用於治療高眼壓症的眼用組合物的製作方法

2023-12-01 05:12:46

專利名稱：用於治療高眼壓症的眼用組合物的製作方法
背景技術：
青光眼是眼睛的眼內壓過高而不能實現正常眼睛功能的變性疾病。結果，可以對於視神經頂端造成損害，並導致不可逆的視覺功能喪失。如果未經治療，青光眼最後可能導致失明。高眼壓症，即沒有視神經頂端損害或不以青光眼的視野缺損為特徵的眼內壓升高的病症，現在大部分眼科醫師認為其僅僅代表青光眼發病的最早階段。
有一些治療青光眼和眼內壓升高的療法，但是這些藥劑的效果和副作用的特性不理想。近來發現鉀離子通道阻斷劑可以降低眼睛的眼內壓，並因此又提供了另一種治療高眼壓症和與其相關的變性眼病的方法。阻斷鉀離子通道可以減少液體分泌，並且在一些情況下，可以增加平滑肌收縮並預計會降低IOP並且具有眼睛中的神經保護作用。(見美國專利Nos.5,573,758和5,925,342；Moore，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 38，1997；WO 89/10757、WO94/28900和WO 96/33719)。
發明概述本發明涉及有效的鉀離子通道阻斷劑或其製劑在治療患者眼睛的青光眼及其它與眼內壓升高有關的病症中的用途。本發明也涉及這種化合物對於哺乳動物特別是人類眼睛提供神經保護作用的用途。更具體地說，本發明涉及使用具有下列結構式I的新穎苯並咪唑化合物 式I
或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或其混合物來治療青光眼和/或高眼壓症(眼內壓升高)，其中，M、M1和M2獨立地是CH或N；W代表 或(CH2)nR9；R代表氫或C1-6烷基；X代表-(CHR7)p-或一根鍵；Y代表-(CH2)r-、-CO(CH2)n-、-SO2-、-O-、-S-、-CH(OR′)-或CONR′；R′代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；或，R′和R6與Y中的CONR′的間隔N原子一起形成4-10元碳環或雜環，其任選地由1-3個O、S、C(O)或NR原子所間隔並且任選地具有1-4個雙鍵並任選被1-3個選自Ra的基團取代；Q代表N、CRy或O，其中當Q是O時，R2不存在；Ry代表H、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-5個選自Ra的基團取代；或R2-Q-R3形成3-15元碳環或雜環或稠環，其任選地由1-3個O、S、C(O)或NR原子所間隔，並任選地具有1-5個雙鍵，並任選被1-3個選自Ra的基團取代；Rw代表H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2代表氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；
R3代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6烷氧基、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或滷素，所述烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個Ra的基團取代；R4和R5獨立地代表氫、C1-6烷氧基、OH、OCOR3、C1-6烷基、COOR、SO3H、O(CH2)nN(R)2、O(CH2)nCO2R、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、(CH2)nOPO(OH)2、O(CH2)nOPO(OH)2、N(R)2、CF3、硝基、氰基或滷素，其中所述烷基和烷氧基任選被1-7個Ra的基團取代；R6代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC3-8環烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R7代表氫、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2，R8代表-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基，所述雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R9代表C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基或-N(R)2，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；Ra代表F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-COR8、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(＝NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-C10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6鏈烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-C3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nO(OR)2、-(CH2)nOPO(OR)2、-O(CH2)nSO2R、-O(CH2)nPO(OR)2、-O(CH2)nOPO(OR)2、環己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個選自C1-C6烷基、COOR、SO3H、OH、F、Cl、Br、I和-O(CH2)nCH(OH)CH2SO3H的基團取代；Z1和Z2獨立地代表NRw、O、CH2或S；m是0-3；n是0-3；q是0-2；r是0-6和p是0-2。
當M、M1和M2都是CH，且所有其它變量如於此所描述時，獲得本發明的另一個方面。
當M、M1和M2中至少一個是N，且所有其它變量如於此所描述時，獲得本發明的另一個方面。
從本發明的總體來看，獲得本發明的這個及其它方面。
發明詳述本發明涉及式I的新穎1，2-二取代的苯並咪唑鉀離子通道阻斷劑。它也涉及一種方法，其用於降低眼內壓升高或通過用含有上文描述的式I的鉀離子通道阻斷劑和藥學可接受的載體的組合物給藥治療青光眼，優選局部或腦穹窿內給藥。
當W代表 且所有其它變量如於此所定義時，獲得本發明的一個實施方案。
當W代表(CH2)nR9，且所有其它變量如於此所定義時，獲得本發明的另一個實施方案。
當X是CHR7時，獲得本發明的另一個實施方案。當X是一根鍵時，還獲得本發明的另一個實施方案。所有其它變量如最初所描述的。
當Y是-CO(CH2)n，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的另一個實施方案。當n是0時，還獲得本發明的子實施方案。
當Y是CH(OR)，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的另一個當Y是-(CH2)r-時，獲得本發明的另一個實施方案。
當Q是N，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的另一個實施方案。
當Q是C-Ry，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的另一個實施方案。
在另一個實施方案中，Rw選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)N(R)2。
當R6是C1-10烷基、(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基、(CH2)nC3-10雜環基或(CH2)nC3-8環烷基，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的另一個實施方案，所述芳基、雜芳基、雜環基和環烷基任選被1至3個Ra的基團取代。
當R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基或(CH2)nC3-10雜環基，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的又一個實施方案，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被1至3個Ra的基團取代。
當R7是氫或C1-6烷基，且所有其它變量如最初所描述時，獲得本發明的另一個實施方案。
當Y是-CO(CH2)n，且Q是N時，獲得本發明的另一個實施方案。當n是0時，獲得本發明的子實施方案。
當Y是-CO(CH2)n、Q是N，R2和R3獨立地選自C1-10烷基、(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)n-5～10元雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)n-3～10元雜環基和C1-6烷基OH時，獲得本發明的另一個實施方案，所述環烷基、芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1至3個Ra的基團取代。
當R2和R3與Q的間隔N原子一起形成4-10元雜碳環時，獲得本發明的另一個實施方案，該雜碳環任選地由1-2個O、S、C(O)或NR原子所間隔，並任選地具有1-4個雙鍵，並任選被1-3個選自Ra的基團取代。
當R′和R6與Y中的CONR′的間隔N原子一起形成4-10元碳環或雜環時，獲得本發明的另一個實施方案，該碳環或雜環任選地由1-3個O、S、C(O)或NR原子所間隔，並任選地具有1-5個雙鍵，並任選被1-7個選自Ra的基團取代。
當Ra選自F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、C2-6烯基和C1-C10烷基時，獲得本發明的另一個實施方案，所述烷基和烯基任選被1-3個選自C1-C6烷基和COOR的基團取代；用於本發明的化合物和中間體是1-(1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲基酯，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸甲酯，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，1-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑，1-(二乙氧基甲基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑，1-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，
N-環己基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙醯胺，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，N-環己基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，1-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，
N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，1-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(6-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(8-異丁醯基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-異丁醯基-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-異丁醯基-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]乙醯胺N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(8-(2，2-二甲基丙醯基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-6]吡嗪-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙醯胺，
2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(8-(2，2-二甲基丙醯基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-[6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(8-異丁醯基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(6-異丁醯基-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-[6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，1-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二丁基-乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，
2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丁基-N-乙基乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-(叔丁基)-N-乙基乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基醯胺，[6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯並咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(2-乙基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基](苯基)甲酮，N-苄基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N，N-二異丁基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-乙基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，N-丁基-N-乙基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-環己基-N-乙基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，1-(1-{2-[反式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-{2-[順式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-丁基-2-(2-異丁醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-(2，2-二甲丙基)-N-乙基乙醯胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二異丁基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[4-(羥甲基)苯甲醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}乙醯胺，2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N-丙基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}乙醯胺，N，N-二(3，3-二甲基丁基)-2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}乙醯胺，2-{2-[(4-順式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二異丁基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基}-2，2-二甲基丙-1-酮，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基}-2-甲基丙-1-酮，1-(2-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或其混合物。
本文使用下面所定義的術語詳細地描述本發明，除非另作說明。
本發明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性面，並以消旋體、外消旋混合物和單一非對映體的形式出現，對於所有可能的異構體，包括旋光異構體，都包括在本發明範圍內。(見E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry ofCarbon Compounds(John Wiley和Sons，New York 1994)，具體是1119-1190頁)當任一變量(例如芳基、雜環、R1、R6等等)在任一組成中出現超過一次時，每次出現時其定義與在每個其它出現處的定義是獨立的。
同樣，只要這種組合產生穩定化合物，取代基/或變量的聯用是允許的。
術語「烷基」是指單價烷(烴)衍生的基團，含有1至10個碳原子，除非另外定義。其可以是直鏈、支鏈或環狀的。優選的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環丙基、環戊基和環己基。當烷基被說成是被烷基基團取代時，可與「支鏈烷基基團」互換使用。
環烷基是一種含有3至15個碳原子的烷基，除非另外定義，在碳原子之間沒有交替或共振的雙鍵。它可以含有由1至4個稠合的環。這種環烷基部分的實例包括但不局限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
烯基是C2-C6烯基。
烷氧基是指一種通過氧橋連接的具有指定數目碳原子的烷基，具有如在此所述的任選取代的烷基。所述基團是具有直鏈或支鏈構型的指定長度的那些基團，且如果長度為兩個或多個碳原子，則它們可能包括雙鍵或三鍵。典型的上述烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基烯丙氧基、丙炔基氧基等等。
滷素(滷)是指氯、氟、碘或溴。
芳基是指芳香環例如，苯基、取代苯基等等，以及稠合的環，例如，萘基，菲基等等。這樣，芳基基團含有至少一個具有至少6個原子的環，多至出現五個這樣的環，在其中含有高達22個原子，且在相鄰碳原子或合適的雜原子之間具有交替的(共振的)雙鍵。芳基基團的例子是苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、菲基(phenanthryl)、蒽基或苊基和菲基(phenanthrenyl)，優選苯基、萘基或菲基(phenanthrenyl)。芳基基團可能同樣是如所定義被取代的。優選的取代芳基包括苯基和萘基。
術語雜環基或雜環，如在此所使用，代表穩定的3-至7-元單環或穩定的8-至11-元雙環雜環，其是飽和的或不飽和的，且由碳原子和一至四個選自N、O和S的雜原子構成，且包括任何雙環基團，其中以上定義的任何雜環與苯環稠合。雜環可以在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接。稠合的雜環系統可以包括碳環且需要包括僅僅一個雜環。術語雜環或雜環的包括雜芳基部分。這樣的雜環部分的例子包括，但不限制於，氮雜基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並呋咱基、苯並吡喃基、苯並硫基呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌琳基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並硫基吡喃基、二氫苯並硫基吡喃基碸、二氫吡咯基、1，3-二氧戊環基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯並二氫吡喃基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧雜氮雜基、噁唑基、2-氧雜哌嗪基、2-氧雜哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、噻唑基、噻唑啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並噻吩基，和噻吩基。優選，雜環選自2-氮雜酮基(azepinonyl)、苯並咪唑基、2-二氮雜酮基(diazapinonyl)、二氫咪唑基、二氫吡咯基、咪唑基、2-咪唑啉酮基、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、2-嘧啶酮基、2-吡咯啉酮基、喹啉基、四氫呋喃基，四氫異喹啉基，和噻吩基。
術語「雜原子」是指O、S或N，以獨立的基礎選擇。
術語「雜芳基」是指具有5或6個環原子的單環芳香族烴基團，或具有8至10個原子的雙環芳香基，含有至少一個雜原子，O、S或N，其中碳或氮原子是聯結點，且其中一個或兩個另外的碳原子任選被選自O或S的雜原子替代，其中1至3個另外的碳原子任選被氮雜原子替代，所述雜芳基基團是任選被取代的，如在此所描述。這樣的雜環部分的例子包括，但不局限於，苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並呋咱基、苯並吡喃基、苯並硫基呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌琳基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並硫基吡喃基、二氫苯並硫基吡喃基碸、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯並二氫吡喃基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻吩並呋喃基、噻吩並噻吩基、噻吩基和三唑基。另外的氮原子可以與第一個氮和氧或硫一起得到例如，噻二唑。
本發明還涉及組合物和通過向需要這種治療的患者進行下列之一給藥來治療高眼壓症或青光眼的方法單獨的式I的化合物，或以與一個或多個下列活性組分的組合形式，與α，β-腎上腺素能阻滯劑的組合，例如噻嗎心安、倍他索洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾，類副交感神經功能藥例如腎上腺素、Iopidine、溴莫尼定、可樂寧、對氨基可樂定，碳酸酐酶抑制劑例如杜塞醯胺、乙醯唑胺、甲醋唑胺(metazolamide)或布林佐胺，EP4興奮劑(例如在WO02/24647、WO 02/42268、EP 1114816、WO 01/46140、PCT申請No.CA2004000471，和WO 01/72268中公開的那些)，前列腺素例如拉坦前列素，travaprost，烏諾前列酮，rescula，S1033(在美國專利Nos.5,889,052；5,296,504；5,422,368；和5,151,444中提出的化合物)；降血壓脂類例如lumigan和在美國專利US5,352,708中提出的化合物；在美國專利US4,690,931中公開的神經保護劑，尤其是依利羅地和R-依利羅地，如在WO 94/13275中提出的，包括美滿町；如PCT/US00/31247中提出的5-HT2受體興奮劑，尤其是富馬酸1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-咪唑-6-醇酯和2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺或其混合物。降血壓脂類的例子(在基本前列腺素結構的α-鏈節上的羧基被電化學的中性取代基替換)為那些羧基被C1-6烷氧基例如OCH3(PGF2a1-OCH3)，或羥基(PGF2a1-OH)替換的。
優選的鉀離子通道阻斷劑是鈣活化的鉀離子通道阻斷劑。更優選的鉀離子通道阻斷劑是高電導率、鈣活化的鉀(Maxi-K)通道阻斷劑。Maxi-K通道是在神經元、平滑肌和上皮組織中廣泛存在的一族離子通道，其通過膜電位和細胞內Ca2+開啟。
本發明基於以下發現即如果阻斷maxi-K通道，通過抑制網溶質和H2O流出物而抑制水樣液產生，並因此降低IOP。該發現提出了maxi-K通道阻斷劑可有效用於治療其它眼科機能障礙例如斑點水腫和黃斑變性。眾所周知降低IOP可促進血液流至視網膜和視神經。相應地，本發明的化合物可有效用於治療斑點水腫和/或黃斑變性。
人們相信降低IOP的maxi-K通道阻斷劑可有效用於提供神經保護作用。當它們與有益視神經健康聯繫在一起時，還被認為通過降低IOP有效地增加視網膜和視神經頂端的血液速度和增加視網膜和視神經氧氣。結果，本發明還涉及增加視網膜和視神經頂端的血液速度、增加視網膜和視神經氧壓以及提供神經保護作用或其組合的方法。
大量市售的藥物可以具有鉀離子通道拮抗劑的作用。這些中最重要的包括化合物優降糖、格列甲嗪和甲苯磺丁脲。這些鉀離子通道拮抗劑可用作抗糖尿病藥劑。本發明的化合物可以與一種或多種上述化合物相結合來治療糖尿病。
鉀離子通道拮抗劑還可用作如3級抗心律失常藥劑和用於治療人類急性梗死。大量天然存在的毒素已知可阻斷鉀離子通道，包括蜜蜂神經毒素、Iberiotoxin、卡律蠍毒素、諾克休斯毒素(Noxiustoxin)、kaliotoxin、樹眼鏡蛇毒素(s)、柱狀細胞脫粒(MCD)肽，和-銀環蛇毒素(-BTX)。本發明的化合物可以與一種或多種上述化合物相結合來治療心律失常。
抑鬱症與神經傳遞介質釋放減少有關。現在的抑鬱症治療包括神經傳遞介質吸收阻斷劑，和起延長神經傳遞介質壽命作用的包含在神經傳遞介質降解中的酶抑制劑。
阿爾茨海默氏病還以減弱的神經傳遞介質釋放為特徵。正在研究治療阿爾茨海默氏病膽鹼能增效劑的三類藥物，例如抗膽鹼脂酶藥(例如，毒扁豆鹼(依色林)，和他克林(四氫氨基吖啶))；影響神經元代謝而在別處很少作用的親精神藥(例如，吡乙醯胺，奧拉西坦)；和影響腦部血管系統的藥物例如甲磺酸二氫麥角鹼和鈣通道阻斷藥物包括尼莫地平的混合物。司來吉蘭，一種可提高腦部多巴胺和去甲腎上腺素的單胺氧化酶B抑制劑，據報導可引起一些阿爾茨海默病患者輕微的改善。鋁螯合劑引起了認為阿爾茨海默氏病是鋁中毒導致的人的興趣。已經使用可影響行為的藥物，包括抗精神病藥，和抗焦慮藥。抗焦慮藥，是輕微的鎮靜劑，比抗精神病藥效果小。本發明涉及可有效用作鉀離子通道拮抗劑的新穎的化合物。
本發明的化合物可以與如下物質相結合治療阿爾茨海默氏病抗膽鹼脂酶藥例如毒扁豆鹼(依色林)和他克林(四氫氨基吖啶)、親精神藥例如吡乙醯胺、奧拉西坦、甲磺酸二氫麥角鹼、選擇性鈣通道阻斷劑例如尼莫地平，或單胺氧化酶B抑制劑例如司來吉蘭(Selegiline)。本發明的化合物還可以與蜜蜂神經毒素、Iberiotoxin、卡律蠍毒素、諾克休斯毒素(Noxiustoxin)、kaliotoxin、樹眼鏡蛇毒素(s)、柱狀細胞脫粒(MCD)肽，和β-銀環蛇毒素(β-BTX)或其組合結合，治療心律不齊。本發明的化合物可以進一步與優降糖、格列甲嗪、甲苯磺丁脲或其組合結合，治療糖尿病。
本文中的實施例說明但不限制所要求保護的發明。每個要求保護的化合物是鉀離子通道拮抗劑，且因此可有效用於所描述的神經系統紊亂，其中保持細胞處在去極化狀態以達到最大的神經傳遞介質釋放是合乎需要的。在本發明中製備的化合物可容易地與合適的並已知的藥學可接受的賦形劑相結合，製造可以向哺乳動物包括人類給藥的組合物，以實現有效的鉀離子通道阻斷。
為了用於藥物中，式I的化合物的鹽是藥學可接受的鹽。然而其它鹽也可以用於製備按照本發明的化合物或它們的藥學可接受的鹽。當本發明的化合物是酸性的時，合適的「藥學可接受的鹽」是指由藥學可接受的包括無機鹼和有機鹼的無毒鹼所製備的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學可接受的有機無毒鹼衍生的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺，環胺和鹼離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、組氨酸、海巴胺、異丙胺、賴氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
當本發明的化合物是鹼時，鹽可以由藥學可接受的包括無機酸和有機酸的無毒酸製備。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等等。
特別優選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上面描述的藥學可接受的鹽及其它一般的藥學可接受的鹽的製備由Berg等人在″Pharmaceutical Salts，″J.Phamz.Sci.，1977661-19中更充分地描述。
本文中使用的術語「組合物」是用來涵蓋一種包括特定數量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定數量的特定成分結合得到的產品。
當對人類患者給予按照本發明的化合物時，每日給藥量通常將由處方醫師確定，同時劑量通常根據個體患者的年齡、體重、性別和響應值以及患者症狀的嚴重度改變。
可以在靜脈內、皮下、局部、透皮、胃腸外以治療有效量給予或以本領域技術人員已知的任何其它方法給予所使用的maxi-K通道阻斷劑。
眼用藥物組合物優選以溶液、懸浮液、油膏、乳膏或固體嵌入物形式適合於眼睛局部給藥。該化合物的眼用製劑可以含有由0.01ppm至1％和尤其是0.1ppm至1％的藥物。可以使用更高的劑量如大約10％，或更低的劑量，前提是該劑量在降低眼內壓、治療青光眼、增加血流速度或氧壓方面是有效的。對於單一劑量，可以給人眼施用在0.1ng至5000μg之間，優選1ng至500μg，和特別是10ng至100μg的化合物。
含有化合物的藥物製劑可以方便地與無毒的藥學有機載體，或與無毒的藥學無機載體混合。一般的藥學可接受的載體是，例如，水、水和水-可混溶的溶劑例如低級烷醇或芳醇的混合物、植物油、聚亞烷基二醇、石油基膠凝、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸異丙酯及其它通常使用的可接受的載體。藥物製劑也可以包含無毒的助劑物質例如乳化劑、防腐劑、潤溼劑、增稠劑等等，例如，聚乙二醇200、300、400和600，聚乙二醇Carbowax 1,000、1,500、4,000、6,000和10,000，抗菌組分例如季銨化合物，已知具有冷滅菌性能和使用中無害的苯汞基鹽、硫汞撒、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇，緩衝液組分例如硼酸鈉、乙酸鈉、葡糖酸鹽緩衝液，及其它通常的組分例如單月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺、油酸酯、單棕櫚酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、磺琥辛酯鈉、單硫代甘油、硫代山梨醇、乙二胺四乙酸等等。
另外，為此目的可使用合適的眼用賦形劑作為載體介質，包括通常的磷酸鹽緩衝液賦形劑系統、等滲硼酸賦形劑、等滲氯化鈉賦形劑、等滲硼酸鈉賦形劑等等。藥物製劑還以微粒製劑的形式。藥物製劑還以固體嵌入物的形式。例如，可以使用固體水可溶性聚合物作為藥物載體。所使用的形成嵌入物的聚合物可以是任何水溶性的無毒聚合物，例如，纖維素衍生物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、(羥基低級烷基纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素；丙烯酸酯例如聚丙烯酸鹽、丙烯酸乙酯、聚乙醯胺；天然產物例如凝膠、藻朊酸鹽、果膠、黃芪膠、刺梧桐、角叉菜屬、瓊脂、阿拉伯膠；澱粉衍生物例如澱粉醋酸酯、羥甲基澱粉醚、羥丙基澱粉，以及其它合成衍生物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯、中和的聚羧乙烯和黃原膠、潔冷膠，和所述聚合物的混合物。
本發明製劑合適的給藥對象包括靈長類、人及其它動物，特別是人和家養動物例如貓和狗。
藥物製劑可以含有無毒的助劑物質例如使用中無害的抗菌組分，例如，硫汞撒、苯扎氯銨、對羥苯甲酸甲酯和丙酯、苄基十二烷基溴化銨(benzyldodecinium bromide)、苯甲醇，或苯乙醇；緩衝液組分例如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉，或葡糖酸鹽緩衝液；及其它通常的組分例如單月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺、單棕櫚酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、乙二胺四乙酸等等。
眼用溶液或懸浮液可以在每當需要保持眼中可接受的IOP水平時給藥。預計向哺乳動物的眼睛給藥大約每天一或兩次。
對於局部眼給藥，本發明的新製劑可以採取溶液、凝膠劑、油膏、懸浮液或固體嵌入物的形式，配製成包含治療有效量的活性組分的單位劑量或在聯合治療的情況下它們的一些多重劑量。
通過下面給出的實施例說明本發明。
本發明的化合物可以按照反應路線1-3製備，並且在合適的情況下可以改進。實施例26-36也是按照反應路線3製造的。
用於製備本發明的化合物的一種方法在反應路線1舉例說明。
反應路線1 使用標準條件用苄基保護可商業購買的苯並咪唑1，得到2a和2b的異構混合物。使用基於Carr等人在J.Org.Chem.1990，55，1399中的方法將混合物轉變為醯基化合物例如3a和3b。通過氫解除去苄基，得到醯基化合物4。用溴酮將化合物4烷基化，得到所需要的化合物例如5和6，其可以被分離。或者，可以將4用溴化酯烷基化，將酯混合物分離，並水解單獨的酯，得到酸7和8。可以使用標準條件將這些酸轉變為醯胺9和10。
在反應路線2中舉例說明了決定性中間體4的可供選擇的和更優選的製備方法。在催化量的對甲苯磺酸存在下，將1與作為溶劑的過量的原甲酸鹽加熱，得到保護的苯並咪唑11a和11b的混合物。將混合物用鹼處理，並與酯反應。在酸性處理期間，除去保護基，得到化合物例如4。
反應路線2 通用的實驗條件NMR譜是在室溫下在Varian儀器上參考殘餘溶劑峰記錄的。LC-MS是在Aglient HPLC和MicroMass ZQ檢測器用電噴射離子化測定的，使用2.0×50mm X-Terra C18柱和用10-98％MeCN梯度洗脫3.75分鐘，而後用98％MeCN洗脫1分鐘。水和MeCN洗脫液分別含有0.06和0.05％(v/v)的三氟乙酸。製備HPLC分離使用YMC 20×150mm 5μProC18柱或9.4×250mm SB-C18 Zorbax柱進行。
實施例1
2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺步驟A1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑和1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑向4.13克5-甲氧基-1H-苯並咪唑和11.8克碳酸銫在100毫升二甲基甲醯胺(DMF)的混合物中加入6.3克溴化苄。在室溫下攪拌混合物3天後，通過加入飽和氯化銨溶液將其猝滅。將其用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。將殘餘物在矽膠上純化，用己烷和乙酸乙酯(1∶3至1∶4v/v)洗脫，而後用含有1％甲醇的1∶4己烷和乙酸乙酯洗脫。集中含有純產物的餾份，蒸發，以大約1.2∶1的比例得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ主要的異構體7.89(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.20～7.21(m，2H)，6.94(dd，J＝2.3 8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.6Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.82(s，3H)；次要的異構體7.97(s，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20-7.21(m，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.59.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.88(s，3H)。LC-MS2.08分鐘(M+H＝239.2)。
步驟B1-(1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮和1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮向用丙酮-乾冰浴冷卻至-78℃的，並得自上面步驟A的1.24克產物在13毫升無水四氫呋喃(THF)的溶液中加入2.2毫升己烷中的2.5M正丁基鋰。將得到的紅色溶液攪拌10分鐘。加入在6.5mL無水THF中的0.61克新戊酸甲酯溶液。在冷卻浴中將反應混合物攪拌30分鐘以後，除去冷卻浴，使反應混合物升溫至室溫。通過加入飽和氯化銨溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用色譜法(二氧化矽，5∶1己烷和EtOAc)純化，得到標題化合物的混合物。LC-MS4.20分鐘(M+H＝323.4)。NMR見實施例22和23。
步驟C1-(5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮將得自於上面步驟B的1.23克產物和0.21克10％Pd/C在40毫升甲醇中的混合物用氣球中的氫氣處理過夜。將反應混合物用氮氣吹掃後，將其過濾並減壓蒸發。將殘餘物通過色譜法純化(二氧化矽，7.5∶1至1∶1己烷和EtOAc)，得到一些回收的原料，而後得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.69(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.10(br s，1H)，7.05(dd，J＝2.49.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.58(s，9H)。LC-MS3.25分鐘(M+H＝233.3)。
步驟D[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯和[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯向0.33克得自於上面步驟C的產物和0.61克碳酸銫在10毫升乾燥DMF中的混合物中加入0.29克溴乙酸甲酯。將混合物在40℃加熱過夜。通過加入飽和氯化銨溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用色譜法(二氧化矽，5∶1己烷和EtOAc)純化，得到[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯，而後得到[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯。[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯的1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.38.9Hz，IH)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，1.55(s，9H)。[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.38.9Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)，1.55(s，9H)。異構體通過NOE示差光譜識別。
步驟E[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸將得自於上面步驟D的0.147克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯的5毫升甲醇溶液用0.5毫升5N NaOH溶液在室溫下處理過夜。在減壓下徹底除去溶劑。將殘餘物溶於5毫升水中，並通過加入2.8毫升1N HCl沉澱出產物。過濾收集沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到標題化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.3 8.9Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.87(s，3H)，1.49(s，9H)。LC-MS3.33分鐘(M+H＝291.4)。
步驟F2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺向得自於上面步驟E的9毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.3毫克1-羥基苯並三唑水合物(HOBt)，和11.9毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳醯亞胺鹽酸鹽(EDC)的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入9.5μL二異戊胺和20.0μL二異丙基乙醯胺(DIEA)。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用70-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.53分鐘(M+H＝430.5)。
實施例2 N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺向得自於實施例1步驟E的8.2毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.7毫克HOBt，和10.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入7.2μL二丁胺和18.2μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.30分鐘(M+H＝402.5)。
實施例3 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙醯胺向得自於實施例1步驟E的8.9毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.2毫克HOBt，和11.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入8.0μL二異丁胺和19.8μLDIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.28分鐘(M+H＝402.4)。
實施例4 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙醯胺向得自於實施例1步驟E的9毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.3毫克HOBt，和11.9毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入7.1μL二正丙胺和20.0μLDIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用60-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS3.98分鐘(M+H＝374.4)。
實施例5 N-(環丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺向得自於實施例1步驟E的8.7毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.1毫克HOBt，和11.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入8.8μL N-丙基環丙烷甲基胺和19.3μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用60-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.01分鐘(M+H＝386.4)。
實施例6 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙醯胺向得自於實施例1步驟E的8.9毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.2毫克HOBt，和11.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入7.1μLN-乙基-異戊基胺和19.8μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用65～100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.14分鐘(M+H＝388.4)。
實施例7 N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺向得自於實施例1步驟E的8.2毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.7毫克HOBt，和10.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入5.9μL N-乙基丁基胺和18.2μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用60～100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS3.99分鐘(M+H＝374.4)。
實施例8
N-環己基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺向得自於實施例1步驟E的8.4毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.9毫克HOBt，和11.1毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入6.9μLN-乙基環己基胺和18.6μL DEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用65～100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.16分鐘(M+H＝400.4)。
實施例9 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基醯胺1步驟AN-乙基-1，3-噻唑-2-胺向N-乙硫脲的乙醇懸浮液中加入1，1-二甲氧基-2-溴乙烷和濃HCl。將反應混合物加熱回流，在二氧化矽上色譜分離後得到標題化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，6.51(d，J＝3.7Hz，1H)，5.47(vbr s，1H)，3.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟B2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基醯胺向得自於實施例1步驟E的7.2毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、4.8毫克得自於上面步驟A的N-乙基-1，3-噻唑-2-胺、5.0毫克HOBt，和9.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入16.0μLDIEA。將溶液在53℃下加熱3小時。將其直接在RP-HPLC上使用55-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS3.92分鐘(M+H＝401.4)。
實施例10 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺步驟A[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸將得自於實施例1步驟D的0.222克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲酯的7毫升甲醇溶液用0.7毫升5N NaOH溶液在室溫下處理過夜。在減壓下徹底除去溶劑。將殘餘物溶於5毫升水中，並通過加入4毫升1N HCl沉澱出產物。過濾收集沉澱，用水洗滌，並乾燥，得到標題化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，2.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.39.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.88(s，3H)，1.48(s，9H)。
步驟B2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺向得自於上面步驟A的9.5毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.6HOBt，和12.5EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入10.0μL二異戊胺和21.1μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用70-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.54分鐘(M+H＝430.4)。
實施例11
N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺向得自於實施例10步驟A的8.6毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、6.0毫克HOBt，和11.4毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入7.5μL二正丁胺和19.1μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.38.9Hz，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.89(s，3H)，3.42(t，J＝7.8Hz，2H)，3.36(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.44-1.59(m，4H)，1.53(s，9H)，1.27～1.35(m，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS4.31分鐘(M+H＝402.5)。
實施例12 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪-1-基]-N，N-二異丁基乙醯胺向得自於實施例10步驟A的8毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.6毫克HOBt，和10.6毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入7.2μL二異丁胺和17.8μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.30分鐘(M+H＝402.4)。
實施例13 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙醯胺向得自於實施例10步驟A的8.2毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.7毫克HOBt，和10.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入6.5μL二正丙胺和18.2μLDIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用60-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.01分鐘(M+H＝374.4)。
實施例14 N-(環丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺向得自於實施例10步驟A的7.3毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.1毫克HOBt，和9.6毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入7.4μL N-丙基環丙烷-甲胺和16.2μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用60～100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.05分鐘(M+H＝386.4)。
實施例15
2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙醯胺向得自於實施例10步驟A的7.2毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.0毫克HOBt，和9.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入5.7μL N-乙基-異戊胺和16μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.15分鐘(M+H＝388.4)。
實施例16 N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺向得自於實施例10步驟A的7.2毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.0毫克HOBt，和9.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入5.2μL N-乙基丁基胺和16.0μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用60～100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.02分鐘(M+H＝374.4)。
實施例17
N-環己基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺向得自於實施例10步驟A的7.6毫克[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、5.3毫克HOBt，和10.0毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入6.3μL N-乙基環己基胺和16.9μLDIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS4.20分鐘(M+H＝400.4)。
實施例18 2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基醯胺向7.1毫克得自於實施例10步驟A的[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、4.7毫克得自於實施例9步驟A的N-乙基-1，3-噻唑-2-胺、5.0毫克HOBt，和9.4毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入15.8μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過夜。將其直接在RP-HPLC上使用55-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。LC-MS3.94分鐘(M+H＝401.4)。
實施例19
N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺步驟AN-乙基-3，3-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽標題化合物是由可商業購買的乙胺和3，3-二甲基丁醛使用三乙醯氧基硼氫化鈉製備的(Abdel-Magid等人J.Org.Chem.1996，61，3849)。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ3.07(q，7.1Hz，2H)，2.97-3.02(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.32(t，7.2Hz，3H)，0.98(s，9H)。
步驟BN-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺向16.4毫克得自於實施例10步驟A的[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸、13.9毫克得自於上面步驟A的N-乙基-3，3-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽、11.4毫克HOBt，和21.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升乾燥DMF，而後加入49μL DIEA。將溶液在52℃下加熱2.5小時。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產物的餾份，凍幹，得到標題化合物。由於醯胺中的C-N鍵的緩慢旋轉，在1H NMR中顯示了以大約1∶1比例的兩組信號。1H NMR(CDCl3)δ7.777.76(d，J＝8.9Hz，1H)，6.996.98(dd，J＝2.88.9Hz，1H)，6.69(d，J＝2.2Hz，1H)，5.305.28(s，2H)，3.903.89(s，3H)，3.35～3.52(m，4H)，1.68-1.721.45-1.49(m，2H)，1.54(s，9H)，1.391.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.050.93(s，9H)。LC-MS4.27分鐘(M+H＝402.0)。
實施例20
1-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮將得自於實施例1步驟C的26毫克1-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮和43毫克碳酸銫在1毫升乾燥DMF中的混合物用25.1毫克1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮在40℃處理過夜。後處理後，用矽膠色譜法(7∶1己烷和乙酸乙酯)分離出快速洗脫異構體形式的標題化合物。通過NOE示差光譜證實確認該異構體。1H NMR(CDCl3)7.345(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.38.9Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.90(s，3H)，1.54(s，9H)，1.35(s，9H)。
LC-MS3.92分鐘(M+H＝331.4)。
實施例21 1-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮由實施例20產生的混合物以緩慢洗脫的異構體形式分離出標題化合物。通過NOE示差光譜證實確認該異構體。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.39.0Hz，1H)，6.56(d，J＝2.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.88(s，3H)，1.53(s，9H)，1.36(s，9H)。LC-MS3.99分鐘(M+H＝331.4)。
實施例22 1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮得自於實施例1步驟B的混合物可以在RP-HPLC上分離，得到以快速洗脫異構體的標題化合物。其確認是基於NOE示差光譜給定的。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28-7.33(m，4H)，7.08-7.11(m，3H)，5.69(s，2H)，3.91(s，3H)，1.43(s，9H)。
實施例23 1-(1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮得自於實施例1步驟B的混合物可以在RP-HPLC上分離，得到以緩慢洗脫異構體的標題化合物。其確認是基於NOE示差光譜給定的。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28～7.34(m，3H)，7.08～7.11(m，3H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，5.69(s，2H)，3.86(s，3H)，1.39(s，9H)。
實施例24 1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮步驟A.1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑和1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑向4.23克5-甲氧基-1H-苯並咪唑和11.7克碳酸銫在30毫升DMF的混合物中加入5.9克1-溴-3，3-二甲基丁烷。將混合物在室溫下攪拌過夜後，通過加入飽和氯化銨溶液將其猝滅。將其用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發，得到標題化合物。1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.90(s，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.38.9Hz，1H)，4.15-4.18(m，2H)，3.89(s，3H)，1.79-1.83(m，2H)，1.06(s，9H)。1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.83(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.38.9Hz，1H)，6.835(d，J＝2.3Hz，1H)，4.10-4.15(m，2H)，3.90(s，3H)，1.78-1.82(m，2H)，1.06(s，9H)。
步驟B.1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮向用丙酮-乾冰浴冷卻至-78℃的，並得自上面步驟A的0.825克產物在10毫升無水THF的溶液中加入2.2毫升在庚烷/四氫呋喃/乙苯中的2.0M二異丙基胺化鋰。將得到的混合物攪拌20分鐘，並用0.505克N，N，2，2-四甲基丙醯胺處理。在冷卻浴中將反應混合物攪拌15分鐘以後，除去冷卻浴，使反應混合物升溫至室溫。通過加入飽和氯化銨溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸發。用RP-HPLC由粗品混合物以快速洗脫的異構體形式分離出標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(br s，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.29.0Hz，1H)，4.46～4.49(m，2H)，3.92(s，3H)，1.70-1.74(m，2H)，1.56(s，9H)，1.09(s，9H)。LC-MS4.44分鐘(M+H＝317.3)。其確認是基於NOE示差光譜給定的。
實施例25 1-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮用RP-HPLC由得自於實施例24步驟B的粗品混合物以緩慢洗脫的異構體形式分離出標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.19.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，4.40-4.44(m，2H)，3.96(s，3H)，1.77-1.80(m，2H)，1.50(s，9H)，1.11(s，9H)。LC-MS4.53分鐘(M+H＝317.2)。其確認是基於NOE示差光譜給定的。
反應路線3式I的化合物可以如反應路線3所示製備，通過二氨基苯甲醚和羧酸在4NHCl中反應(Ramaiah，K.；Grossert，J.S.；Hooper，D.L.；Dubey，P.K.；Ramanatham，J.；J Indian Chem Soc 1999，76(3)，140-144)，或與多磷酸(PPA)在130℃下反應(Walker，A.M.；Craig，J.C.；Fu，C.C.；Ekwuribe，N.N.；Synthesis 1981，303)。將化合物I用溴代頻哪酮烷基化，分離區域異構體，得到化合物IIa和IIb。以同樣的方式獲得化合物IIIa和IIIb。用氯乙酸叔丁酯烷基化化合物I，而後分離，得到兩種區域異構體。將叔丁基酯轉化為相應的羧酸，將羧酸與二烴基胺偶合，得到化合物IIIa和IIIb。
反應路線3 實施例26 1-(2-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮步驟A
將4-甲氧基-1，2-苯二胺二鹽酸鹽(2.11克)和苯乙酸(2.04g)在4N HCl中的溶液回流兩個小時。反應完成後，用1N NaOH使混合物呈鹼性，並用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。將溶液濃縮，並將殘餘物用矽膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需要的產物(1.2g)。LCMS(M+H)＝239.1。
步驟B.
向得自於步驟A的中間體(79毫克)的乾燥DMF溶液中加入碳酸鉀(138毫克)和溴代頻哪酮(0.11ml)。將混合物在60℃加熱過夜。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用水(3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用矽膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1至1/1.5)，得到2個區域異構體產物。較小極性的異構體鑑定為標題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.68(d，1H)，7.29(m，3H)，7.19(d，2H)，6.90(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.82(s，2H)，4.23(s，2H)，3.84(s，3H)，1.21(s，9H)。LCMS(M+H)＝337.3。
實施例27 1-(2-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮分離得自於實施例26步驟B的較大極性的異構體，鑑定其為標題化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)7.31(m，4H)，7.19(d，2H)，6.88(dd，2H)，4.85(s，2H)，4.23(s，2H)，3.88(s，3H)，1.20(s，9H)。LCMS(M+H)＝337.3。
按照實施例26和27中描述的方法製備實施例28-31的化合物。
實施例28 1-(6-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮1H NMR(CDCl3，500MHz)7.74(d，1H)，7.57(m，2H)，7.49(m，3H)，6.96(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.08(s，2H)，3.88(s，3H)，1.28(s，9H)。LCMS(M+H)＝323.3。
實施例29 1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮1H NMR(CDCl3，500MHz)7.58(m，2H)，7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，1.27(s，9H)。LCMS(M+H)＝323.3。
實施例30 1-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮1H NMR(CDCl3，500MHz)7.66(d，1H)，7.26(m，3H)，7.21(d，2H)，6.90(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.72(s，2H)，3.85(s，3H)，3.23(t，2H)，2.96(t，2H)，1.30(s，9H)。LCMS(M+H)＝351.3。
實施例31 1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮1H MR(CDCl3，500MHz)7.30(m，4H)，7.21(d，2H)，6.88(m，2H)，4.73(s，2H)，3.88(s，3H)，3.24(t，2H)，2.96(t，2H)，1.29(s，9H)。LCMS(M+H)＝351.3。
實施例32 1-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮步驟A 在氮氣氛下將攪拌的4-甲氧基-1，2-苯二胺二鹽酸鹽(2.11克)和叔丁基乙酸(1.9毫升)的PPA溶液在130℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，傾倒到冰水中，並將所得溶液用固體碳酸鈉處理至pH8。將溶液用乙酸乙酯提取。將有機層用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。將溶液濃縮，並將殘餘物用矽膠純化。
步驟B 向得自於步驟A的中間體(218毫克)的乾燥DMF溶液中加入碳酸銫(975毫克)和氯代頻哪酮(0.16ml)。將混合物在室溫下攪拌兩個小時。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用水(3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用矽膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2個區域異構體產物。較小極性的異構體鑑定為標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.66(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.48(d，1H)，5.06(s，2H)，3.84(s，3H)，2.62(s，2H)，1.36(s，9H)，1.07(s，9H)。
實施例33 1-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮分離得自於實施例32步驟B的較大極性的異構體，鑑定其為標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.30(d，1H)，6.87(m，2H)，5.06(s，2H)，3.86(s，3H)，2.64(s，2H)，1.35(s，9H)，1.08(s，9H)。
實施例34
N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺步驟A 向得自於實施例32步驟A的中間體(218毫克)的乾燥DMF溶液中加入碳酸銫(975毫克)和氯乙酸叔丁酯(0.17mL)。將混合物在室溫下攪拌兩個小時。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用水(3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用矽膠純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)，得到2個區域異構體產物。較小極性的異構體鑑定為標題化合物。
步驟B 將在二氯甲烷中的得自於步驟A的較小極性中間體加入TFA和苯甲醚(0.2毫升)，並在室溫下攪拌。反應完成後，將混合物濃縮至幹。將在DMF中的殘餘物加入EDC、HOBt、二丁胺和三乙胺，並加熱到50℃加熱兩個小時。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用水(3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用矽膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1，然後己烷/THF＝2/1)，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.66(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.89(s，2H)，3.86(s，3H)，3.36(m，4H)，2.75(s，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，1.43(m，2H)，1.32(m，2H)，1.09(s，9H)，1.03(t，3H)，0.93(t，3H)。
實施例35 N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺將在二氯甲烷中的得自於實施例34步驟A的較大極性的中間體加入TFA和苯甲醚(0.2毫升)，並在室溫下攪拌。反應完成後，將混合物濃縮至幹。將在DMF中的殘餘物加入EDC、，HOBt、二丁胺和三乙胺，並加熱到50℃加熱兩個小時。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用水(3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。將殘餘物用矽膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.28(d，1H)，7.04(d，1H)，6.88(dd，1H)，4.89(s，2H)，3.86(s，3H)，3.35(m，4H)，2.74(s，2H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)，1.41(m，2H)，1.31(m，2H)，1.10(s，9H)，1.03(t，3H)，0.93(t，3H)。
實施例36
步驟-A將20g硝基-苯胺衍生物溶於THF和甲醇(1/1 v/v)的混合物(100毫升)中。加入10mol％的Pd-C以後，將反應混合物在壓力下在帕爾振蕩器中氫化，直到消耗所需量的氫為止。TLC分析表明反應完成。將反應混合物過濾並蒸發。粗品(14.9克)用於下一步。
步驟-B將以上得到的二胺與1.3當量的2-羥基苯乙酸在50毫升4 HCl中回流1小時。冷卻反應混合物至室溫後，濾出得到的固體沉澱。將目標產物(21克)徹底地乾燥，並進行氧化。
步驟-C將21克羥基苯基咪唑溶於200毫升二氯甲烷中，而後加入硅藻土(2克/毫摩爾PCC)，並分批添加PCC(1.5當量)。反應在0.5小時完成。過濾反應混合物，用短栓矽膠填料純化，得到酮衍生物(18g)。
步驟-D向苯並咪唑(51毫克；0.2毫摩爾)的DMF溶液中加入NaH(1.68當量)。在室溫攪拌20分鐘以後，加入溴代頻哪酮(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入水猝滅反應。用水/EtOAc處理。除去溶劑，將殘餘物用反相HPLC純化，得到兩種區域異構體。MW＝350實施例37-42 步驟E.
化合物Ax化合物Ay方法向苯並咪唑(422毫克/1.67mmol/1當量)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(100×60％＝60毫克/2.5mmol/1.5當量)。在室溫攪拌20分鐘以後，加入溴乙酸鹽(d 1.32×025ml＝330毫克/1.69mmol/1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入水猝滅反應。用水/EtOAc處理。除去溶劑，將殘餘物用Horizon HPFC(矽膠柱)純化，得到0.3526毫克黃色固體產物。
HNMR顯示該產物是2∶1a∶b的混合物。該混合物可不經過進一步純化而用於下一步反應。
步驟-F 區域異構體-A區域異構體-B方法向化合物Axy(300毫克)的1毫升DCM溶液中加入3毫升TFA。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。除去溶劑，該殘餘物可不經過進一步純化而用於下一步反應。
將一小部分酸用反相HPLC純化，得到兩種異構體(MW＝310)。
步驟-G 方法向酸(310毫克)在18毫升C H3CN中的溶液加入235毫克EDC和111毫克HOBt。將上述溶液分到6個反應管中(每個反應管3毫升)，並向每個反應管中加入不同的胺。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後在75℃下攪拌1小時。LC-MS顯示反應不完全。向每個反應管中加入20毫克PyBop，並在75℃下再攪拌反應一個小時。將反應混合物用反相HPLC純化，得到下面的醯胺A和B。

反應路線4說明包括羥基苄基基團的化合物的製備。
反應路線4
反應路線5說明包括順式-和反式-4-羥基環己-1-基基團的化合物的製備。
反應路線5 反應路線6舉例說明了包括順式和反式4-羥基甲基-1-環己基基團的化合物的製備。
反應路線6
反應路線7舉例說明了包括3-羥基-1，1-二甲基-1-丙基基團的化合物的製備。
反應路線7
在表1中的下列實施例是用類似於實施例1-21的方法並且使用適當的底物製備的。
表1.實施例46-63
在表2中的下列實施例是用反應路線4中列出的方法製備的。
表2.實施例64-73
在表3中的下列實施例是用反應路線5中列出的方法製備的。
表3.實施例74-86
表4.實施例87～103

反應路線8舉例說明了具有氮雜苯並咪唑母核結構的化合物的製備。
反應路線8
表5.實施例104-111
功能性試驗
A.Maxi-K通道還可以通過下列試驗測定化合物的活性。
Maxi-K通道抑制劑的鑑別以表達的Maxi-K通道的能力為基準，在HEK-293細胞中的α和β1子單元兩種通道的轉染後和在用鉀通道阻斷劑培養後設定細胞靜態電位，該鉀通道阻斷劑選擇性地消除HEK-293細胞的內生性鉀電導。在缺少Maxi-K通道抑制劑的情況下，轉染的HEK-293細胞顯示極度極化膜電位，陰極內部，接近於Ek(-80毫伏)，這是Maxi-K通道活性的結果。用Maxi-K通道阻斷劑培養來封阻Maxi-K通道將導致細胞去極化。膜電位方面的變化可以用電壓敏感的螢光能量共振轉移(FRET)染料對來測定，該染料對使用兩個組分，給予體香豆素(CC2DMPE)和受體氧雜環丙醇(oxanol)(DiSBAC2(3))。
氧雜環丙醇(Oxanol)是一種親脂性陰離子並可根據膜電位跨膜分布。在正常情況下，當細胞內部相對於外面是負電時，氧雜環丙醇(oxanol)積聚在膜的外部葉狀部分上，而香豆素的擾動將導致FRET發生。導致膜去極化的條件將導致氧雜環丙醇(oxanol)再分布到細胞內部，並由此減少FRET。由此，在膜去極化後增加了(給予體/受體)的比例變化，該比例變化可測定試驗化合物是否有效地阻礙Maxi-K通道。
HE-293細胞從美國模式培養物保藏所(American Type CultureCollection，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland，20852)處獲得，登記號碼為ATCC CRL-1573。任何與公眾得到該微生物有關的限制在專利頒布時將被最終除去。
在HEK-293細胞中Maxi-K通道的α和β1子單元的轉染如下進行將HEK-293細胞以每皿3×106細胞的密度覆蓋在100mm組織培養操作皿中，且總共製備五個皿。在37℃，10％CO2的條件下使細胞在由Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)組成並且用10％胎兒牛血清，1X L-谷醯胺和1X青黴素/鏈黴素補充的介質中生長。對於用Maxi-K hα(pCIneo)和Maxi-Khβ1(pIRESpuro)DNAs轉染，將150μL FuGENE6TM滴加入到10毫升無血清/無苯酚紅色的DMEM中，並使其在室溫下培養5分鐘。然後，將FuGENE6TM溶液滴加到包含25μg各個質粒DNA的DNA溶液中，並在室溫下培養30分鐘。在培養期後，向每個細胞平皿中滴加2毫升FuGENE6TM/DNA溶液，並使細胞在如上所述的相同條件下生長兩天。在第二天結束時，將細胞放在選擇介質下，該選擇介質由以600μg/ml G418和0.75μg/ml嘌呤黴素補充的DMEM組成。使細胞生長直到分離的菌落形成。收集五個菌落，並將其轉入到6孔組織培養操作皿中。總共收集75個菌落。使細胞生長直到獲得融合的單層細胞。然後使用監測125I-iberiotoxin-D19Y/Y36F與通道結合的試驗，測定細胞的maxiK通道α和β1子單元的存在。然後在功能性試驗中評價細胞表達125I-iberiotoxin-D19Y/Y36F的結合活性，該試驗使用螢光能量共振轉移(FRET)ABS技術用VIPR儀器監測Maxi-K通道控制轉染的HEK-293細胞的膜電位的能力。對給出最大信噪比的菌落進行有限地稀釋。為此，將細胞以大約5細胞/毫升再懸浮，並將200μL放置在96孔組織培養操作平皿中單獨的孔中，以便在每孔中加入大約一個細胞。總共製備兩個96孔平皿。當形成融合的單層細胞時，將細胞轉入6孔組織培養操作平皿。總共轉移62個孔。當獲得融合的單層細胞時，使用FRET-功能性試驗測試細胞。鑑定給出最佳信噪比的轉染細胞，並用於隨後的功能性試驗。
對於功能性試驗然後將轉染細胞(2E+06細胞/毫升)以約100,000細胞/孔的密度放置在96-孔聚D-賴氨酸平皿中，並培養約16到約24小時。從介質中吸出細胞，並將細胞用100μLDulbecco′s磷酸鹽緩衝鹽水(D-PBS)洗滌一次。每孔加入一百微升在D-PBS中的約9μM香豆素(CC2DMPE)-0.02％聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物-127，並將孔在黑暗中培養約30分鐘。將細胞用100μLDulbecco′s磷酸緩衝鹽水洗滌兩次，加入100μL在(mM)140 NaCl、0.1 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、20Hepes-NaOH、pH值7.4，10葡萄糖中的約4.5μM的oxanol(DiSBAC2(3))。加入三微摩爾的HEK-293細胞的內生性鉀電導抑制劑。加入Maxi-K通道阻斷劑(約0.01微摩爾到約10微摩爾)，並將細胞在室溫下在黑暗中培養約30分鐘。
將平皿裝載在電壓/離子探針讀出器(VIPR)中，並記錄10秒的CC2DMPE和DiSBAC2(3)的螢光發射。在此時，加入100μL的高-鉀溶液(mM)140 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、20 Hepes-KOH、pH值7.4，10葡萄糖，並再記錄10秒兩種染料的螢光發射。在加入高-鉀溶液之前CC2DMPE/DiSBAC2(3)的比例等於1。在沒有Maxi-K通道抑制劑的情況下，在加入高-鉀溶液後該比例在1.65-2.0之間變化。當Maxi-K通道已經被已知的標準物或試驗化合物完全抑制時，該比例保持為1。因此，可以通過監測螢光比例依賴性的濃度變化，用滴定法測量Maxi-K通道抑制劑的活性。
發現本發明的化合物可導致螢光比例濃度-依賴性的抑制作用，IC50在約1nM到約20μM的範圍，更優選從約10nM到約500nM的範圍。
B.化合物對高電導鈣-活化的鉀通道作用的電生理學試驗方法使用傳統方法(Hamill等人，1981，Pflüges Archiv.391，85-100)在室溫下獲得流經導電率大的鈣-活化鉀(Maxi-K)通道電流的膜片鉗記錄，其是由基本表達Maxi-K通道的α-子單元的CHO細胞或基本表達α-和β-子單元的HEK293細胞切除得到的膜片製得的。將玻璃毛細管(Garner#7052或Drummond通常硼矽玻璃1-014-1320)拉成兩段，得到尖端直徑大約1-2微米的吸量管。將微量吸量管一般充滿包含(mM)150 KCl、10 Hepes(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪甲磺酸)、1毫克、0.01 Ca的溶液，和用KOH調節pH值為7.20。在質膜和吸量管之間形成高電阻(＞109歐姆)密封后，將吸量管從細胞抽出，形成摘除了外翻的膜貼片。將貼片摘除放到包含(mM)150 KCl、10 Hepes、5 EGTA(乙二醇雙(β-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸)的電解液中，加入足夠的Ca以得到大約1-5μM的游離Ca濃度，並用KOH將pH值調節至7.2。例如，加入4.193mM Ca得到在22℃下1μM的游離濃度。使用EPC9放大器(HEKA Elektronic，Lambrect，德國)來控制電壓和測定流經膜貼片的電流。將頂部的輸入端與吸量管溶液用Ag/AgCl金屬絲連接，並將放大器地線與電解液用Ag/AgCl金屬絲連接，用被溶解在0.2M KCl中的瓊脂充滿的管覆蓋金屬絲，。通過通道對膜電位打開概率的敏感性和胞內鈣濃度證實maxi-K電流。
數據的獲取通過PULSE軟體(HEKA Elektronic)控制，並存儲在MacIntosh電腦(蘋果計算機)的硬碟驅動器上，隨後使用PULSEFTT(HEKA Elektronic)和Igor(Wavemetrics，Oswego，OR)軟體分析。
結果在摘除的外翻膜貼片上用電解液的恆定溢出考察本發明的化合物在maxi-K通道上的作用。膜電位保持在-80毫伏，且每15秒施加一次短暫的(100-200毫秒)電壓步驟至正膜電位(一般+50毫伏)，短暫地打開Maxi-K通道。在每個實驗中作為陽性對照，通過向標準電解液中加入1mM EGTA而不加入鈣而將貼片短暫地暴露於低濃度鈣(＜10nM)後，在脈衝電位下除去Maxi-K電流。可由峰值電流的減少計算每個實驗中被阻斷的通道的分額，該峰值電流的減少是通過向膜貼片內側塗特定化合物引起的。塗化合物，直到達到一種阻斷的穩態水平。通過將每個化合物濃度下獲得的阻斷分額用Hill方程式匹配，計算通道阻斷的KI值。本發明中描述的化合物的通道阻斷KI值為0.01nM到大於10μM。
權利要求
1.結構式I的化合物 式I或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或混合物其中，M、M1和M2獨立地是CH或N；W代表 或(CH2)nR9R代表氫或C1-6烷基；X代表-(CHR7)p-或鍵；Y代表-(CH2)r-、-CO(CH2)n-、-SO2-、-O-、-S-、-CH(OR′)-或CONR′；R′代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；或，R′和R6與Y中的CONR′的間隔N原子一起形成4-10元碳環或雜環，其任選地由1-3個O、S、C(O)或NR原子所間隔，並任選地具有1-4個雙鍵，並任選被1-3個選自Ra的基團取代；Q代表N、CRy或O，其中當Q是O時，R2不存在；Ry代表H、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR，或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-5個選自Ra的基團取代；或R2-Q-R3形成3-15元碳環或雜環或稠環，其任選地由1-3個O、S、C(O)或NR原子所間隔，和任選地具有1-5個雙鍵，和任選被1-3個選自Ra的基團取代；Rw代表H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2代表氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R3代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6烷氧基CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或滷素，所述烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個Ra的基團取代；R4和R5獨立地代表氫、C1-6烷氧基、OH、OCOR3、C1-6烷基、COOR、SO3H、O(CH2)nN(R)2、O(CH2)nCO2R、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、(CH2)nOPO(OH)2、O(CH2)nPO(OH)2、N(R)2、CF3、硝基、氰基或滷素，其中所述烷基和烷氧基任選被1-7個Ra的基團取代；R6代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC3-8環烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R7代表氫，C1-6烷基，-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2，R8代表-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)n3-10雜環基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基，所述雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R9代表C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基，或-N(R)2，其中所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；Ra代表F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-COR8、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、-(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-，H2N-C(＝NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6鏈烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-C3-10雜環基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、-(CH2)nOPO(OR)2、-O(CH2)nSO2R、-O(CH2)nPO(OR)2、-O(CH2)nOPO(OR)2，環己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基、和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個選自C1-C6烷基、COOR、SO3H、OH、F、Cl、Br、I和-O(CH2)nCH(OH)CH2SO3H的基團取代；Z1和Z2獨立地代表NRw、O、CH2或S；m是0-3；n是0-3；q是0-2；r是0-6和p是0-2。
2.根據權利要求1的化合物，其中M、M1或M2都是CH，或至少一個M、M1或M2是N。
3.權利要求2的化合物，其中W代表 和X代表CHR7。
4.權利要求2的化合物，其中W代表(CH2)nR9。
5.根據權利要求3的化合物，其中Y是-CO(CH2)n、-(CH2)r-或CH(OR)和Q是N或Ry。
6.根據權利要求5的化合物，其中R6是C1-10烷基、(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基、(CH2)nC3-10雜環基，或(CH2)nC3-8環烷基，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1到3個基團Ra取代，Y是-CO(CH2)n，Q是N，且R2和R3獨立地選自C1-10烷基、(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)n-5～10-元雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)n-3～10-元雜環基，和C1-6烷基OH，所述環烷基、芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1到3個基團Ra取代。
7.一種化合物，其是1-(1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]醋酸甲基酯，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸甲酯，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，1-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑，1-(二乙氧基甲基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑，1-(6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，N-環己基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙醯胺，[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，N-環己基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，1-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(1-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]乙醯胺，1-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(6-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-苄基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N N-二丁基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)乙醯胺，N N-二丁基-2-(2-異丁醯-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)乙醯胺，N N-二丁基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)乙醯胺，N N-二丁基-2-(8-異丁醯-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2(6-異丁醯-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-異丁醯-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(8-(2，2-二甲基丙醯基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶3-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(8-(2，2-二甲基丙醯基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-[6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(8-異丁醯-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-咪唑並[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(6-異丁醯-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-[6-(2，2-二甲基丙醯基)-3-甲氧基-5H-咪唑並[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，1-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二丁基-乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丁基-N-乙基乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-(叔丁基)-N-乙基乙醯胺，2-(2-苯甲醯基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基醯胺，[6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯並咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(2-乙基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基](苯基)甲酮，N-苄基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-乙基乙醯胺，2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N，N-二異丁基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-乙基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，N-丁基-N-乙基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-環己基-N-乙基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，1-(1-{2-[反式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-{2-[順式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-丁基-2-(2-異丁醯-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-丙基乙醯胺，2-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基]-N-(2，2-二甲丙基)-N-乙基乙醯胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二異丁基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[4-(羥甲基)苯甲醯基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}乙醯胺，2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N-丙基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}乙醯胺，N，N-二(3，3-二甲基丁基-)-2-{2-[(4-反式-羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}乙醯胺，2-{2-[(4-順式羥基環己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙醯胺，N，N-二丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N，N-二異丁基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)乙醯胺，N-丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-N-丙基乙醯胺，N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基-)-N-(3-甲基丁基)乙醯胺，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基}-2，2-二甲基丙-1-酮，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-基}-2-甲基丙-1-酮，1-(2-苄基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或其混合物。
8.一種治療眼睛高壓或青光眼的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的權利要求1的結構式I的化合物。
9.一種治療斑點水腫、黃斑變性，增加視網膜和視神經頂端血液速度、增加視網膜和視神經氧壓和/或提供神經保護作用的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥學有效量的權利要求1的化合物；或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或其混合物。
10.一種預防包含鉀通道的哺乳動物細胞再極化或超極化的方法或一種治療阿爾茨海默氏病、抑鬱症、認知障礙和/或心律失常的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥學有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或其混合物。
11.一種治療糖尿病的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥學有效量的根據權利要求1的化合物，或其藥學可接受的鹽、對映體、非對映體或其混合物。
12.一種組合物，包括權利要求1的式I化合物和藥學可接受的載體。
13.根據權利要求12的組合物，其中式I的化合物是以局部製劑施用的，所述局部製劑是以溶液或懸浮液給藥的且任選地包含黃原膠或潔冷膠。
14.根據權利要求13的組合物，其中一個或多個活性組分屬於以下β-腎上腺素能阻滯劑、類副交感神經功能劑、擬交感神經藥劑、碳酸酐酶抑制劑、EP4興奮劑、前列腺素或其衍生物、降血壓藥類脂、神經保護藥，和/或任選地加入5-HT2受體興奮劑。
15.根據權利要求14的組合物，其中β-腎上腺素能阻滯劑是噻嗎洛爾、倍他索洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、或左布諾洛爾；類副交感神經功能劑是毛果芸香鹼；擬交感神經藥是腎上腺素、溴莫尼定、Iopidine、可樂寧，或對氨基可樂定，碳酸酐酶抑制劑是杜塞醯胺、乙醯唑胺、甲醋唑胺或布林佐胺；前列腺素是拉坦前列素、travaprost、烏諾前列酮、rescula，或S 1033，降血壓藥類脂是lumigan，神經保護藥是依利羅地、R-依利羅地或美滿町；和5-HT2受體興奮劑是富馬酸1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-咪唑-6-醇酯或2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺。
全文摘要
本發明涉及有效的鉀離子通道阻斷劑或其製劑在治療患者眼睛的青光眼及其它導致眼內壓升高的病症中的用途。本發明也涉及這種化合物對於哺乳動物特別是人類眼睛提供神經保護作用的用途。
文檔編號C07D235/12GK1816530SQ200480018653
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月25日 優先權日2003年7月1日
發明者M·H·陳, J·B·多赫爾蒂, L·劉, S·R·納塔拉彥, D·-M·沈, M·舒 申請人:麥克公司