採用hpmc膠囊進行腸和結腸傳遞的製作方法

2023-12-09 01:13:26 1

專利名稱：採用hpmc膠囊進行腸和結腸傳遞的製作方法
腸包衣的產品被設計為在胃中保持完整，而使活性物質在腸的上部溶解和釋放。這種類型的產品也被稱之為緩釋劑型。
大多數屬於此類的可商購產品為填充於硬明膠膠囊中的片劑或丸劑。腸包衣製劑通常用於下述一種或多種用途-保護藥物免受胃中酶或低pH值的破壞性作用。
-預防或減少與胃黏膜的藥物刺激相關的噁心。
-將藥物以未稀釋的形式傳送至腸中的吸收部位。
通常用於實現所述腸性能的聚合物為聚甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的共聚產物(EUDRAGIT)、纖維素基聚合物，如纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(AQUATERIC)或聚乙烯基衍生物，如聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸酯(COATERIC)。
另一方面，結腸產品也被設計為在胃中保持完整，但活性物質會進一步沿胃腸道即在結腸中釋放。傳送藥物至結腸的特定位置在許多治療領域具有意義，包括-局部治療結腸疾病，如節段性迴腸炎、應激性腸症候群、潰瘍性結腸炎和結腸癌。
-能夠傳送那些可能會在胃腸道中水解的藥物至結腸中。生物技術方面的進步正在產生數量日益增多的蛋白質和肽。在將這些不穩定的化合物通過胃腸道上部的敵對環境並直接傳送它們至宿主消化酶更少而pH值更為適宜的位置即結腸的過程中對其進行保護將增加它們被吸收的機會。
-能夠延遲在諸如哮喘、關節炎或炎症等受生理節奏影響的疾病中的系統性吸收。
已經採用和正在開發中的許多技術已被描述其可提供結腸特異性藥物傳送(2-24)。
如前所述，多年來業已使用pH-敏感性包衣實現向腸上部的位置特異性傳送。通過採用更厚的包衣和/或提高包衣開始溶解的pH值的閾值，可以實現採用腸聚合物的結腸特異性傳送。包含美沙拉嗪並用EUDRAGIT1S100包衣的藥片會在pH值高於7下溶解，並在許多國家出售(Asacol,SmithKline Beecham,UK)，用EUDRAGIT1L100包衣的美沙拉嗪片，其在pH值高於6下溶解，也可商購(Claversal和Salofalk)。
大部分的腸和結腸傳送體系基於片劑或丸劑，它們被填充於常規的硬明膠膠囊中。
在藥物開發的早期，由於在胃液中不穩定或因為在胃腸道中的刺激，某些新的化學實體(NCEs)對效力進行實驗產生了懷疑。在這些情形下，包膠的藥物製劑的腸或結腸包衣將使得能夠測量藥物的效力而不存在複雜的胃不穩定性或刺激性。早期可得到的有限量的藥物物質妨礙了包衣藥丸或片劑的發展。由於包衣方法與膠囊內容物無關，因而，能夠包衣一種膠囊的優點是很明顯的。因此，可測定NCE的口服藥理學和/或治療效果而無需進行廣泛的製劑開發研究，這種研究花錢多、耗時長，並且在很多情況下，從NCE開發的角度出發是不可能的。此外，膠囊提供了將液體或半固體製劑傳送至小腸或大腸的可能性。
用於製備膠囊的最常用材料是明膠。雖然可以包衣硬明膠膠囊，但該過程非常敏感，特別是如果採用含水包衣體系，從而導致殼層變脆，並且，包衣與光滑的明膠表面間粘附性較差。預包衣過程雖可使明膠與腸聚合物間的相互作用減少，但非常耗時且複雜。
Watts(16)描述了一種基於澱粉注模膠囊的結腸藥物傳送系統。該系統具有如上所述膠囊的所有優點，但其缺點是需要特殊設計的膠囊填充機和密封機，從而使該技術的應用範圍變窄。
令人驚奇地發現，採用由羥丙基甲基纖維素製備的膠囊可顯著降低硬明膠膠囊和與為實現腸或結腸傳送的這種劑型包衣相關的損害所帶來的缺點。這種膠囊具有與常規硬明膠膠囊相同的形狀，可採用標準且易於購得的膠囊填充機填充。
因而，本發明提供了一種用於將藥物傳送至小腸(腸)或結腸的藥物傳送體系，其包括含有藥物的HPMC膠囊，其中，HPMC膠囊是用一種適宜的包衣提供的，從而藥物在小腸或結腸中從膠囊中釋放。
在本發明的優選實施方案中，HPMC膠囊在填充入膠囊體的重疊區域後密封，並通過公知的密封技術封帽，例如結合或塗敷密封液體和/或加熱膠囊體與帽間的間隙。優選的一種密封方法是，將可包含一種溶劑的密封液體單獨且均勻地塗敷於被密封的膠囊間隙的外邊緣上形成圍繞膠囊周邊的液體環，從膠囊的外邊除去過量的密封液體，通過施加來自外部的熱能使膠囊乾燥。這種在包衣前的密封存在的問題是，例如在應力條件下貯藏期間，在間隙處的包衣不均勻或產生裂隙，這可能導致膠囊內容物不希望出現的早期洩漏進入胃中。
令人驚奇地發現，腸包衣的HPMC膠囊具有優於腸包衣的明膠膠囊的性質，特別是對於酸性溶液具有更高的耐受性。在比較實驗6中，在崩解實驗中，用EudragitL30D以10mg/cm2包衣的明膠膠囊在pH1.2下30分鐘後打開，而採用HPMC包衣的膠囊僅7mg/cm2就能在pH1.2下耐受120分鐘。
包衣組合物應能確保包衣在小腸或結腸中完全崩解，同時，其在胃中或崩解的可能減少或能夠完整的通過胃腸道。
為在小腸中釋放，可採用任一種能夠確保膠囊不會在胃中崩解直至其從胃中排空的包衣。包衣通常將是一種pH敏感性的物質，其在小腸中應能完全溶解。通常的包衣厚度為5-15mg聚合物/cm2膠囊表面。
對於表面積大約為4cm2的1號膠囊來說，這表明每一膠囊(50-150μm)重量增加20-60mg。
優選的包衣材料為那些在pH值5-6下溶解的物質。從而，包衣僅當它們離開胃時才開始溶解，然後，一旦膠囊進入小腸則迅速崩解。這種包衣可由各種聚合物製備，如纖維素醋酸苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)和蟲膠。
特別優選用於含水膜包衣的材料是甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物，EudragitL30D-55(Roehm GmbH,Darmstadt，德國)。
為在最終的迴腸或結腸中釋放，可採用任一種能夠確保膠囊在從胃中排空前不會崩解的包衣。包衣可為pH敏感性、氧化還原敏感性或對特定酶或細菌敏感的材料，從而使包衣僅溶解或最終溶解於結腸中。因此，膠囊不應在其到達末端迴腸或結腸之前釋放藥物。
常規包衣厚度為5-15mg聚合物/cm2的膠囊表面。例如，對於表面積大約為4cm2的1號膠囊來說，這表明每一膠囊(50-150μm)重量增加20-60mg。
優選的包衣材料為那些在pH值為7或大於7下能夠溶解的物質。包衣僅在它們離開胃並進入小腸中時才開始溶解。膠囊到達末端迴腸或結腸時，包衣完全溶解。
這樣的包衣可由各種聚合物製備，如纖維素醋酸苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、蟲膠和甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。特別優選用於含水膜包衣的材料是甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸酯的單體在聚合過程中加入(製備4110D，也被稱為EudragitFS 30D，得自EP-A-704208和EP-A-704207,RoehmGmbH,Darmstadt，德國)。由於游離羧酸基團，聚合物在pH7或更高時溶解，使得其特別適用於傳送至結腸。
採用製劑4110D，優選包衣厚度為5-15mg聚合物/cm2的膠囊表面。
結腸區域的微生物厭氧性生物豐富，提供了還原條件。因此，包衣層適宜包含一種氧化還原敏感性的物質。這種包衣可包含偶氮聚合物，偶氮聚合物例如可由苯乙烯與甲基丙烯酸羥乙酯的無規共聚物組成，其交聯有自由基聚合方法合成的二乙烯基偶氮苯，偶氮聚合物會酶解，特別是在結腸中酶解，或者可由二硫化物聚合物組成。
其它在結腸中釋放的材料是直鏈澱粉，例如，一種包衣組合物可通過使直鏈澱粉-丁-1-醇配合物(玻璃質的直鏈澱粉)與Ethocel的水分散液混合製得(參考13)，或者一種包含玻璃質直鏈澱粉的內包衣和纖維素或丙烯酸聚合物物質的外包衣的包衣製劑(參考17)，果膠酸鈣(參考18)，果膠，一種被結腸細菌酶全部降解的多糖(參考11)，軟骨素硫酸酯(參考19)和穩定(resistant)澱粉(參考20)，葡聚糖水凝膠(參考12)，改性瓜爾膠，如硼砂改性瓜爾膠(參考21),β-環糊精，含糖聚合物，其可包括含合成低聚糖的聚合結構-包含生物聚合物，包括甲基丙烯酸聚合物共鍵偶聯至低聚糖，如，纖維二糖、乳酸糖(lactalose)、棉子糖和水蘇糖，或者含糖的天然聚合物，包括改性的粘多糖如交聯軟骨素硫酸酯和金屬果膠鹽，例如果膠酸鈣(參考22)，甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖(參考23)和pH敏感性水凝膠(參考24)。
包含於膠囊中的藥物可為任一種希望傳送至小腸中的藥學上或治療上的活性劑，例如，胰酶製劑和其它蛋白水解酶、雙氯芬酸鈉、萘普生、阿司匹林、消炎痛、奧美拉唑、強心苷、含鈉、鉀和鎂鹽的電解質製劑以及鈣和鐵製劑、比沙可啶製劑和丙戊酸。
希望傳送至結腸中的藥物包括用於治療結腸疾病的藥物，如5-ASA；甾族化合物如氫化可的松、布地奈德；瀉藥；善得定；西沙必利；抗膽鹼藥；鈣通道阻滯劑，5HT3-拮抗劑如奧丹亞龍和肽如胰島素。
本發明的HPMC膠囊便易，易於生產，並易於採用標準膠囊填充機填充。包衣方法易於進行，在膜與HPMC膠囊間的粘附性良好。含水包衣是可行的，形成的膠囊足夠堅固，優點超過明膠膠囊。
HPMC膠囊的特別優點是，在酸介質中緩慢的藥物釋放曲線和在pH值為5和大於5時很快的釋放曲線。這導致聚合物包衣量，比使片劑在小腸或結腸中釋放所需的聚合物量更低。
膠囊用一種分散液進行包衣，其組成如下表1。
表1包衣1.3kgHPMC膠囊的含水Eudragit分散液的組成
採用Accela-Cota 10將分散液噴塗至HPMC膠囊上，在包衣過程中膠囊床的溫度為26-32℃。
平均聚合物施用量為5-10mg/cm2。
膠囊的溶解性能採用USP方法2進行實驗(旋轉槳速100rpm)。在實驗的頭2個小時，採用0.1N的HCl(pH1.2)作實驗介質。在2小時後，將實驗介質變成pH6.8的磷酸鹽緩衝液。以固定間隔從溶解容器中取出樣品，以分光光度法測量在溶液中對乙醯氨基酚的濃度。溶解實驗的結果如

圖1所示。具有≥7mg/cm2包衣的膠囊，在2個小時的酸中保護完整，因而被認為是腸溶的。在置於pH6.8的緩衝液中後，迅速溶解，完全滿足腸溶產品的要求，以未稀釋形式傳送藥物至小腸中的吸收部位。
膠囊用一種分散液進行包衣，其組成如下表2。
表2包衣1.3kgHPMC膠囊的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯水分散液組成(製劑4110D)
採用Accela-Cota 10將分散液噴塗至HPMC膠囊上，在包衣過程中膠囊床的溫度為26-32℃。
平均聚合物施用量為8mg/cm2。
膠囊的溶解性能採用USP方法2進行實驗(旋轉槳速100rpm)。在實驗的頭2個小時，採用0.1N的HCl(pH1.2)作實驗介質。
在2小時後，將實驗介質變成pH6.8的磷酸鹽緩衝液1/2小時，最後變成pH7.4的磷酸鹽緩衝液。以固定間隔從溶解容器中取出樣品，以分光光度法測量在溶液中對乙醯氨基酚的濃度。溶解實驗的結果如圖2所示。
權利要求
1．一種藥物傳送組合物，其包含一種含有藥物的HPMC膠囊，其中，HPMC膠囊被包衣，從而使藥物不會在胃中從膠囊中釋放出來。
2．根據權利要求1的藥物傳送組合物，其中，HPMC膠囊被包衣從而使藥物在小腸中從膠囊中佔優勢地釋放。
3．根據權利要求1的藥物傳送組合物，其中，HPMC膠囊被包衣從而使藥物在結腸和/或末端迴腸中從膠囊中佔優勢地釋放。
4．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣包含一種在pH5.5或更高時溶解的材料。
5．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣包含在pH7或更高時溶解的材料。
6．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣包含纖維素醋酸苯三酸酯(CAT)。
7．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。
8．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣包含聚乙烯基醋酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)。
9．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣包含蟲膠。
10．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitL)。
11．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣組合物包含一種氧化還原-敏感性物質。
12．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣組合物包含一種偶氮聚合物或二硫化物聚合物。
13．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣組合物包含一種通過結腸中的酶或細菌降解的物質。
14．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣組合物包含一種甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，在進行聚合時加入丙烯酸甲酯單體。
15．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣組合物包含一種纖維素酯。
16．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣組合物包含聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯。
17．根據權利要求2的藥物傳送組合物，其中，包衣以5-15mg/cm2膠囊表面塗敷。
18．根據權利要求3的藥物傳送組合物，其中，包衣以5-20mg/cm2膠囊表面塗敷。
19．根據權利要求2的藥物傳送體系，其中，藥物為在小腸中有效的藥物。
20．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，藥物為在結腸中局部作用的藥物。
21．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，包衣分開塗敷於空HPMC膠囊體和帽上。
22．根據權利要求21的藥物傳送體系，其中，HPMC膠囊體用不溶性聚合物包衣，帽為腸或結腸包衣。
23．根據權利要求22的藥物傳送體系，其中，水不溶性聚合物為乙基纖維素。
24．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，兩個相同的對半HPMC膠囊用藥物填充。
25．根據權利要求24的藥物傳送體系，其中，包衣分開塗敷至相同的空HPMC膠囊的一半。
26．根據權利要求24的藥物傳送體系，其中，一半為腸溶包衣，另一半為結腸溶包衣。
27．根據權利要求24的藥物傳送體系，其中，一半用不溶性聚合物包衣，另一半為腸溶包衣或結腸溶包衣。
28．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，耐胃包衣塗敷於具有水溶性聚乙烯醇第一包衣的HPMC膠囊。
29．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，HPMC膠囊用一種在pH＜3-4下不溶解，在pH＞5.5下溶解的膜包衣。
30．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，膠囊殼的HPMC含量為10-90wt％。
31．根據權利要求1的藥物傳送體系，其中，耐胃包衣被塗敷至在膠囊體與帽間的間隙上具有密封的HPMC膠囊。
全文摘要
本發明提供了一種用於傳送藥物至小腸或結腸中的藥物傳送體系,其包含一種含有藥物的HPMC膠囊,並且,其中,HPMC膠囊被包衣從而使藥物不會在胃中從膠囊中釋放出來。
文檔編號A61K9/52GK1321085SQ99811446
公開日2001年11月7日 申請日期1999年9月23日 優先權日1998年9月28日
發明者E·T·科萊, R·A·斯科特 申請人:沃納-蘭伯特公司