四氫異喹啉類化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-12-09 00:02:36

專利名稱：四氫異喹啉類化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，涉及四氫異喹啉類化合物及其製備方法，以及此類化合物在抑制腫瘤細胞增殖方面的首次應用。針對這些化合物的抑制腫瘤細胞增殖活性的研究，為本發明首創，此研究對開發新型抗腫瘤藥物具有重要意義。

背景技術：
(-)-α-(3S，5R)-那可丁屬阿片類生物鹼，英文名(-)-α-(3S，5R)-Noscapine或Narcotine，分子式C22H23NO7，化學名(-)-(3S，5R)-6，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-4-甲氧基-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮，系經典鎮咳藥物，具有毒副作用低，耐受性好，安全範圍寬等特點。同時，那可丁可用於治療腦卒中和水腫。
1998年Joshi課題組(Joshi et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1998，95，1601)研究發現，那可丁具有良好抗腫瘤活性。那可丁可將細胞有絲分裂阻止於M期，誘導腫瘤細胞凋亡。體外實驗表明，對T細胞淋巴瘤細胞E.G7-OVA增殖抑制的IC50值為10μmol/L(Ke et al.，Cancer Immunol Immunother，2000，49，217)，對人宮頸癌細胞Hela增殖抑制的IC50值為25μmol/L(Joshi et al.，Proc Natl Acad Sci USA，1998，95，1601)。植入人乳腺癌細胞MAF-7的小鼠在接受那可丁(120mg/kg劑量)給藥3周後，與對照組相比，腫瘤抑制率為80％，且病理切片檢查未發現明顯的組織毒性。Jaren等(Jaren et al.，ClinCancer Res，2004，10，5187)以免疫缺陷小鼠模型實驗，發現那可丁對B16LS9黑色素瘤的抑制率達85％，對C6神經膠質腫瘤細胞的抑制率為78％。HPLC檢測小鼠全腦勻漿離心的上清液中含有那可丁，表明那可丁不但口服吸收好，還可通過血腦屏障。
動物試驗表明，那可丁以不同劑量、不同給藥方式均對心、脾、腎、十二指腸、胸腺、血液和骨髓等組織或器官無任何明顯毒性(Ebrahimi et al.，Acta Physiol Hung，2003，90，147)。那可丁對小鼠的LD50值為(602±31)mg/kg，在90mg/kg時可檢測到暫時神經毒性(Landen et al.，Cancer Res，2002，62，4109)。對體液免疫和細胞免疫也沒有明顯的抑制作用，只對小腸黏膜有溫和的刺激性，但不引起明顯的上皮細胞缺失，大劑量時有微弱的肝細胞毒性(Ebrahimi et al.，Acta Physiol Hung，2003，90，147)。
與紫杉醇和長春鹼類藥物的作用機制不同，那可丁雖作用於微管蛋白，卻並不表現促進或抑制微管的聚合，也不改變微管蛋白的聚合體與單體的比例，而是以化學計量比(那可丁分子微管蛋白二聚體＝0.95±0.02)與微管蛋白結合，改變微管的「力學不穩定性」，致使微管處於衰減狀態(此狀態微管長度不變)的時間延長。微管處於衰減狀態將直接導致姐妹染色體著絲點之間的張力消失，使姐妹染色體分離的時刻推遲，細胞被阻止於有絲分裂期的M期。從而可以誘導多種腫瘤細胞凋亡，其中包括對紫杉醇產生耐藥性的腫瘤細胞(Zhou et al.，J BiolChem，2002，277，39777)。
經典微管類藥物通過促進或抑制微管聚合而影響細胞分裂的同時，也影響到了微管的其他功能，引起廣泛的神經和血液等副作用。而那可丁僅幹擾微管動態不穩定性，而不改變微管蛋白的聚合體與單體的比例，也不破壞微管「聚合-解聚動態循環」機制，由此推測那可丁對於正常分裂的細胞無毒性或者毒性很小。
作為白血病、淋巴癌的治療藥物，那可丁已經進入一期臨床研究階段。
此外，那可丁還有肌松作用和抗焦慮作用，一定鎮痛活性。
那可丁的結構修飾及其類似物的抗腫瘤活性研究也有報導，修飾的部位主要集中於異苯並呋喃酮的C-1位、C-7位和四氫異喹啉環的C-9』位(即本發明專利的R5位置)。
(1)C-9』位(R5位置)上的修飾C-9』位H原子以滷素如F、Cl或Br等替代，所得化合物的抗腫瘤活性增加(Verma et al.，Bioorg Med Chem，2006，14，6733)，其中氯代物對人腦神經膠質瘤U87系列細胞的活性最強，溴代物顯示出很強的抗卵巢癌細胞的腫瘤活性(Zhou et al.，MolPharmacol，2003，63，799)，氟取代的環醚類化合物表現出比那可丁更強的抗乳腺癌活性(Anejaet al.，Bioorg Med Chem，2006，14，8352)。這些滷代衍生物口服生物利用度高，未發現對心、脾、腎、十二指腸、胸腺、血液和骨髓等組織的毒性。而此位置的硝基化物對卵巢癌、T-Cell淋巴瘤有很強的活性(Aneja et al.，Mol Pharmacol，2006，69，1801)。對紫杉醇耐藥的腫瘤細胞，這些化合物均有效。
(2)對C-1位的修飾母核異苯並呋喃酮更換成異苯並呋喃結構，對應化合物具有比那可丁更牢固的微管蛋白結合能力和更強的抗腫瘤活性，且腫瘤細胞對其抗藥性明顯降低(Zhou etal.，Cancer Chemother Pharmacol，2005，55，461)。
(3)對C-7位的修飾人們嘗試將MeO以OH、SH、NH2以及芳基等取代，所得化合物仍具有明顯的抗腫瘤活性，但與那可丁的作用機制不盡相同，這類化合物阻斷細胞有絲分裂於S期，且阻斷率可達65％。(Anderson et al.，J Med Chem，2005，48，2756)。
綜上所述，那可丁及其類似物為新型微管類抗腫瘤藥物，具有活性高、作用機制獨特、毒副作用小、口服吸收好，可透過血腦屏障，並可與其他藥物聯合用藥等特點，因此近年來引起了研究者們濃厚的興趣。系統進行結構修飾、尋找作用更強的此類化合物，將會具有重大意義，也為尋找新型抗腫瘤藥奠定基礎。


發明內容
本發明所解決的技術問題是通過對天然(-)-α-(1R，9S)-那可丁進行結構改造，合成一系列四氫異喹啉類化合物(I，II，III，IV和V)。通過體外抗腫瘤活性篩選，發現了許多顯著抑制腫瘤細胞增殖活性的化合物。針對這些化合物的腫瘤細胞增殖抑制活性的研究，為本發明首創，故此研究對開發新型抗腫瘤藥物具有重要意義。
本發明的另一目的是提供上述化合物的製備方法。
本發明的新型四氫異喹啉類化合物具有下述通式(I，II，III，IV和V)的結構。

其中(a)R1表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、四氫呋喃-2-基、異苯駢呋喃酮基或取代芳基烴基中的一種； (b)R2表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基中的一種； (c)R3表示氫原子、甲基、乙基、-COOR11或-CH2COOR11中的一種，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基； (d)R5～R8表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、二氟甲氧基、苄氧基或1～6個碳直鏈及支鏈烴基等取代基中的一種，其中R8可為1～4個碳直鏈及支鏈烷氧基；當環上有足夠的供電子基團時，R5～R8可部分為滷素取代；或相鄰位置以1，3-二氧五環形式相連如R5與R6、R6與R7、R7與R8為-OCH2O-取代基； (e)R』4～R』8表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、苄氧基、二氟甲氧基、羥甲氧基、滷素、硝基或1～6個碳直鏈及支鏈烴基中的一種；或相鄰位置以1，3-二氧五環形式相連如R』4與R』5、R』5與R』6、R』6與R』7為-OCH2O-取代基。n＝0～2； (f)R9表示氫原子、羥基或醯氧基中的一種； (g)R10表示氫原子、甲基、乙基、芳基、芳甲基或芳乙基中的一種； (h)可接受的鹽對應的有機酸為草酸、琥珀酸、醋酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸或酒石酸中的一種，無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸中的一種。
本發明所述的式I類型化合物的製備方法如Scheme 1將取代羧酸類化合物VI或其醯氯VII與胺類化合物VIII經縮合劑或常規形成醯胺鍵的方法縮合，得到醯胺類化合物IX。IX經三氯氧磷等處理發生Bischler-Napieralski反應，生成相應的亞胺(或烯胺)化合物X。X經常規還原，尤其是硼氫化鈉或硼氫化鉀等還原即得目標化合物Ia，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到鹽式目標物Ia。
目標物或其鹽Ia以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛類化合物和HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H等還原劑處理進行烴基化後，得到目標物Ib，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Ib；或Ia直接烴基化即與R2X在鹼性條件下反應，得到目標物Ib，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Ib，該反應所用的鹼為Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。R2表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一種，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。
目標物或其鹽Ia與X(CH2)mCOOR11在鹼性條件下反應，得到目標物Ic，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Ic，其中m＝0～6尤其是0～2，R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。該反應所用的鹼為Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3等，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。
目標物或其鹽Ia與乳酸或其酯的活潑磺酸酯[CH3(OSO2R』)COOR11，R』＝Me，CF3或4-MeC6H4]在鹼性條件下反應，得到目標物Id，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Id，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。該反應所用的鹼為NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、(i-Pr)2NEt或吡啶等，所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲醯胺或乙酸乙酯。

本發明所述的式II類型化合物通過如Scheme 2方法製備將取代的1(3H)-異苯駢呋喃酮-3-甲酸(XI)經氯化試劑處理成相應的醯氯化合物XII。XI或XII與適宜取代的胺類化合物VIII經縮合劑或常規形成醯胺鍵的方法縮合得到醯胺類化合物XIII。XIII經三氯氧磷等處理，發生Bischler-Napieralski反應，生成相應的亞胺(或烯胺)化合物XVI。XVI經常規還原，尤其是硼氧化鈉或硼氫化鉀等還原即得目標化合物IIa，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到鹽式目標物IIa。
目標物或其鹽IIa還原胺化即以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛類化合物和HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H等還原劑處理進行烴基化得到目標物IIb，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到目標物的鹽IIb；或IIa直接烴基化即與R2X在鹼性條件下反應，得到目標物IIb，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到目標物的鹽IIb。該反應所用的鹼為NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。R2表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一種，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。
目標物或其鹽IIa與X(CH2)mCOOR11在鹼性條件下反應，得到目標物IIc，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到目標物的鹽IIc。其中m＝0～6尤其是0～2，R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。該反應所用的鹼為Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3等，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯等。
目標物或其鹽IIa與乳酸或其活潑磺酸酯[CH3CH(OSO2R』)COOR11，R』＝Me，CF3，4-MeC6H4等]在鹼性條件下反應，得到目標物IId或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到目標物的鹽IId，R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。該反應所用的鹼為NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、(i-Pr)2NEt或吡啶，所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲醯胺或乙酸乙酯。

本發明所述的式III類型化合物通過如Scheme 3方法製備將取代的芳酸(XV)經氯化試劑處理成相應的醯氯化合物XVI。XV或XVI與適宜取代的胺類化合物VIII經縮合劑或常規形成醯胺鍵的方法縮合得到醯胺類化合物XVII。XIV經三氯氧磷等處理，發生Bischler-Napieralski反應，生成相應的亞胺(或烯胺)化合物XVIII。XVIII經常規還原，尤其是硼氫化鈉或硼氫化鉀等還原即得目標化合物IIIa，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到鹽式目標物IIIa。其中R」為氫、甲基、乙基、芳基、芳甲基或芳乙基。
目標物或其鹽IIIa以甲醛、乙醛、芳基甲醛等醛類化合物和HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H等還原劑處理進行烴基化後，得到目標物IIIb或按照權利要求3的成鹽方法，得到目標物的鹽IIIb；或IIIa直接烴基化即與R2X在鹼性條件下反應，得到目標物IIIb或按照權利要求3的成鹽方法，得到目標物的鹽IIIb。該反應所用的鹼為NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。R2表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一種，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。
目標物或其鹽IIIa與X(CH2)mCOOR11在鹼性條件下反應，得到目標物IIIc或按照權利要求3的成鹽方法，得到目標物的鹽IIIc，其中m＝0～6尤其是0～2，R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。該反應所用的鹼為Et3N、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯。
目標物或其鹽IIIa與乳酸或其酯的活潑磺酸酯[CH3(OSO2R』)COOR11，R』＝Me，CF3，4-MeC6H4等]在鹼性條件下反應，得到目標物IId或按照權利要求3的成鹽方法，得到目標物的鹽IIId，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。該反應所用的鹼為NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Et3N、(i-Pr)2NEt或吡啶，所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲醯胺或乙酸乙酯。

本發明所述的式V類型化合物的製備方法如Scheme 4式IVa化合物或其鹽與醛類化合物一起，於酸性條件下反應，形成類似縮醛結構的目標產物V，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到鹽式目標物V。該反應的酸可為甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸等。當R10＝H時，反應可採用多聚甲醛或甲醛溶液；當R10＝CH3時，反應可採用乙醛、三聚乙醛或乙醛溶液。

本發明所合成的部分目標化合物如表Table 1.。
Table 1.本發明所合成的部分目標化合物











本發明的優選化合物包括6、20、21、22、24、26、28、29、30、39、40、41、42、45、47、48、52、53、56、59、64、80、85、86、87、90、91。
本發明合成了一系列新型的四氫異喹啉類化合物(I，II，III，IV和V)，其製備方法簡單，重現性好。且具有較好的未見文獻報導的抗腫瘤活性。

具體實施例方式 實施例16，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(1)的製備 (1)N-(4，5-亞甲二氧基)苯乙基-4，5-二甲氧基-3-氧代-異苯並呋喃-1-醯胺(104)的製備 氬氣保護並攪拌下，將胡椒乙胺1.65g(10.0mmol)與二氯甲烷20.0mL的混和液緩慢滴入4，5-二甲氧基-3-氧代異苯並呋喃-1-羧酸2.38g(10.0mmol)、DCC 2.17g(10.5mmol)、DMAP0.12g(1.0mmol)和二氯甲烷40.0mL的混和液中。滴畢，室溫反應12.0h。濾除不溶物，向反應液中加水50mL，分取有機層，水層以二氯甲烷萃取(30mL×2)。合併有機層，依次以1.0mol/L鹽酸(50mL×1)、1.0mol/L碳酸氫鈉溶液(50mL×1)和飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，矽膠柱層析(流動相PE∶EA＝3∶1)分離，得白色固體2.36g，收率61.4％。
(2)6，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(1)的製備 氬氣保護並攪拌下，將化合物1040.77g(2.0mmol)與三氯氧磷5.0mL(10.0mmol)的混和液於100℃加熱1.5h。減壓蒸除過量三氯氧磷之後，向殘餘物中加入甲醇20.0mL破壞殘留的三氯氧磷，減壓濃縮至幹。殘留物以甲醇8.0mL加熱溶解，冷卻析出固體。抽濾，乾燥得淡黃色固體。
在冰浴並攪拌下，將上述淡黃色固體溶於甲醇10.0mL，然後分批加入硼氫化鈉0.23g(6mmol)。加畢，緩慢升至室溫並繼續反應12.0h。以1.0mol/L鹽酸調pH＝1，減壓濃縮至幹。加水10.0mL分散溶解，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取除去有機雜質。水層調pH＝9，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合併有機層，以飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得殘留物。將該殘餘物以1.0mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液3.0mL成鹽，放冷，析出淺黃色同體。以乙醇重結晶，得白色同體0.51g，收率60.8％。
MS(m/z)370.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.80～2.90(m，2H)，2.91～3.27(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，5.21(s，1H)，6.04(d，2H，J＝3.0)，6.27(s，1H)，6.85(s，1H)，7.19(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4)，7.58(d，1H，J＝8.4)，8.51(s，1H)，9.21(s，1H)。
實施例25，6-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(2)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率57.6％。
MS(m/z)370.1[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.98～3.02(m，2H)，3.43～3.47(m，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，5.35(d，1H，J＝2.4)，5.96(d，2H，J＝10.9)，6.21(d，1H，J＝2.4)，6.29(s，1H)，6.68(s，1H)，6.85(s，1H)，7.37(s，1H)。
實施例36，7-二甲氧基-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(3)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率49.8％。
MS(m/z)386.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.00(d，2H，J＝6.0)，3.28(s，3H)，3.45～3.47(m，1H)，3.65～3.68(m，1H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，3.89(s，3H)，5.15(s，1H)，5.72(s，1H)，6.17(s，1H)，6.84(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.4)，7.54(d，1H，J＝8.4)。
實施例45，6-二甲氧基-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(4)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率55.6％。
MS(m/z)386.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.85～2.96(m，2H)，3.32～3.49(m，5H)，3.34(s，1H)，3.71(s，3H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.18(s，1H)，6.14(s，1H)，6.16(s，1H)，6.73(s，1H)，6.83(s，1H)，7.23(d，1H，J＝4.8)。
實施例56-甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(5)的製備 製備方法同(1)，收率46.7％。
MS(m/z)354.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.83～2.86(m，2H)，3.30～3.22(m，2H)，3.77(s，3H)，5.20(d，1H，J＝1.8)，5.79(s，1H)，5.83(s，1H)，6.16(d，1H，J＝4.2)，6.17(s，1H)，6.68(s，1H)，7.01(d，1H，J＝9.0)，7.28(d，1H，J＝2.4)。
實施例64，6-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(6)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率59.7％。
MS(m/z)370.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO).δ2.93(t，2H，J＝6.0)，2.46(d，2H，J＝6.0)，3.85(s，3H)，3.96(s，3H)，5.05(s，1H)，5.58(s，1H)，5.86(s，1H)，5.92(s，1H)，6.17(s，1H)，6.81(s，1H)，6.87(d，1H，J＝1.8)，7.05(d，1H，J＝2.4)。
實施例74，6-二甲氧基-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(7)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率63.2％。
MS(m/z)386.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.03～3.06(m，2H)，3.22(s，3H)，3.54(m，1H)，3.73(s，1H)，3.79～3.84(m，4H)，3.98(s，1H)，5.28(s，1H)，5.53(s，1H)，6.15(s，1H)，6.83(s，2H)，7.04(d，1H，J＝1.2) 實施例86，7-二甲氧基-3-(5，6，7-三甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(8)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率40.3％ MS(m/z)416.1[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.02～3.06(m，2H)，3.39(s，3H)，3.59(m，1H)，3.65～3.83(m，7H)，3.88(s，3H)，3.98(s，3H)，5.25(s，1H)，5.70(s，1H)，6.27(s，H)，7.41(d，1H，J＝11.4)，7.65(d，1H，J＝11.4)。
實施例9(R)-6，7-二甲氧基-3-((1S，3S)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(9)和(S)-6，7-二甲氧基-3-((1R，3S)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(10)的製備 製備方法同化合物1的製備，經柱層析分離得到化合物的游離鹼，在冰浴下，分別以氯化氫的乙酸乙酯溶液成鹽，得化合物9和化合物10，總收率81.3％。
化合物9MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.29(d，3H，J＝6.3)，2.84～2.88(m，2H)，3.52(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，5.29(s，1H)，6.33(s，H)，6.84(s，1H)，7.01(s，1H，)7.34(d，1H，J＝8.4)7.48(d，1H，J＝8.4)。
化合物10MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.40(d，3H，J＝6.3)，2.70(m，1H)，3.09(s，1H)，3.19(s，3H)，3.68(s，3H)，3.70(s，3H)，3.86(s，3H)，4.04(s，1H)，5.09(s，H)，5.49(s，1H)，6.10(s，1H，)，6.78(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4)，7.55(d，1H，J＝8.4)。
實施例104，5，6-三甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(11)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率65.2％。
MS(m/z)384.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.96(d，2H，J＝6.0)，3.46(d，2H，J＝6.3)，3.90(m，9H)，5.02(s，1H)，5.64(s，1H)，5.91(d，2H)，6.33(s，1H)，6.82(s，1H)，7.17(s，1H)，9.91(s，2H)。
實施例116，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(12)的製備 製備方法同化合物1的製備，收率57.6％。
MS(m/z)478.0[M+H]+。1H NMR(d6-DMSO)δ.2.73～2.78(m，2H)，3.02(m，2H)，3.50(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，5.30(s，1H)，6.02(s，1H)，6.11(d，2H，J＝6.7)，7.03(d，1H，J＝8.9)，7.52(d，1H，J＝8.5) 實施例126，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮(13)的製備 在攪拌下，將化合物10.41g(1.0mmol)加至37％甲醛水溶液0.50mL(7.0mmol)與88％甲酸0.5mL(12.0mmol)的混和液中，逐漸升溫至100℃，反應8h。冷卻至室溫，加6.0mol/L的鹽酸2.0mL，繼續攪拌2h。減壓濃縮至幹，殘留物中加水10.0mL，調pH＝9，以乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。合併有機層，以飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品經柱層析分離後，純品以1.0mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液2.0mL成鹽，得白色固體0.32g，收率75.3％。
MS(m/z)384.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.05～2.32(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57～2.66(m，2H)，2.88(m，1H)，3.88(s，3H)，3.99(d，1H，J＝3.9)，4.06(s，3H)，5.49(d，1H，J＝3.9)，5.91(s，2H)，6.38(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.2)，6.58(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.2)。
實施例135，6-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(14)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率70.2％。
MS(m/z)384.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.98～3.07(m，5H)，3.39(s，1H)，3.70(m，2H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，5.01(s，1H)，5.69(s，1H)，5.75(s，1H)，5.81(s，1H)，6.12(s，1H)，6.73(s，1H)，7.07(s，1H)，7.21(s，1H)。
實施例146，7-二甲氧基-3-(2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮(15)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率52.8％。
MS(m/z)400.2[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ2.44(d，1H)，2.53～2.57(m，1H)，2.65(s，3H)，2.71～2.76(m，1H)，3.05～3.09(m，1H)，3.74(s，3H)，3.83(d，6H)，3.91(s，3H)，4.06(d，1H，J＝1.5)，5.60(d，1H，J＝1.5)，6.35(s，1H)，6.68(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.4)，7.30(d，1H，，J＝8.4)。
實施例155，6-二甲氧基-3-(2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮(16)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率62.3％。
MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.35(m，1H 2.57～2.64(m，5H)，2.91～2.94(s，1H)，2.93(m，1H)，3.74(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，4.09(d，1H，J＝8.4)，5.56(d，1H，J＝8.4)，6.17(s，1H)，6.45(s，1H)，6.61(s，1H)，7.25(s，1H)。
實施例166-甲氧基-3-(5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮(17)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率49.8％。
MS(m/z)366.8[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.23(m，1H)，2.45～2.59(m，5H)，2.45(m，1H)，3.85(s，3H)，4.02(d，1H，J＝3.6)，5.54(d，1H，J＝3.6)，5.94(s，2H)，6.50(s，1H)，6.59(s，1H)，6.70(d，1H，J＝8.4)，7.29(s，1H)。
實施例17(R)-6，7-二甲氧基-3-((1S，3S)-6，7-二甲氧基-2，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮(18)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率49.8％，收率57.4％。
MS(m/z)414.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝5.4)，2.31(m，3H)，2.57(s，3H)，3.73(s，3H)，3.82(s，3H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.10(s，1H，J＝3.4)，5.52(s，1H，J＝3.5)，6.31(s，1H)，6.72(s，1H，)，7.01(d，1H，J＝8.1)7.34(d，1H，J＝8.1)。
實施例18(S)-6，7-二甲氧基-3-((1R，3S)-6，7-二甲氧基-2，3-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(19)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率52.1％。
MS(m/z)414.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.52(d，3H，J＝6.3)，2.72～2.96(m，2H)，3.19(d，6H)，3.56(s，3H)，3.68(s，3H)，3.80～3.85(m，4H)，4.99(s，1H)，5.56(s，1H)，6.21(s，1H)，6.76(s，H)，7.51(d，1H，J＝8.4)，7.55(d，1H，J＝8.4)。
實施例196，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉基)-1(3H)-異苯並呋喃酮鹽酸鹽(20)的製備 製備方法同化合物13的製備，收率61.4％。
MS(m/z)494.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.73(s，3H)，2.81～2.90(m，2H)，3.27(s，3H)，3.42～3.50(m，2H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，5.31(s，1H)，6.07(s，2H)，6.18(s，1H)，7.44(d，1H，J＝7.1)，7.60(d，1H，J＝7.1)，11.59(s，1H)。
實施例205-(2，3-二甲氧苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(21)的製備 (1)N-(2-(4，5-亞甲二氧基苯基)乙基)-2-(2，3-二甲氧基苯基)乙醯胺(105)的製備 在氬氣保護並攪拌下，將胡椒乙胺1.96g(0.01mol)與二氯亞碸5.0mL的混和液加熱回流反應4.0h。減壓濃縮，殘留物以乙醚20.0mL溶解。冰浴並攪拌下，將該乙醚溶液緩慢滴至化合物11.65g(0.01mol)、乙醚20.0mL和6.0％碳酸鈉溶液20.0mL的混和液中，逐漸析出白色固體。滴畢，繼續攪拌1.0h。抽濾，乾燥，得固體2.7g，收率78.0％。
(2)5-(2，3-二甲氧苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(21)的製備 氬氣保護並攪拌下，將化合物105 0.68g(2.0mmol)與三氯氧磷5.0mL(10.0mmol)的混和液100℃加熱反應1.5h。減壓蒸除過量三氯氧磷之後，向殘餘物中加入甲醇20.0mL破壞殘留的三氯氧磷，減壓濃縮至幹。殘留物以甲醇8.0mL加熱溶解，冷卻析出固體。抽濾，乾燥得淡黃色固體。
在冰浴並攪拌下，將上述淡黃色固體溶於甲醇20mL，然後分批加入硼氫化鈉0.23g(6mmol)。加畢，緩慢升至室溫並繼續反應12.0h。以1.0mol/L鹽酸調pH＝1.0，減壓濃縮至幹。加水10.0mL分散溶解，以乙酸乙酯(5mL×2)萃取除去有機雜質。水層調pH＝9，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得殘留物。將該殘餘物以1.0mol/L HCl的乙酸乙酯液3.0mL加熱分散溶解，放冷，析出淺黃色固體。以乙醇重結晶，得白色固體0.60g，收率80.7％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.98～3.05(m，2H)，3.11～3.15(m，1H)，3.34～3.38(m，1H)，3.40～3.43(m，1H)，3.56～3.59(s，1H)，3.72(s，3H)，3.86(s，3H)，4.68(t，1H，J＝3.6)，5.91(d，2H，J＝6.8)，6.52(s，1H)，6.73(s，1H)，6.88(d，1H，J＝7.8)，7.07(d，1H，J＝7.8)，7.07(t，1H，J＝7.8)。
實施例211-(2，3-二甲氧基苄基)-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(22)的製備製備方法同化合物21的製備，收率78.5％。
MS(m/z)344.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.91～2.93(m，2H)，3.04～3.08(m，1H)，3.22～3.25(m，1H)，3.32～3.34(m，1H)，3.38(s，3H)，3.44(s，3H)，3.52～3.54(m，1H)，3.65(s，3H)，3.72(s，3H)，4.60(t，1H，J＝7.8)，6.05(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(d，1H，J＝7.8)，6.94(d，1H，J＝8.4)，7.02(t，1H，J＝7.8)。
實施例221-(2，3-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(23)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率83.2％。
MS(m/z)344.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.91～2.93(m，2H)，3.04～3.08(m，1H)，3.22～3.25(m，1H)，3.32～3.34(m，1H)，3.39(s，3H)，3.44(s，3H)，3.51～3.54(m，1H)，3.65(s，3H)，3.72(s，3H)，4.60(t，1H，J＝7.8)，6.05(s，1H)，6.73(s，1H)，6.75(d，1H，J＝7.8)，6.94(d，1H，J＝8.4)，7.02(t，1H，J＝7.2)。
實施例235-(3，5-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(24)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率75.5％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.81～2.87(m，1H)，2.96～3.04(m，2H)，3.12～3.15(m，1H)，3.28～3.32(m，2H)，3.73(s，6H)，4.63(s，1H)，5.99(d，2H，J＝3.6)，6.42(s，1H)，6.58(s，2H)，6.80(s，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H)，9.13(s，1H)。
實施例241-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(25)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率86.8％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.81～2.87(m，1H)，2.96～3.04(m，2H)，3.12～3.15(m，1H)，3.28～3.32(m，2H)，3.73(s，6H)，4.63(s，1H)，5.99(d，2H，J＝3.6)，6.42(s，1H)，6.58(s，2H)，6.80(s，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H)，9.13(s，1H)。
實施例251-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(26)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率82.6％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.49～3.03(m，3H)，3.06～3.13(m，1H)，3.16～3.18(m，1H)，3.75(s，3H)，3.77(s，3H)，4.58(s，1H)，6.00(s，2H)，6.41(d，1H，J＝1.8)，6.48(d，1H，J＝2.4)，6.74～6.75(m，1H)，6.86～6.89(m，2H)，8.70(s，1H)，9.60(s，1H)。
實施例261-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(27)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率84.1％。
MS(m/z)328.1[M+H]+.1HNMR(d6-DMSO)δ2.92～3.38(m，6H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.63(s，1H)，6.01(s，2H)，6.80(d，1H，J＝8.1)，6.90(d，1H，J＝8.1)，6.93～7.00(m，3H)，9.09(s，1H)。
實施例275-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(28)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率85.6％。
MS(m/z)376.0[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.81～3.35(m，6H)，4.59(s，1H)，5.98(m，2H，J＝3.9)，6.79(s，1H)，6.86(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.4)，7.37(d，1H，J＝8.4)，7.66(d，1H，J＝1.8)，9.22(s，2H)。
實施例281-(3-溴-4-甲氧基苄基)甲基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(29)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率83.3％ MS(m/z)392.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.94～3.37(m，6H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，4.62(s，1H)，6.42(s，1H)，6.47(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.4)，7.24(d，1H，J＝8.4)，7.75(s，1H)，8.69(s，1H)，9.44(s，1H)。
實施例29(3S)-1-(3-溴-4-甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(30)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率78.5％。
MS(m/z)406.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.34(d，3H，J＝6.3)，2.75～3.00(m，3H)，3.24～3.44(m，2H)，3.57(s，3H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.62(t，1H，J＝6.6)，6.57(s，1H)，6.75(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7)，7.23(d，1H，J＝8.7)，7.40(s，1H) 實施例30(3S)-1-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(31)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率84.7％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(d，3H，J＝6.6)，2.77～2.97(m，3H)，3.35～3.46(m，2H)，3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.64(s，1H)，5.89(s，2H)，6.74～6.84(s，5H)。
實施例31(3S)-1-(2，3-二甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(32)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率82.5％。
MS(m/z)358.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.35(d，3H，J＝6.3)，2.78～2.82(m，2H)，3.01～3.08(m，1H)，3.33～3.47(m，3H)，3.57(s，3H)，3.70(s，6H)，3.80(s，3H)，6.53(s，1H)，6.72(s，1H)，6.81(d，1H，J＝7.2)，6.99(d，1H，J＝7.2)，7.07(t，1H，J＝8.1) 實施例32(3R)-1-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-3-甲基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(33)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率28％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(s，3H)，2.77～2.97(m，2H)，3.35～3.46(m，2H)，3.74(s，3H)，4.64(s，1H)，5.89(s，2H)，6.74～6.84(s，6H) 實施例33(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(34)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率26％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(s，3H)，2.77～2.97(m，2H)，3.23(s，1H)，3.35～3.46(m，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，4.64(s，1H)，6.74～6.84(m，7H)。
實施例34(3R)-1-(3-溴-4-甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(35)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率78.5％。
MS(m/z)406.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.34(d，3H，J＝6.3)，2.75～3.00(m，3H)，3.24～3.44(m，2H)，3.57(s，3H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.62(t，1H，J＝6.6)，6.57(s，1H)，6.75(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.7)，7.23(d，1H，J＝8.7)，7.40(s，1H)。
實施例35(3R)-1-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(36)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率84.7％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.32(d，3H，J＝6.6)，2.77～2.97(m，3H)，3.35～3.46(m，2H)，3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.64(s，1H)，5.89(s，2H)，6.74～6.84(s，5H)。
實施例36(3R)-1-(2，3-二甲氧基苄基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(37)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率82.5％。
MS(m/z)358.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.35(d，3H，J＝6.3)，2.78～2.82(m，2H)，3.01～3.08(m，1H)，3.33～3.47(m，3H)，3.57(s，3H)，3.70(s，6H)，3.80(s，3H)，4.72(t，1H，J＝6.6)，6.53(s，1H)，6.72(s，1H)，6.81(d，1H，J＝7.2)，6.99(d，1H，J＝7.2)，7.07(t，1，J＝8.1)。
實施例37(3R)-1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(38)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率84.7％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.34(s，3H)，2.77～2.97(m，2H)，3.23(s，1H)，3.35～3.46(m，2H)，3.74(s，3H)，3.76(s，3H)，3.87(s，6H)，4.64(s，1H)，6.74～6.84(m，5H)。
實施例38(R)-5-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1′，3′-二氧雜環戊烯[4′，5′-g]異喹啉鹽酸鹽(39)和(S)-5-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1′，3′-二氧雜環戊烯[4′，5′-g]異喹啉鹽酸鹽(40)的製備 製備方法同化合物21的製備，經柱層析分離得到化合物的游離鹼，在冰浴下，分別用氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽得化合物39和化合物40，總收率78.0％。
化合物39和化合物40MS(m/z)300.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ2.83～2.96(m，2H)，3.00～3.12(m，1H)，3.18(m，1H)，3.26～3.28(m，1H)，3.30(m，1H)，3.75(s，3H)，4.58(m，1H)，5.99(s，2H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.4)，7.28(d，2H，J＝8.4)，9.12(s，2H)。
實施例39(5R)-5-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(41)和(5S)-5-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(42)的製備 製備方法同化合物21的製備，經柱層析分離得到化合物的游離鹼，在冰浴下，分別用氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽得化合物41和化合物42，總收率73％。
化合物41和化合物42MS(m/z)354.1[M+H]+1.1H NMR(CDCl3)，δ2.69～2.82(m，2H)，2.84～2.86(m，1H)，2.86～2.90(m，1H)，3.06～3.19(m，2H)，4.04(t，1H，J＝6.3)，5.92(d，4H，J＝12)，6.56(s，1H)，6.69(d，2H，J＝6.6)，6.74～6.78(m，2H)。
實施例40(5R)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(43)和(5S)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(44)的製備 製備方法同化合物21的製備，經柱層析分離得到化合物的游離鹼，在冰浴下，分別用氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽得化合物43和化合物44，總收率71.0％。
化合物43和化合物44MS(m/z)346.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ2.82～3.15(m，4H)，3.28～3.45(m，2H)，3.74(s，6H)，4.60(s，1H)，6.00(s，2H)，6.81(d，2H，J＝1.5)，6.88(d，1H，J＝1.5)，6.92～6.95(m，1H)，9.20(s，2H)。
實施例415-(4-苄氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(45)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率79.0％。
MS(m/z)299.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，1H)，2.46～2.75(m，2H)，2.84～3.05(m， 2H)，3.25～3.35(m，2H)，4.29(s，1H)，5.16(s，1H)，6.07(s，2H)，6，91(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(s，2H)，7.38～7.47(m，5H)，9.20(s，2H，NH，HCl)。
實施例425-(4-羥基苄基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(46)的製備 向化合物452.0g(5.0mmol)、10％鈀炭0.2g與乙醇40.0mL的混和液切入3atm的氫氣，室溫劇烈攪拌催化氫化反應48h。濾除鈀炭，減壓濃縮，殘餘物經乙酸乙酯重結晶，得白色固體1.08g，收率68.0％。
MS(m/z)299.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s，1H)，2.46～2.75(m，2H)，2.84～3.05(m，2H)，3.25～3.35(m，2H)，4.29(s，1H)，5.16(s，1H)，6.07(s，2H)，6.91(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(s，2H)，9.20(s，1H，HCl)。
實施例431-(3，4-二亞甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4，5-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(47)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率67.9％。
MS(m/z)400.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.72～2.84(m，2H)，2.90～3.02(m，2H)，3.39～3.44(m，1H)，3.9(s，3H)，4.69(m，1H)，6.01(s，2H)，6.13(d，2H，J＝5.1)，6.75(d，1H，J＝7.9)，6.89～6.91(m，2H)，8.56(s，1H)，9.42(s，1H)。
實施例441-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4，5-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(48)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率61.3％。
MS(m/z)466.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.83(d，2H，J＝5.5)，3.04(d，2H，J＝5.5)，3.24～3.44(m，2H)，3.82(d，3H，J＝7.3)，3.89(s，3H)，4.74(t，1H)，6.12(d，2H，J＝7.1)，7.11(d，1H，J＝8.4)，7.27(d，1H，J＝8.4)，7.52(s，1H)，8.99(s，1H)。
實施例451-(4，5-二甲氧基苯基)甲基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4，5-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(49)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率74.8％。
MS(m/z)446.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.83～2.90(m，1H)，2.94～3.02(m，2H)，3.14～3.24(m，1H)，3.33～3.43(m，1H)，3.74(s，3H)，3.84(s，3H)，4.65(s，1H)，6.01(d，2H)，6.82(s，1H)，6.96(s，1H)，7.19(s，1H)，7.24(s，1H)，9.02(s，1H)。
實施例465-(2，3-二甲氧基苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(50)的製備 在攪拌下，將化合物210.18g(0.5mmol)、37％甲醛溶液0.5mL(7.0mmol)和甲醇2.0mL的混和液室溫反應5.0h，再經冰浴冷卻，向該混和液中分批加入硼氫化納0.23g(6.0mmol)。加畢，繼續攪拌反應8.0h。加水10.0mL，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，所得粗品經矽膠柱層析分離，得油狀物再在冰浴下以氯化氫的乙酸乙酯液處理成鹽，得鹽酸鹽0.14g，收率80.5％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.82(s，2H)，3.04(s，3H)，3.18～3.20(m，2H)，3.25～3.32(m，1H)，3.55(s，3H)，3.78(s，4H)，4.50(t，1H，J＝7.5)，5.81(s，2H)，6.02(s，1H)，6.70～6.77(m，2H)，7.01～7.07(m，2H)。
實施例471-(2，3-二甲氧基苄基)-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(51)的製備製備方法同化合物50的製備，收率85.7％。
MS(m/z)358.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.77(δ，2H，J＝4.5)，2.93～3.07(m，4H)，3.26(s，3H)，3.50～3.61(m，4H)，3.70(s，5H)，3.78(s，3H)，4.47(d，1H，J＝6.6)，5.70(d，1H，J＝6.6)，6.77(d，2H，J＝6.6)，6.81(s，1H)，6.94～7.05(m，2H)，11.44(s，1H) 實施例481-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-2-甲基-6，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(52)的製備 製備方法同化合物50的製備，收率79.1％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.72(s，3H)，2.92～3.22(m，6H)，3.43(s，1H)，3.65(s，3H)，3.74(s，3H)，5.89(s，2H)，6.54(s，2H)，6.66～6.80(m，5H)。
實施例495-(3-溴-4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(53)的製備 製備方法同化合物50的製備，收率87.5％。
MS(m/z)389.1[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.73(d，3H，J＝6.0)，2.87～3.08(m，4H)，3.37～3.59(m，2H)，3.83(s，3H)，4.60(s，1H)，5.94(s，1H)，5.96(s，1H)，6.16(s，1H)，6.83(d，1H，J＝6.0)，7.07(d，1H，J＝9.0)，7.17(d，1H，J＝9.0)，7.51(s，1H)，10.41(s，1H)。
實施例501-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-2-甲基-5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(54)的製備 製備方法同化合物50的製備，收率87.5％。
MS(m/z)342.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.80(d，2H，J＝3.0)，2.94～3.10(m，4H)，3.40～3.60(m，3H)，3.82(s，6H)，4.65(s，1H)，6.07(s，2H)，6.34(d，1H，J＝8.4)，6.66(d，1H，J＝8.4)，6.90(d，1H，J＝8.1)，6.92～7.00(m，3H)，11.16(s，1H)。
實施例511-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(55)的製備 製備方法同化合物50的製備，收率84.7％。
MS(m/z)400.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.87(s，2H)，2.98～3.17(m，2H)，3.32～3.44(d，1H)，3.57(s，3H)，3.73～3.84(m，3H)，4.81(s，2H)，6.10(d，2H)，7.09(d，1H)，7.22(d，1H)，7.51(s，1H)，9.92(s，1H)。
實施例521-(3，4-二亞甲氧基苯基)甲基-4-甲氧基-6-甲基-9-溴-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(56)的製備 製備方法同化合物50的製備，收率84.7％。
MS(m/z)480.2[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.68(d，3H)，2.86(s，4H)，3.04～3.11(m，2H)，3.65(s，1H)，3.80(s，3H)，4.77(m，1H)，6.00(d，2H)，6.12(s，2H)，6.70(m，1H)，6.82～6.90(m，2H)。
實施例53(5R)-5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(57)的製備 製備方法同化合物50的製備，收率90.0％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ2.50(s，3H)，2.74(m，2H)，2.89，3.04(m，2H)，3.47～3.57(m，2H)，3.74(s，3H)，4.54(m，1H)，5.99(s，2H)，5.92(s，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(d，2H，J＝8.1Hz)，10.86(s，1H)。
實施例54(5S)-5-(4-甲氧基苄基)-6-乙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉(58)的製備 冰水浴激烈攪拌下，將乙醯氯2.3mmol的乙醚溶液4mL緩慢滴至化合物390.5g(1.5mmol)，乙醚4.0mL與5％碳酸鈉水溶液4.8mL(2.3mmol)的混合液中，滴畢，室溫下反應10h。抽濾，乙醚洗滌，得白色固體0.48g，收率95.0％。
將上步所得白色固體0.48g(1.4mmol)，硼氫化鈉0.18g(4.2mmol)加入四氫呋喃5.0mL中，升溫至50℃，氬氣保護下向反應液中緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液0.57mL(4.2mmol)，滴畢，回流反應3h。瓶中產生大量固體鹽，降至室溫，加入少量硅藻土，攪拌15min，抽濾，四氫呋喃洗滌，將濾液倒入冰水中，用2mol/L鹽酸調至Ph＜2.0，回流反應1.0h，用10％氫氧化鈉調反應液至pH＞9.0，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓濃縮，得淺黃色油狀物，製備薄層分離(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固體0.36g，收率79.6％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.04(t，3H，J＝6.9)，2.64(q，2H，J＝6.9)，2.48，2.71～3.17(m，6H)，3.78(t，4H，J＝4.5)，5.84(d，2H，J＝8.7)，6.15(s，1H)，6.53(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.4)，7.26(d，2H，J＝8.4)。
實施例555-(4-甲氧基苄基)-6-異丙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(59)的製備 將N-異丙基-N-[2-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺1.8g(5.0mmol)溶於甲苯14.0mL中，室溫攪拌下加入三氯氧磷7.0mL(50.0mmol)，緩慢升溫至80℃，反應1.0h，減壓濃縮，用無水乙醇22.0mL溶解殘餘物，-78℃下分批緩慢加入硼氧化鈉1.0g(25mmol)，反應3.0h後，將反應液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20.0mL×2)，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，用無水乙醇溶解，冰浴攪拌下滴加鹽酸乙醇溶液，攪拌2.0h，濃縮，得粗品1.92g，重結晶(四氫呋喃∶乙醇＝2∶1)得白色固體1.29g，兩步收率70.0％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)，δ1.04(d，6H，J＝6.9)，2.96(m，5H)，3.56(m，2H)，3.72(s，3H)，4.62(s，1H)，5.93(t，2H，J＝6.6)，6.07(s，1H)，6.84(s，1H)，6.92(d，2H，J＝8.)，7.28(d，2H，J＝8.7)，10.54(s，1H)。
實施例56(5R)-5-(4-甲氧基苄基)-6-[(R)-1-苯乙基]-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉(60)的製備 (1)N-[(R)-1-苯乙基]-N-[2-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺(106)的製備 冰水浴下，將4-甲氧基苯乙醯氯(20.0mmol)的乙醚溶液23mL緩慢滴加至N-[(R)-1-苯乙基]-2-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)乙胺4.6g(17mmol)，乙醚23.0mL與5％碳酸鈉水溶液43mL(20.0mmol)的混合液中，滴畢，室溫下繼續反應10.0h。分出有機層，水層用乙醚提取(50mL×2)，合併乙醚層，酸洗，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得淺黃色油狀物6.3g，收率88.7％。
(2)(R)-5-(4-甲氧基苄基)-6-[(R)-1-苯乙基]-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉(60)的製備 將化合物(106)16.7g(40mmol)溶於甲苯83.5mL中，室溫攪拌下加入三氯氧磷11.4mL(80mmol)，緩慢升溫至80℃，反應1.0h，減壓濃縮，用無水乙醇200mL溶解殘餘物，-78℃下分批緩慢加入硼氫化鈉7.8g(0.2mol)，反應3h後，將反應液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，水洗，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，用無水乙醇溶解，冰水浴下攪拌10.0h，抽濾，無水乙醇洗滌，得白色固體13.4g，兩步收率82.0％。
MS(m/z)312.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.32(d，3H，J＝8.4)，2.41(m，1H)，2.66(q，1H，J＝6.6)，2.87～3.00(m，2H)，3.22～3.32(m，2H)，3.60～3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，5.86(s，2H)，6.10(s，1H)，6.57(s，1H)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4)，6.95(dd，2H，J＝7.5)，7.09～7.13(m，3H)。
實施例57(5R)-5-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲基-6-[(R)-1-苯乙基]-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉(61)的製備 製備方法同化合物60的製備，收率80.0％。
MS(m/z)416.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.32(d，3H，J＝8.4Hz)，2.41(m，1H)，2.66(q，1H，J＝6.6)，2.87～3.00(m，2H)，3.22～3.32(m，2H)，3.60～3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，5.86(s，2H)，6.56(s，1H)，6.69(s，1H)，6.69(d，1H，J＝6.6)，6.74～6.78(m，2H)，6.95(dd，2H，J＝7.5)，7.09～7.13(m，3H)。
實施例585-(2，3-二甲氧基苄基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(62)的製備 氟氣保護並攪拌下，將化合物210.72g(2.0mmol)加到K2CO31.06g(10.0mmol)的DMF(20.0mL)的反應瓶中，緩慢升溫至40℃，加入溴代正丁烷0.80mL(10.0mmol)，反應4.0h。冷至室溫，減壓蒸除溶劑。殘留物以乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得殘留物，再次加入1.0mol/L氯化氫的乙酸乙酯液3.0mL，析出微黃色固體。用乙醇重結晶得白色固體0.51g，收率60.8％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.83(m，3H)，1.27～1.29(m，2H)，1.74(m，2H)，2.89(m，2H)，2.99(m，2H)，3.59(s，3H)，3.71～3.75(m，2H)，3.80(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.88～5.93(m，2H)，6.87～7.02(m，5H)。
實施例595-(3，4-二甲氧基苄基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(63)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率80％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95～1.07(s，3H)，2.81～2.87(m，1H)，2.96～3.04(m，2H)，3.12～3.15(m，1H)，3.28～3.32(m，2H)，3.73(s，3H)，4.63(s，1H)，5.99(d，2H，J＝3.6)，6.42(s，1H)，6.58(s，1H)，6.80(s，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H)，9.13(s，1H)。
實施例605-(3，4-二甲氧基苄基)-6-異戊基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(64)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率87.2％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ1.08～1.15(s，3H)，1.17～1.27(s，3H)，2.71～2.81(m，1H)，2.92～3.01(m，2H)，3.08～3.12(m，1H)，3.18～3.22(m，2H)，3.72(s，3H)，4.71(s，1H)，5.77(d，2H，J＝3.6)，6.48(s，1H)，6.55(s，1H)，6.87(s，1H)，6.97(s，1H)。
實施例615-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(65)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率79.7％。
MS(m/z)368.18[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.87(t，3H，J＝7.03)，0.97(m，1H)，1.23～1.31(m，2H)，1.51(m，1H)，1.75(m，2H)，3.23(d，2H，J＝4.2)，3.40(m，2H)，3.61(m，1H)，3.78(m，1H)，4.66(t，1H，J＝4.2)，5.97(d，4H)，5.99(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4)，6.81(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.4). 實施例625-(2，3-二甲氧基苄基)-6-乙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(66)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率80.2％。
MS(m/z)355.18[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.04(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.64(q，2H，J＝6.9Hz，2-CH2)，2.48&2.71～3.17(m，6H，4-CH2，3-CH2，CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.78(m，1H)，5.84(s，2H，O2CH2)，6.15(s，1H，5-ArH)，6.53(s，1H，8-ArH)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz). 實施例635-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(67)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率89.7％。
MS(m/z)340.15[M+H]+.1H NMR(DMSO)δ1.33(t，3H，J＝6.9)，3.08～3.19(m，4H)，3.27(m，2H)，3.49(m，1H)，3.72(m，1H)，4.69(t，1H，J＝5.3)，5.96(d，4H，J＝2.1)，6.27(s，1H，HCl)，6.68(d，1H，J＝3.6)，6.75(s，2H)，6.80(s，1H)，6.86(d，1H，J＝3.6)。
實施例645-(2，3-二甲氧基苄基)-6-乙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(68)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率78.2％。
MS(m/z)355.18[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ1.02(t，3H，J＝8.4)，2.4(d，2H，J＝8.4)，2.64～2.74(m，2H)，2.73～2.77(m，2H)，2.81～3.06(m，2H)，3.83(s，6H)，4.29(s，1H)，6.07(m，2H)，6.74～6.91(m，5H)，9.02(s，1H)。
實施例655-(2，3-二甲氧基苄基)-6-異丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(69)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率87.2％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ1.32(d，3H，J＝8.4Hz)，2.41(m，1H1-CH)，2.66(q，1H，J＝6.6Hz)，2.87～3.00(m，2H，4-CH2)，3.22～3.32(m，2H，3-CH2)，3.60～3.70(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，5.86(s，2H，OCH2O)，6.56(s，1H，5-ArH)，6.69(s，1H，8-ArH)，6.69(d，1H，J＝6.6Hz，X-ArH)，6.74～6.78(m，2H，A-ArH，B-ArH)，6.95(dd，2H，J＝7.5，1.8Hz)，7.09～7.13(m，3H，3ArH). 實施例665-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)-6-異丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(70)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率87.4％。
MS(m/z)367.18[M+H]+.1H NMR(D2O)1H NMR(d6-DMSO)δ2.80(d，2H，J＝3.0)，2.94～3.10(m，4H)，3.40～3.60(m，3H)，3.82(s，6H)，4.65(s，1H)，6.34(d，1H，J＝8.4)，6.66(d，1H，J＝8.4)，6.90(d，1H，J＝8.1)，6.92～7.00(m，3H)，11.16(s，1H)。
實施例675-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)-6-異丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(71)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率80.2％。
MS(m/z)383.21[M+H]+.1H NMR(CDCl3)，δ0.80～1.04(m，6H)，1.05(t，3H，J＝6.9)，2.64(q，2H，J＝6.9)，3.78(m，1H)，5.84(s，2H)，5.88(s，2H)，6.15(s，1H)，6.53(s，1H)，7.03(d，2H)，7.26(d，2H)。
實施例685-(2，3-二甲氧基苄基)-6-乙酸甲酯基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(72)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率78.5％。
MS(m/z)355.18[M+H]+ 1H NMR(CDCl3)δ2.64～2.74(m，2H)，2.73～2.77(m，2H)，2.81～3.06(m，2H)，3.32(s，2H)，3.68(s，3H)，3.82(s，6H)，4.56(m，1H)，6.07(m，2H)，6.74～6.98(m，5H)，9.03(s，1H)。
實施例695-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙酸甲酯基-5，6，7，8-四氫-1，3-二氧雜環戊烯[4，5-g]異喹啉鹽酸鹽(73)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率79.4％。
MS(m/z)339.18[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.99～1.32(3H)，2.83～2.96(m，2H，4-CH2)，3.00～3.12(m，1H，3-CH2)，3.18(m，1H，CH2)，3.26～3.28(m，1H，3-CH2)，3.30(m，1H，CH2)，3.75(s，3H，CH3)，4.58(m，1H)，5.99(s，2H，O2CH2)，6.73(s，1H，5-ArH)，6.80(s，1H，8-ArH)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，9.12(s，2H，NH，HCl). 實施例705-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)-6-乙酸甲酯基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(74)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率80.6％。
MS(m/z)355.18[M+H]+1H NMR(CDCl3)δ2.64～2.74(m，2H)，2.73～2.77(m，2H)，2.81～3.06(m，2H)，3.32(s，2H)，3.68(s，3H)，4.55(m，1H)，6.07(m，2H)，6.10(m，2H)，6.74～6.98(m，5H)，9.03(s，1H)。
實施例71(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)苯甲基乙酸酯鹽酸鹽(75)的製備 (1)2-[2-(苯並[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基)乙胺基]-2-氧代-1-苯甲基乙酸酯(107)的製備 向250mL的單口瓶中依次加入10％Na2CO3溶液40mL(0.04mol)、20mL乙醚、胡椒乙胺的鹽酸鹽4.02g(0.02mol)。0℃下向單口瓶中緩慢滴加2-乙醯氧基-2-苯基乙醯氯0.02mol的乙醚(20.0mL)溶液，滴畢。室溫繼續攪拌3.0h，析出白色固體。抽濾、乾燥，得白色固體6.7g，收率96.7％。
(2)(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)苯甲基乙酸酯鹽酸鹽(75)的製備 向100mL的單口瓶中依次加入化合物(107)3.4g(5.0mmol)、25.0mL甲苯、5.0mL(50.0mmol)三氯氧磷。氬氣保護下80℃攪拌2.0h，減壓蒸乾甲苯和多餘的三氯氧磷，向瓶中加入30.0mL的甲醇。0℃下向其中分批加入NaBH4(1.14g)，加畢後室溫反應2.0h。反應完後將反應液緩慢傾入含有冰的鹼水中，乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取、乾燥、濃縮。室溫下向濃縮物中加入氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽。抽濾、乾燥得白色固體1.28g，收率35.5％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.19(s，3H)，2.72(m，1H)，2.87(m，1H)，3.16(m，1H)，3.22(m，1H)，5.00(d，1H，J＝4.8)，6.00(d，2H，J＝6.6)，6.30(d，1H，J＝4.8)，6.70(s，1H)，6.81(s，H)，7.21(d，2H，J＝7.2)，7.35～7.40(m，3H)。
實施例72(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)苯甲醇鹽酸鹽(76)的製備 向50mL的單口瓶中依次加入化合物750.30g、2.0mol/LNaOH溶液2.0mL、甲醇4.0mL，65℃攪拌6.0h反應完全。乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、乾燥、濃縮，加氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽。得白色固體0.2g，收率88.3％。
MS(m/z)284.1[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.95(m，2H)，3.41(m，2H)，4.99(d，1H，J＝4.8)，5.53(d，1H，J＝4.8)，6.05(s，2H)，6.56(s，1H)，6.83(s，1H)，7.39(d，2H，J＝3.9)，7.51～7.53(m，3H)。
實施例73(5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)苯基甲基乙酸酯鹽酸鹽(77)的製備 向50mL的單口瓶中依次加入化合物750.15g、37％甲醛溶液2.0mL、甲醇15.0mL，室溫攪拌6.0h反應，0℃下分批加入NaBH40.24g。乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、乾燥、濃縮，加氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽。得白色固體0.11g，收率73..3％。
MS(m/z)339.15[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.92～2.95(m，5H)，3.15(m，1H)，3.50(m，1H)，4.78(s，1H)5.53(s，1H)，5.91(s，1H)，5.98(s，1H)，6.39(s，1H)，6.86(s，1H)，7.21(d，2H，J＝7.2)，7.32(m，3H)，10.71(s，1H)。
實施例74(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基乙酸酯鹽酸鹽(78)的製備 製備方法同化合物75的製備，得白色固體0.73g，收率39.5％。
MS(m/z)355.14[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.25(s，3H)，2.71(m，1H)，2.77(m，1H)，3.17(m，1H)，3.28(m，1H)，3.73(s，3H)，5.05(d，1H，J＝4.6)，6.02(s，2H)，6.32(d，1H，J＝4.6)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，1H，J＝7.7)，7.04(d，1H，J＝2.1)，7.37(t，1H，J＝8.1)。
實施例75(5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基乙酸酯鹽酸鹽(79)的製備 製備方法同化合物77的製備，得白色固體0.87g，收率48.5％。
MS(m/z)355.14[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.25(s，3H)，2.25(s，3H)，2.71(m，1H)，2.77(m，1H)，3.17(m，1H)，3.28(m，1H)，3.73(s，3H)，5.05(d，1H，J＝4.8)，6.02(s，2H)，6.32(d，1H，J＝4.8)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，1H，J＝6.3)，7.03(d，1H，J＝6.3)，7.37(t，1H，J＝5.3)。
實施例76(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)-1-(4-甲基苯基)甲基乙酸酯鹽酸鹽(80)的製備 製備方法同化合物75的製備，得白色固體0.11g，收率42.5％。
MS(m/z)339.19[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.29(m，1H)，3.33(m，1H)，3.75(m，2H)，5.12(d，1H)，6.11(d，2H)，6.39(d，1H)，6.85(s，1H)，6.96(s，1H)，7.24(d，2H，J＝7.8)，7.34(d，2H，J＝7.8)。
實施例77(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基乙酸酯鹽酸鹽(81)的製備 製備方法同化合物75的製備，得白色固體0.15g，收率48.5％。
MS(m/z)385.15[M+H]+.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(s，3H)，(m，1H)，3.32～3.44(m，2H)，3.75(d，6H)，4.57(m，1H)，4.68(d，1H)，5.90～5.98(m，3H)，6.80(d，2H，J＝7.1)，6.95(d，4H)，8.46(s，1H)，9.36(s，1H)。
實施例78(5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)-1-(3-甲氧基苯基)甲醇鹽酸鹽(82)的製備 製備方法同化合物76的製備，得白色固體0.09g，收率81.8％。
MS(m/z)329.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.85(m，1H)，3.03(m，1H)，3.40(m，2H)，3.85(s，3H)，4.97(d，1H，J＝4.2)，5.52(d，1H，J＝4.2)，6.06(s，2H)，6.56(s，1H)，6.84(s，1H)，6.87(s，1H)，7.07(m，2H)，7.45(m，1H)。
實施例79(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯基甲醇鹽酸鹽(83)的製備 製備方法同化合物76的製備，得白色固體0.10g，收率76.9％。
MS(m/z)335.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.02(m，2H)，3.41(m，2H)，3.63(s，3H)，3.92(s，3H)，5.06(d，1H，J＝3.0)，5.59(d，1H，J＝3.0)，6.36(s，1H)，6.96(s，1H)，7.40(d，2H，J＝7.5)，7.52(m，3H)。
實施例80(5，6，7-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)甲醇鹽酸鹽(84)的製備 製備方法同化合物76的製備，得白色固體0.12g，收率82.5％。
MS(m/z)409.12[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.14(m，2H)，3.60(m，4H)，3.75(m，1H)，3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，4.72(d，1H，J＝8.4)，5.12(d，1H，J＝8.4)，6.02(s，1H)，6.11(d，2H，J＝7.4)，6.92(d，1H，J＝7.8)，7.02(d，2H，J＝7.8). 實施例81(5，6，7，8-四氫-6-甲基-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉-5-基)-1-(4-甲基苯基)苯甲基乙酸酯鹽酸鹽(85)的製備 製備方法同化合物76的製備，得白色固體0.10g，收率76.5％。
MS(m/z)339.15[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，2.97(m，1H)，3.10(m，4H)，3.29(m，1H)，3.49(m，1H)，4.99(d，1H，J＝1.8)，6.08(d，2H)，6.31(d，1H，J＝1.8)，6.66(s，1H)，6.89(s，1H)，7.22(d，2H，J＝8.1)，7.36(d，2H，J＝8.1). 實施例825-苯基-3，5，6，11b-四氫-1H-[1』，3』]二氧雜環戊烯[4』，5』-g]噁唑[4，3-α]異喹啉鹽酸鹽(86)的製備 向50mL的單口瓶中依次加入化合物760.15g、多聚甲醛0.2g、對甲苯磺酸0.05g、15.0mL甲醇，室溫攪拌6.0h，反應完全。將反應液傾入鹼水中，乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、乾燥、濃縮，加入氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽。得白色固體0.06g，收率45.1％。
MS(m/z)295.12[M+H]+.1H NMR(CDCl3)δ2.63(m，1H)，2.82(m，1H)，3.26(m，1H)，4.58(m，1H)，4.71(d，1H，J＝6.3)，4.89(d，1H，J＝6.3)，5.15(d，1H，J＝8.4)，5.79(s，2H)，6.26(s，1H)，6.44(s，1H)，7.10(m，5H)。
實施例831-(3』-甲氧基苯基)-3，5，6，11b-四氫-1H-[1，3]二氧雜環戊烯[4，5-g]噁唑[4，3-α]異喹啉鹽酸鹽(87)的製備 製備方法同化合物82的製備，得白色固體0.08g，收率80.5％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ.2.77(m，1H)，2.88(m，1H)，3.33(m，2H)，3.76(s，3H)，4.71(s，2H)，4.81(d，1H，J＝6.9)，5.42(d，1H，J＝6.9)，5.97(s，2H)，6.76(d，2H，J＝8.3)，6.97(m，2H)，7.37(m，1H)。
實施例845-(4-甲氧基苯基)乙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(88)的製備 製備方法同化合物76的製備，收率73.4％。
MS(m/z)311.15[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.12～2.23(m，2H)，2.64～2.90(m，2H)，2.92～2.97(m，2H)，3.27～3.52(m，2H)，3.73(s，3H)，4.39～4.43(m，1H)，5.87(s，2H)，6.66(d，2H，J＝9.9)，6.88(d，2H，J＝8.6)，7.15(d，2H，J＝8.6)。
實施例855-(4-硝基苯基)-5，6，7，8-四氧-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(89)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率78.4％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.99～3.42(m，4H)，5.77(s，1H)，5.84(d，2H，J＝7.5)，6.24(s，1H)，6.76(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.4)，8.21(d，2H，J＝8.4)。
實施例865-(4-硝基苯基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(90)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率78.4％。
MS(m/z)325.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.82(s，3H)，3.13～3.19(m，2H)，3.39～3.57(m，2H)，5.64(s，1H)，5.85(d，2H，J＝8.1)，6.16(s，1H)，6.77(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.4)，8.25(d，2H，J＝8.4)。
實施例875-(4-硝基基苯基)-6-正丁基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(91)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率74.4％。
MS(m/z)370.19[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.82(t，3H，J＝7.1)，0.82～1.33(m，2H)，1.66～1.79(m，2H)，3.16～3.58(m，4H)，5.77(s，1H)，5.87(d，2H，J＝7.4)，6.24(s，1H)，6.80(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.2)，8.24(d，2H，J＝8.2)。
實施例885-(4-硝基基苯基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(92)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率84.4％。
MS(m/z)356.10[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.55～2.89(m，2H)，3.64～3.71(m，2H)，3.69(s，3H)，5.48(s，1H)，5.95(d，2H，J＝7.5)，6.28(s，1H)，6.84(s，1H)，7.59(d，2H，J＝9.1)，8.24(d，2H，J＝9.1)。
實施例895-(4-硝基基苯基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(93)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率74.4％。
MS(m/z)370.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ2.44(m，2H)，3.64～3.71(m，2H)，4.39～4.43(m，1H)，5.87(d，2H)，7.55(d，2H)，7.99(d，2H)，8.01(d，2H)。
實施例905-(4-硝基基苯基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(94)的製備 製備方法同化合物62的製備，收率66.4％。
MS(m/z)370.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ3.09(s，3H)，4.32(d，2H)，5.97(s，1H)，6.40(s，1H)，6.90(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.4)，8.32(d，2H，J＝8.4)。
實施例91(3R)-1-(4-硝基基苯基)-3-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(95)的製備製備方法同化合物62的製備，收率66.4％。
MS(m/z)328.14[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.51(t，3H，J＝6.3)，3.09～3.15(q，2H)，3.55(s，3H)，3.88(s，3H)，3.82(m，1H)，5.88(s，1H)，6.26(s，1H)，6.96(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1)，8.34(d，2H，J＝8.1)。
實施例925-乙基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(96)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率56.4％。
MS(m/z)205.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.97(t，3H，J＝7.5)，1.85(m，2H)，2.92(m，2H)，3.32(m，2H)，4.32(t，1H，J＝5.0)，5.88(d，2H，J＝3.1)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)。
實施例935-乙基-6-甲基-5，6，7，8-四氫-1，3-二氧雜環戊烯[4，5-g]異喹啉鹽酸鹽(97)的製備製備方法同化合物50的製備，收率73.3％。
MS(m/z)219.12[M+H]+.1H NMR(D2O)δ0.99(t，3H，J＝7.4)，2.02(m，2H)，2.91(s，3H)，3.05(m，2H)，3.34(m，1H)，3.53～3.70(m，2H)，4.25(t，1H，J＝6.5)，5.95(d，2H，J＝4.3)，6.74～6.77(d，2H，J＝11.5)。
實施例945-甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(98)的製備製備方法同化合物21的製備，收率66.1％。
MS(m/z)191.09[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.53(δ，3H，J＝6.3)，2.89～2.95(m，2H)，3.30(m，H)，3.45(m，H)，4.45(m，H)，5.87(s，2H)，6.67(s，H)，6.72(s，H)。
實施例955，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]-5-異喹啉鹽酸鹽(99)的製備製備方法同化合物50的製備，收率82.1％。
MS(m/z)205.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.53(d，3H)，2.89～2.95(m，2H)，3.26～3.49(m，2H)，4.42～4.49(m，1H)，5.87(s，2H)，6.67(s，1H)，6.72(s，1H)。
實施例96(3R)-1，3-二甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(100)的製備 製備方法同化合物21的製備，收率77.8％。
MS(m/z)205.11[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.53(δ，3H，J＝6.3)，1.57(δ，3H，J＝6.3)，2.89～2.95(m，2H)，3.30(m，H)，3.45(m，H)，4.45(m，H)，5.87(s，2H)，6.67(s，H)，6.72(s，H)。
實施例975-(四氫呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(101)的製備 (1)N-(2-(苯並[d]1』，3』-二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-1-(四氫呋喃-2-基)甲醯胺(108)的製備 向250mL的單口瓶中依次加入10.0％Na2CO3溶液0.04mol、30.0mL乙醚、胡椒乙胺鹽酸鹽4.02g(0.02mol)。0℃下向單口瓶中緩慢滴加四氫呋喃-2-基甲醯氯0.02mol的乙醚(10.0mL)溶液，滴畢，繼續攪拌3.0h，析出白色固體。抽濾、乾燥，得白色固體4.60g，收率87.5％。
(2)5-(四氫呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(101)的製備 向100mL的單口瓶中依次加入化合物1080.78g(3.0mmol)、甲苯15.0mL、三氯氧磷0.84mL(9.0mmol)。氬氣保護下80℃攪拌2.0h，減壓蒸乾甲苯和多餘的三氯氧磷，向瓶中加入甲醇30.0mL。0℃下向其中分批加入NaBH40.34g，加畢後室溫攪拌2.0h。反應完後將反應液傾入含有冰的鹼水中，乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取、乾燥、濃縮。向濃縮物中加入氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽。抽濾、乾燥得白色固體0.53g，收率66.8％。
MS(m/z)247.12[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.52(m，1H)，1.83(m，2H)，1.95(m，1H)，2.98(m，2H)，3.29(m，1H)，3.52(m，1H)，3.78(m，2H)，4.51(m，1H)，4.67(d，1H，J＝5.0)，5.89(d，2H，J＝6.1)，6.71(s，1H)，6.74(s，1H)。
實施例985-(四氫呋喃-2-基)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-1』，3』-二氧雜環戊烯[4』，5』-g]異喹啉鹽酸鹽(102)的製備 向50mL的單口瓶中依次加入化合物1010.23g、37％甲醛溶液2.0mL、甲醇15.0mL，室溫攪拌6.0h，0℃下分批加入NaBH40.60g。乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取、乾燥、濃縮，加氯化氫乙酸乙酯溶液成鹽。得白色固體0.19g，收率81.6％。
MS(m/z)261.13[M+H]+.1H NMR(D2O)δ1.93(m，2H)，2.22(m，2H)，3.07(s，3H)，3.15(m，2H)，3.46(s，1H)，3.68(s，1H)，3.89(m，2H)，4.48(s，1H)，4.63(s，1H)，6.06(d，2H，J＝7.8)，6.91(s，2H)。
實施例99體外抗腫瘤活性篩選 1)細胞株及細胞培養 細胞培養於含有10％(v/v)經加熱滅活的胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素及1mmol/L穀氨醯胺的RPMI 1640培養液中，於37℃、5％CO2飽和溼度培養箱中培養。
2)臺盼藍排斥法考察化合物對細胞的生長抑制作用 取對數生長期的受試細胞，以3×104/mL的密度接種於24孔板內，每孔內1.0mL。接種完畢後給藥組加入相應濃度的待測藥物(1000倍稀釋)，對照組加入0.1％DMSO。藥物處理72h後，從每孔的細胞懸液中吸取50μL細胞懸液加入50μL的0.4％臺盼藍溶液中混勻，取少量混勻液體加入血球計數板，置於光學顯微鏡下觀察，分別計數每孔的細胞數，根據給藥組與對照組細胞數計算增殖抑制率並計算IC50。
增殖抑制率％＝[1-(給藥組細胞數/對照組細胞數)]×100 3)MTT法考察化合物對細胞的生長抑制作用 取對數生長期的貼壁腫瘤細胞配製成5×104個/mL濃度，每孔100μL接種於96孔板中培養24h待細胞充分貼壁後，除去原有的培養液，加入含不同濃度藥物的培養液，每孔100μL，另設對照組，加入含0.1％DMSO的培養液，37℃培養72h；完畢，每孔加入5mg/mL MTT10μL 37℃繼續培養4h後小心棄去上清液，加DMSO 150μL/孔，振蕩10分鐘以充分溶解結晶物，用酶標儀在570nm波長處測定OD值，按公式計算藥物對腫瘤細胞體外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR)，再用SPSS軟體計算半數抑制濃度(IC50)。
細胞增殖抑制率(％)＝(1-加藥組OD值/對照組OD值)×100 測試結果如Table 2. Table 2.化合物對HL60人白細胞生長抑制作用的IC50值(μM，臺盼藍排斥法)
Table 3.化合物對HeLa人宮頸癌細胞生長抑制作用的IC50值(μM，MTT法)
Table 4.化合物對BEL7402人肝癌細胞生長抑制作用的IC50值(μM，MTT法)
Table 5.化合物對MCF-7人乳腺癌細胞生長抑制作用的IC50值(μM，MTT法)

結果表明，本發明所述的部分化合物對於不同瘤株表現出顯著的增殖抑制活性。
權利要求
1.一種如式(I)的四氫異喹啉類化合物或其藥物可接受的鹽
其中(a)R1表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、四氫呋喃-2-基、異苯駢呋喃酮基或取代芳基烴基中的一種；
(b)R2表示氫原子、1～6個碳直鏈及支鏈烴基、-COOR11、-CH2COOR11、-CH(CH3)COOR11或-CH2CH2COOR11中的一種，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基；
(c)R3表示氫原子、甲基、乙基、-COOR11或-CH2COOR11中的一種，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基；
(d)R5～R8表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、二氟甲氧基、苄氧基或1～6個碳直鏈及支鏈烴基等取代基中的一種，其中R8可為1～4個碳直鏈及支鏈烷氧基；當環上有足夠的供電子基團時，R5～R8可部分為滷素取代；或相鄰位置以1，3-二氧五環形式相連如R5與R6、R6與R7、R7與R8為-OCH2O-取代基。
2.如權利要求1中所述的化合物，其特徵在於，當R1為異苯駢呋喃酮基時，有如下通式(II)的結構
其中R』4～R』7表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、苄氧基、二氟甲氧基、羥甲氧基、滷素、硝基或1～6個碳直鏈及支鏈烴基中的一種；或相鄰位置以1，3-二氧五環形式相連如R』4與R』5、R』5與R』6、R』6與R』7為-OCH2O-取代基。
3.如權利要求1中所述的化合物，其特徵在於，當R1為取代芳基烷基時，有如下通式(III)的結構
其中n＝0～2；R』4～R』8表示氫原子、甲氧基、乙氧基、羥基、苄氧基、二氟甲氧基、羥甲氧基、滷素、硝基或1～6個碳直鏈及支鏈烴基等取代基中的一種；或相鄰位置以1，3-二氧五環形式相連如R』4與R』5、R』5與R』6、R』6與R』7為-OCH2O-取代基。
4.如權利要求3中所述的化合物，其特徵在於，當n＝1時，有如下通式(IV)的結構
其中R9表示氫原子、羥基或醯氧基中的一種。
5.如權利要求4中所述的化合物，其特徵在於當R9＝羥基時經一步反應，可以得到通式(V)的結構
其中R10表示氫原子、甲基、乙基、芳基、芳甲基或芳乙基中的一種。
6.如權利要求1中所述的化合物，其特徵在於可接受的鹽為所述化合物的有機酸鹽或無機酸鹽，所述的有機酸為草酸、琥珀酸、醋酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸或酒石酸，無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
7.權利要求1～6任何一項所述的化合物及其單一光學異構體，有首次報導的抑制腫瘤細胞增殖方面的用途。
8.如權利要求1所述的四氫異喹啉類化合物的製備方法，其特徵在於將取代羧酸類化合物VI或其醯氯VII與胺類化合物VIII經縮合劑或常規形成醯胺鍵的方法縮合，得到醯胺類化合物IX，IX經三氯氧磷等處理，發生Bischler-Napieralski反應，生成相應的亞胺或烯胺化合物X，X經常規還原，其還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，還原後即得目標化合物Ia，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到鹽式目標物Ia；
將目標物或其鹽Ia以甲醛、乙醛、芳基甲醛和還原劑HCOOH、NaBH4、KBH4、NaBH3CN、KBH3CN或DIBAL-H處理進行烴基化後，得到目標物Ib或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Ib，或直接烴基化即與R2X在鹼性條件下反應，得到目標物Ib或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Ib，其中該反應所用的鹼為NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯；
將目標物或其鹽Ia與X(CH2)mCOOR11在鹼性條件下反應，得到目標物Ic，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Ic，其中m＝0～6尤其是0～2，該反應所用的鹼為NEt3、(i-Pr)2NEt、吡啶、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3，所用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME或乙酸乙酯，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基；
將目標物或其鹽Ia與乳酸或其酯的活潑磺酸酯[CH3(OSO2R』)COOR11，R』＝Me，CF3，4-MeC6H4等]在鹼性條件下反應，得到目標物Id或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽得到目標物的鹽Id，該反應所用的鹼為NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、NEt3、(i-Pr)2NEt或吡啶，所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、環己烷、正己烷、THF、DME、N，N-二甲基甲醯胺或乙酸乙酯，其中R11為1～4個碳直鏈及支鏈烴基。
9.如權利要求2所述的四氫異喹啉類化合物的製備方法，其特徵在於式II類型化合物有如下的製備過程
10.如權利要求3所述的四氫異喹啉類化合物的製備方法，其特徵在於式III類型化合物有如下的製備過程
11.如權利要求5所述的四氫異喹啉類化合物的製備方法，其特徵在於將式IVa化合物或其鹽與醛類化合物一起，於酸性條件下反應，形成類似縮醛結構的目標產物V，或於甲醇、乙醇、THF、DME或乙酸乙酯等有機溶媒中與酸成鹽，得到鹽式目標物V。該反應的酸可為甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸。當R10＝H時，反應可採用多聚甲醛或甲醛溶液；當R10＝CH3時，反應可採用乙醛、三聚乙醛或乙醛溶液。
12.如權利要求1所述的四氫異喹啉類化合物，其優選的化合物為
全文摘要
本發明屬於藥物合成技術領域，具體為四氫異喹啉類化合物的合成及其在抑制腫瘤細胞增殖方面的首次應用。本發明通過對天然(-)-α-(1R，9S)-那可丁的結構進行改造，合成了一系列新型四氫異喹啉類化合物(I)。通過體外抗腫瘤活性篩選，發現其具有顯著的抑制腫瘤細胞增殖活性，可以進一步開發為新型抗腫瘤藥物。
文檔編號C07D491/056GK101735229SQ200910248728
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月24日 優先權日2009年12月24日
發明者許佑君, 魏秀巖, 從俊傑, 張青揚, 倪積智, 林祿清, 肖和平, 韓福慶, 王哲 申請人:瀋陽藥科大學