所述的雙膦酸鹽藥物製劑，其劑量使用範圍為雙膦酸鹽0.01～500mg/kg體重。
本發明所述的化合物，其化學結構如通式(I)所示 其中，Z為含氮五元、六元單雜環或螺環、稠環多雜環；Q為共價鍵、O、S或NR7；R8、R9分別為氫、滷素、烷基或羥基中的一種；R10、R11分別為氫、氟、烷基或羥基中的一種，但至少R10、R11其中之一為氟；R5為Z環上的單取代或多取代基，分別為氫、滷素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳基烷基、硝基、醯基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一種；R6為氫、滷素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一種；R7為氫、烷基、芳基或芳基烷基中的一種；a+b為1到10的整數。
通式(I)所示的雙膦酸的優選化合物為Z為含氮五元、六元單雜環或螺環、稠環多雜環；Q為共價鍵；R8、R9分別為氫；R10、R11分別為氫或氟，但至少R10、R11其中之一為氟；R5為Z環上的單取代或多取代基，分別為氫、滷素、烷基、芳基、羥基、烷氧基或硝基中的一種；R6為氫、滷素、烷基或羥基中的一種；R7為氫；a+b為1到4的整數。
通式(I)所示的含氟雙膦酸的最優選化合物為Z為含氮五元或六元單雜環；Q為共價鍵；R8、R9分別為氫；R10、R11分別為氫或氟，但至少R10、R11其中之一為氟；R5為Z環上的單取代或多取代基，分別為氫、滷素、烷基、羥基、烷氧基或硝基中的一種；R6為氫或羥基；R7為氫；a+b為2。
通式(I)所示的雙膦酸鹽，由於氟原子所特有的親脂性和穿透性，因而與市售不含氟的雙膦酸鹽相比，具有較強的脂溶性和較高的生物利用度，在預防和治療骨質疏鬆症等骨病方面具有更好的療效。
本發明所述的「雜環」，包括飽和或不飽和含一個或多個雜原子(氮、氧或硫)的五元、六元單雜環或螺環、稠環多雜環，如四氫吡咯、二氫吡咯、二氫吡唑、哌啶、嗎啉、咪唑、吡啶等。
本發明所述的「滷素」，為氟、氯、溴、碘。
本發明所述的「烷基」，包括直鏈、支鏈或環狀烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明所述的「芳基」，包括含取代基或不含取代基的芳環，如苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、萘基等。
本發明所述的「烷氧基」，是指烷基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己基氧基等。
本發明所述的「芳基烷基」，是指含有芳環的直鏈、支鏈或環狀烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等。
本發明所述的「烷基胺基」，是指烷基與氨基的氮原子相連所形成的基團，其中，氮原子具有自由成鍵能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、環丙胺基、環戊胺基、環己胺基等。
本發明所述的「芳基胺基」，是指芳基與氨基的氮原子相連所形成的基團，其中，氮原子具有自由成鍵能力，如苯胺基、萘胺基等。
本發明所述的「醯基」，是指烷基與羰基相連所形成的基團，如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。
通式(I)所示的雙膦酸，可以按照

圖1所示的合成路線進行製備
圖1通式(I)雙膦酸的的合成路線具體製備方法為在KF/Al2O3催化下，將含氮雜環化合物(1)與溴代羧酸酯(2)進行N-烷基化反應，得到雜環羧酸酯(3)(收率56～62％)，然後將雜環羧酸酯(3)用4 M鹽酸水解得到雜環羧酸(4)(收率80～85％)，再將雜環羧酸(4)與H3PO3和PCl3進行膦酸化反應得到含氟雙膦酸(5)(收率40～45％)。
通式(I)所示的含氟雙膦酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、有機胺鹽、氨基葡萄糖鹽等鹽類，可由含氟雙膦酸(I)與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、有機胺、氨基葡萄糖等相應的鹼反應而得。
本發明還包括所述藥物的藥用製劑，該製劑用於預防和治療骨質疏鬆症、骨關節炎、惡性腫瘤、高血鈣症、多發性骨髓病、骨痛以及腫瘤誘發的骨病等。
本發明所述的藥用製劑為藥物常用的劑型，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以內含香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑。該製劑中通常含有1～20％的有效成分(較佳含量為1～10％)，其餘組分為載體填料、稀釋劑或溶劑。
本發明所述的藥物在臨床上可以通過口服或注射方式對哺乳動物(包括人)進行用藥，用藥劑量為每日0.01～500mg/kg體重，然而，最佳劑量視個體而定。
下面結合實例進一步闡明本發明的內容，但這些實例並不限制本發明的保護範圍。
具體實施方法實施例1催化劑KF-Al2O3的製備將60克KF溶於100毫升水中，加入100克中性Al2O3(層析用，100～200目)，於65℃攪拌反應1小時，然後升高溫度將水蒸乾，固體物在120℃乾燥4小時，即得KF-Al2O3催化劑。
實施例22-氟-2-(1-咪唑基)乙酸乙酯的製備 於反應瓶中加入6.80克(0.10摩爾)咪唑、22.2克(0.12摩爾)氟溴乙酸乙酯、100克KF-Al2O3催化劑和250毫升乙腈，劇烈攪拌下加熱回流3小時，過濾。將KF-Al2O3催化劑用乙腈洗滌(3×50毫升)，合併濾液，蒸除乙腈。將殘留物減壓蒸餾得10.3克(收率60％)目標產物。
實施例32-氟-2-(1-咪唑基)乙酸的製備 於反應瓶中加入17.2克(0.10摩爾)2-氟-2-(1-咪唑基)乙酸乙酯和200毫升4M鹽酸，加熱回流反應4小時，真空濃縮，將殘留物用乙醇重結晶得11.7克(收率81％)目標產物。
實施例41-羥基-2-氟-2-(1-咪唑基)亞乙基-1，1-二膦酸的製備 於反應瓶中加入14.4克(0.10摩爾)2-氟-2-(1-咪唑基)乙酸、28.9克(0.30摩爾)85％的亞磷酸和100毫升氯苯，升溫至100～110℃，滴加27.5克(0.20摩爾)三氯化磷，於100～110℃繼續反應3～4小時。頃去氯苯，向瓶中殘留粘稠固體加入100毫升濃鹽酸，加熱回流約1小時，過濾。將濾液真空濃縮得粘稠固體粗產物。向瓶中殘留粘稠固體加入200毫升乙醇，過濾得12.2克(收率42％)目標產物。1HNMR(NaOD/D2O，300MHz)δ7.82(s，1H)，7.32(s，1H)，6.95(s，1H)，4.40～4.60(m，1H)。
元素分析理論值 C(20.70％)，H(3.13％)，N(9.66％)實測值 C(20.65％)，H(3.14％)，N(9.62％)實施例51-羥基-2-氟-2-(1-咪唑基)亞乙基-1，1-二膦酸片劑的組成組分重量(毫克/片)1-羥基-2-氟-2-(1-咪唑基)亞乙基-1，1-二膦酸0.25～10澱粉 45纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂 0.5滑石粉權利要求
1.一種雙膦酸鹽，其特徵在於，所述雙膦酸的結構通式如下所示 其中，Z為含氮五元、六元單雜環或螺環、稠環多雜環；Q為共價鍵、O、S或NR7；R8、R9分別為氫、滷素、烷基或羥基中的一種；R10、R11分別為氫、氟、烷基或羥基中的一種，但至少R10、R11其中之一為氟；R5為Z環上的單取代或多取代基，分別為氫、滷素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳基烷基、硝基、醯基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一種；R6為氫、滷素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一種；R7為氫、烷基、芳基或芳基烷基中的一種；a+b為1到10的整數。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述雙膦酸的優選方法之一為Z為含氮五元、六元單雜環或螺環、稠環多雜環；Q為共價鍵；R8、R9分別為氫；R10、R11分別為氫或氟，但至少R10、R11其中之一為氟；R5為Z環上的單取代或多取代基，分別為氫、滷素、烷基、芳基、羥基、烷氧基或硝基中的一種；R6為氫、滷素、烷基或羥基中的一種；R7為氫；a+b為1到4的整數。
3.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述雙膦酸的最優選化合物為Z為含氮五元或六元單雜環；Q為共價鍵；R8、R9分別為氫；R10、R11分別為氫或氟，但至少R10、R11其中之一為氟；R5為Z環上的單取代或多取代基，分別為氫、滷素、烷基、羥基、烷氧基或硝基中的一種；R6為氫或羥基；R7為氫；a+b為2。
4.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述化合物的立體異構體、對映異構體、非對映異構體及水合物，可以通過以下三步反應進行製備a)將化合物(1)與化合物(2)進行縮合反應得到化合物(3) b)將化合物(3)進行水解得到化合物(4) c)將化合物(4)進行膦酸化反應得到化合物(5)
5.如權利要求1所述的雙膦酸，其特徵在於，所述雙膦酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、有機胺鹽、氨基葡萄糖鹽類，可由權利要求1所述的雙膦酸與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、有機胺、氨基葡萄糖相應的鹼反應而得。
6.一種雙膦酸及其藥用製劑的製備方法，其特徵在於，其製劑由活性組分雙膦酸的鹽類以及藥用載體或稀釋劑所組成。
7.如權利要求6所述的藥用製劑，其特徵在於，其所含有效組分的含量介於0.01～500mg之間。
8.如權利要求6所述的藥用製劑，其特徵在於，其所含有效組分的優選含量介於0.50～50mg之間。
9.如權利要求6所述的藥用製劑，其特徵在於，其用藥方式可以是經口或肌注方式。
10.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，可以預防和治療骨質疏鬆症、骨關節炎、惡性腫瘤、高血鈣症、多發性骨髓病、骨痛以及腫瘤誘發的骨病。
11.如權利要求9所述的治療方法，其特徵在於，有效組分的用藥劑量介於每天0.03～50mg/kg體重。
全文摘要
本發明公開了一種雙膦酸鹽的藥用製劑及其用途，涉及化學藥用製劑及用途。本發明藥用製劑的活性成分為雙膦酸鹽；所述藥用製劑由活性組份雙膦酸鹽以及藥用載體或稀釋劑組成。本藥用製劑可預防和治療骨質疏鬆症、骨關節炎、惡性腫瘤、高血鈣症、多發性骨髓病，骨痛以及腫瘤誘發的骨病。
文檔編號A61P19/10GK1524864SQ03146839
公開日2004年9月1日 申請日期2003年9月12日 優先權日2003年9月12日
發明者魯先治, 寧志強, 胡偉明 申請人:深圳市海粵門生物科技開發有限公司