製備多取代吲哚啉酮的方法與流程

2023-11-11 07:30:32

本發明涉及有機合成領域，具體地，涉及製備多取代吲哚啉酮的方法。

背景技術：

多取代吲哚啉酮(式I所示化合物)是一類非常重要的多元雜環結構，含有該骨架的衍生物表現了顯著的生物活性和藥學活性。文獻報導的有關該系列化合物的合成方法均是從含有2-取代吡啶的炔基醇出發，而2-取代吡啶的炔基醇無法從商業渠道直接獲得，必須通過鋰試劑或四丁基氟化銨參與製備，而且條件比較苛刻，比如兩種方法都需要無水，鋰試劑還需要嚴格低溫。不僅步驟繁瑣，而且由於嚴格的反應條件，不易實現，且成本較高。

因而，目前，關於製備多取代吲哚啉酮的方法仍有待改進。

技術實現要素：

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在於提出一種可以通過「一鍋法」高效製備多取代吲哚啉酮的方法。

本發明提供了一種製備多取代吲哚啉酮的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：使式II所示化合物與式III所示化合物反應，以便獲得式I所示化合物，

其中，R′為選自滷代烷基、烷基、環烷基、任選取代的芳基、雜芳基中的任意一種，

R″為選自氫、烷基、滷代烷基、烷氧基、烷氨基、硝基、羥基、氨基、氰基、羧基、滷素、羥基烷氧基，羥基烷基，氨基烷氧基，滷代烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜 芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，環烷基或環烷基烷基中的任意一種，

R為選自烷基、滷代烷基、任選取代的芳基、雜芳基中的任意一種。

發明人發現，利用根據本發明實施例的該方法，能夠有效通過「一鍋法」製備獲得多取代吲哚啉酮，且該方法以吡啶酮和末端炔為起始原料，可以避開2-取代吡啶的炔基醇的製備，從而不需要無水、嚴格低溫等苛刻的反應條件，不僅步驟簡單、容易操作，且成本較低。

根據本發明的實施例的製備多取代吲哚啉酮的方法，還可以具有以下附加技術特徵：

根據本發明的實施例，R′為選自C1-6滷代烷基、C1-6烷基、C3-10環烷基、任選取代的C6-10芳基、C1-9雜芳基中的至少一種，

R″為選自氫、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、硝基、羥基、氨基、氰基、羧基、滷素、羥基C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，滷代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基，C2-10雜環基C1-6烷基，C3-10環烷基或C3-10環烷基C1-6烷基中的任意一種，

R為選自C1-6烷基、C1-6滷代烷基、任選取代的C6-10芳基、C1-9雜芳基中的任意一種。

根據本發明的實施例，R′為選自C1-6滷代烷基、C1-6烷基、C3-10環烷基、任選取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基中的至少一種，

R″為選自氫、C1-6烷基中的任意一種，

R為選自任選取代的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基中的任意一種。

根據本發明的實施例，R′為選自2-吡啶基、4-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、三氟甲基中的任意一種，

R″為選自氫、甲基中的任意一種，

R為選自苯基、對甲基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-聯苯基、萘基、環己基、4-苯基丁基、正己基中的任意一種。

根據本發明的實施例，在溶劑中，使式II所示化合物與式III所示化合物反應，其中，溶劑可以為選自二氧六環、二甲基亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、水中的至少一種，優選為二氧六環。

根據本發明的實施例，可以在催化劑和鹼存在的條件下，使式II所示化合物與式III所示化合物反應，其中，催化劑可以為銅鹽，優選為醋酸銅，鹼為無機鹼或有機鹼，在本發明的一些實施例中，無機鹼可以為選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的至少一種，在本發明的另一些實施例中，有機鹼可以為選自三乙胺、三-乙二胺、二-異丙基-乙胺中的至少 一種，優選地，鹼可以為三乙胺。

根據本發明的實施例，於110-140攝氏度，優選於110攝氏度條件下，使式II所示化合物與式III所示化合物反應1-96小時。

根據本發明的實施例，式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1：1-1：10，優選1：2。

根據本發明的實施例，製備多取代吲哚啉酮的方法進一步包括：通過矽膠柱層析方法，對式I化合物進行分離純化的步驟。在本發明的一些實施例中，矽膠柱層析方法所採用的矽膠的粒度為100-200目，洗脫劑為體積比5：1-0：1的正己烷與乙酸乙酯的混合溶液。

根據本發明的實施例，通過「一鍋法」將式II所示化合物與式III所示化合物反應，以便獲得式I所示化合物。

具體實施方式

下面詳細描述本發明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。實施例中未註明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。

本發明提供了一種製備多取代吲哚啉酮的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：使式II所示化合物與式III所示化合物反應，以便獲得式I所示化合物，

其中，R′可以為選自滷代烷基、烷基、環烷基、任選取代的芳基、雜芳基中的任意一種，

R″可以為選自氫、烷基、滷代烷基、烷氧基、烷氨基、硝基、羥基、氨基、氰基、羧基、滷素、羥基烷氧基，羥基烷基，氨基烷氧基，滷代烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，環烷基或環烷基烷基中的任意一種，

R可以為選自烷基、滷代烷基、任選取代的芳基、雜芳基中的任意一種。

根據本發明的一些實施例，R′可以為選自C1-6滷代烷基、C1-6烷基、C3-10環烷基、任選取代的C6-10芳基、C1-9雜芳基中的至少一種，

R″可以為選自氫、C1-6烷基、C1-6滷代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、硝基、羥基、 氨基、氰基、羧基、滷素、羥基C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，滷代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基，C2-10雜環基C1-6烷基，C3-10環烷基或C3-10環烷基C1-6烷基中的任意一種，

R可以為選自C1-6烷基、C1-6滷代烷基、任選取代的C6-10芳基、C1-9雜芳基中的任意一種。

根據本發明的一些優選實施例，R′可以為選自C1-6滷代烷基、C1-6烷基、C3-10環烷基、任選取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基中的至少一種，

R″可以為選自氫、C1-6烷基中的任意一種，

R可以為選自任選取代的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基中的任意一種。

根據本發明的一些具體示例，R′可以為選自2-吡啶基、4-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基-、三氟甲基中的任意一種，

R″可以為選自氫、甲基中的任意一種，

R可以為選自苯基、對甲基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-聯苯基、萘基、環己基、4-苯基丁基、正己基中的任意一種。

根據本發明的實施例，可以在溶劑中，使式II所示化合物與式III所示化合物反應，其中，溶劑可以為選自二氧六環、二甲基亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、水中的至少一種，由此，能夠為式II所示化合物與式III所示化合物之間的反應提供合適的反應環境，有利於提高反應速率和收率。根據本發明的一個優選實施例，溶劑可以為二氧六環。由此，反應速率較快，收率較高。

根據本發明的實施例，可以在催化劑和鹼存在的條件下，使式II所示化合物與式III所示化合物反應。由此，能夠使得反應在最適合的條件下進行，從而能夠進一步提高反應速率和收率。

根據本發明的一些實施例，採用的催化劑可以為銅鹽，根據本發明的優選實施例，催化劑可以為醋酸銅。由此，能夠有效促進反應進行，大大提高反應速率，縮短反應時間。

根據本發明的實施例，採用的鹼可以為無機鹼或有機鹼。在本發明的一些實施例中，無機鹼可以為選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的至少一種，在本發明的另一些實施例中，有機鹼可以為選自三乙胺、三-乙二胺、二-異丙基-乙胺中的至少一種。在本發明的一個優選實施例中，採用的鹼可以為三乙胺。由此，能夠為反應提供合適的反應條件，減少副反應發生，有利於提高反應速率和目標產物的收率。

根據本發明的實施例，可以於110-140攝氏度條件下，使式II所示化合物與式III所示 化合物反應1-96小時。由此，能夠在最適合的溫度條件下進行反應，在保證反應速率的同時，能夠有效減少副反應發生，從而能夠提高目標產物的收率。發明人經過大量實驗驗證發現，如果反應溫度過高，容易發生副反應，導致目標產物收率降低，且增加目標產物分離純化的難度，如果溫度過低，反應不易發生，或反應速率過慢，反應時間過長；如果反應時間過短，則反應不充分，目標產物收率低，且會造成反應原料的浪費，如果反應時間過長，則反應程度和目標產物收率沒有明顯變化，經濟性較差。在本發明的一個優選實施例中，於110攝氏度條件下，使式II所示化合物與式III所示化合物反應1-96小時。由此，反應速率較快，能夠有效減少副反應發生，目標產物收率較高。

根據本發明的實施例，在反應過程中，可以通過薄層色譜(TLC)對反應進程進行實時監測。

根據本發明的實施例，式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1：1-1：10。由此，有利於反應充分進行，提高目標產物的收率。發明人經過大量實驗發現，如果比例過高，會造成反應原料大大過量，造成原料浪費，如果比例過低，則不利於反應充分進行。在本發明的一個優選實施例中，式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1：2。由此，能夠使得反應進行較充分，且同時經濟性較好。

根據本發明實施例的製備多取代吲哚啉酮的方法可以進一步包括：通過矽膠柱層析方法，對式I所示化合物進行分離純化的步驟。具體而言，通過TLC檢測反應結束後，得到反應混合液，接著，將反應混合液進行過濾，所得濾液通過矽膠柱層析方法分離純化獲得式I所示化合物。在本發明的一些實施例中，在進行矽膠柱層析之前，還可以包括將溶劑從過濾所得到的濾液中減壓旋幹的步驟。在本發明的一些實施例中，矽膠柱層析方法所採用的矽膠的粒度為100-200目，洗脫劑為體積比5：1-0：1的正己烷與乙酸乙酯的混合溶液。由此，能夠快速、高效地分離獲得式I所示化合物，且得到的產物純度較高。

根據本發明的實施例，可以通過「一鍋法」將式II所示化合物與式III所示化合物反應，以便獲得式I所示化合物。由此，能夠快速、高效的製備獲得式I所示化合物，且操作簡單，方便快捷，反應條件溫和，適合工業化生產。

下面詳細描述本發明的實施例。

實施例1

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、苯乙炔(61mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應4h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物82mg，產率為95％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.3Hz,1H),7.68(t,J＝4.8Hz,3H),7.58–7.46(m,4H),7.19(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.12(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.39–5.29(m,1H),5.21(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.22,175.24,158.66,149.50,136.83,131.18,129.49,129.07,128.20,124.58,123.50,122.72,122.03,120.24,108.80,99.51,73.78.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H14N2O+[M+Na]+309.0996,found 309.0998.

實施例2

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、對甲基苯乙炔(69mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應4h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物90mg，產率為100％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.7Hz,1H),7.66(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.20–7.13(m,1H),6.74(d,J＝7.3Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.10(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.37–5.29(m,1H),5.18(s,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,175.4,158.8,149.5,141.7,136.7,129.7,128.1,126.6,124.7,123.4,122.7,122.1,120.1,108.7,99.2,73.8,21.7.HRMS(ESI): Exact mass calcd for C20H16N2O+[M+Na]+323.1152,found 323.1155.

實施例3

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、對甲氧基苯乙炔(79mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物81mg，產率為85％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.1Hz,1H),7.70–7.54(m,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.7,5.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝7.2Hz,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.10(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.39–5.27(m,1H),5.16(s,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ198.98,175.11,161.93,158.86,149.48,136.74,129.90,124.79,123.39,122.64,122.16,121.65,120.21,114.49,108.71,98.85,73.81,55.51.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C20H16N2O+[M+Na]+339.1101,found 339.1104.

實施例4

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、對硝基苯乙炔(88mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱 層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物77mg，產率為78％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.3Hz,1H),8.47–8.35(m,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.15(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.44–5.33(m,1H),5.27(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.13,172.30,158.25,149.34,137.04,135.69,129.42,124.28,123.92,123.79,122.97,121.72,120.89,109.43,100.56,73.92.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13N3O3+[M+Na]+354.0842,found 354.0849.

實施例5

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-氯苯乙炔(82mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物89mg，產率為93％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.1Hz,1H),7.74–7.56(m,3H),7.56–7.44(m,3H),7.19(dd,J＝6.6,5.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.12(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.41–5.30(m,1H),5.19(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,173.9,158.5,149.4,137.4,136.9,129.6,129.4,127.9,124.3,123.6,122.8,121.9,120.5,109.0,99.6,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13ClN2O+[M+Na]+343.0605,found 343.0609.

實施例6

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、3-氯苯乙炔(82mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應4h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物89mg，產率為93％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.2Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.61–7.42(m,4H),7.20(dd,J＝6.8,5.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.43–5.31(m,1H),5.21(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ190.2,173.5,158.5,149.5,136.9,135.2,131.2,130.4,128.2,126.4,124.3,123.6,122.8,121.9,120.5,109.1,88.8,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13ClN2O+[M+Na]+343.0605,found 343.0609.

實施例7

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、2-氯苯乙炔(82mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應4h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物92mg，產率為96％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),7.45(dtd,J＝14.4,7.3,1.7Hz,2H),7.19(ddd,J＝7.2,4.8,1.0Hz,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.11(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.35(t,J＝6.1Hz,1H),5.19(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,171.9,158.3,149.7,136.7,132.5,131.9,130.7,130.4,128.8,127.3,124.2,123.4,122.7,122.5,119.9,109.4,100.5,73.4.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13ClN2O+[M+Na]+343.0605,found 343.0609.

實施例8

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-溴苯乙炔(108mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物100mg，產率為91％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),7.67(dd,J＝10.9,5.0Hz,3H),7.52(dd,J＝15.4,8.2Hz,3H),7.19(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.12(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.40–5.29(m,1H),5.19(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,173.9,158.5,149.4,136.9,132.4,129.7,128.4,125.7,124.3,123.6,122.8,121.9,120.5,109.0,99.6,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13BrN2O+[M+Na]+387.0097,found 387.0104.

實施例9

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-吡啶乙炔(62mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到130℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)處理，得到目標產物56mg，產率為64％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝5.7Hz,2H),8.57(d,J＝4.1Hz,1H),7.69(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝6.9,5.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.39(t,J＝6.3 Hz,1H),5.26(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.23,171.99,158.20,150.77,149.39,137.22,136.98,123.92,123.72,122.92,122.26,121.79,120.69,109.39,100.23,73.84.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H13N3O+[M+Na]+310.0949,found 310.0951.

實施例10

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、3-吡啶乙炔(62mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應72h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)處理，得到目標產物68mg，產率為79％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.78(d,J＝3.7Hz,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.06–7.93(m,1H),7.67(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,4.1Hz,2H),7.23–7.14(m,1H),6.63(t,J＝5.7Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),5.45–5.32(m,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.1,171.6,158.3,152.1,149.4,148.8,136.9,135.7,125.8,124.0,123.7,122.9,121.9,120.7,109.4,100.2,73.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H13N3O+[M+Na]+310.0949,found 310.0951.

實施例11

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、2-吡啶乙炔(62mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到130℃，反應18h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)處理，得到目標產物53mg，產率為61％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.88(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55(t,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝6.5,5.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.5,5.0Hz,1H),6.51(d,J＝9.2Hz,1H),6.11(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.44(s,1H),5.42–5.34(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.4,171.5,158.5,149.8,149.7,149.1,137.3,136.8,126.1,125.4,125.2,123.5,122.7,122.5,119.9,109.2,99.5,74.2.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H13N3O+[M+Na]+310.0949,found 310.0951.

實施例12

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、2-萘基乙炔(91mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得的混合體系加熱到130℃，反應5h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝1：2)處理，得到目標產物100mg，產率為100％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.65–7.53(m,3H),7.21(dd,J＝6.7,5.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.14(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.36(t,J＝6.3Hz,1H),5.32(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.26,175.36,158.78,149.54,136.84,134.36,132.86,128.98,128.66,128.48,127.96,127.91,127.21,126.81,124.78,124.69,123.52,122.74,122.05,120.34,108.83,99.79,73.91.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C23H16N2O+[M+Na]+359.1150,found 359.1155.

實施例13

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-聯苯基乙炔(107mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到130℃，反應1h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物100mg，產率為92％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,4H),7.72–7.61(m,3H),7.55–7.38(m,4H),7.23–7.15(m,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.38(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),5.26(s,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.16,174.94,158.72,149.49,144.16,139.86,136.83,129.05,128.73,128.26,128.21,127.71,127.20,124.70,123.50,122.73,122.08,120.29,108.84,99.48,73.87.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H18N2O+[M+Na]+385.1306,found 385.1311.

實施例14

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、環己基乙炔(65mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應1h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物79mg，產率為90％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.09(m,1H),6.67(d,J＝7.1Hz,1H),6.41(d,J＝9.1Hz,1H),6.07(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),5.44–5.39(m,1H),4.93(s,1H),2.67-2.63(m,1H),2.21-1.32(m,10H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,182.6,158.5,149.3,136.6,123.4,123.0,122.5,119.9,109.3,95.4,72.9,36.4,31.5,30.7,26.1,25.9,25.8.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H20N2O+[M+Na]+315.1464,found 315.1468.

實施例15

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、4-苯基-1-丁炔(78mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應1h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物88mg，產率為94％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,5.6Hz,3H),7.23(dd,J＝8.3,4.2Hz,2H),7.19–7.12(m,1H),6.60(d,J＝7.1Hz,1H),6.39(d,J＝9.2Hz,1H),6.09(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),5.43–5.36(m,1H),4.98(s,1H),3.13–2.83(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,177.0,158.4,149.3,139.7,136.7,128.7,128.4,126.7,123.6,123.0,122.8,122.6,120.4,109.6,97.6,73.1,32.8,29.2.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H18N2O+[M+Na]+337.1307,found 337.1311.

實施例16

將二-2-吡啶甲酮(55mg,0.3mmol)、1-辛炔(66mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應1h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析 (100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物70mg，產率為80％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.22(s,1H),6.71(s,1H),6.38(d,J＝9.1Hz,1H),6.11(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),5.44(t,J＝6.1Hz,1H),4.97(s,1H),2.81–2.53(m,2H),1.89–0.75(m,13H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.3,178.2,158.5,149.3,136.6,123.5,123.1,122.8,122.6,120.3,109.3,97.5,73.1,31.45,29.0,27.4,26.7,22.5,14.0.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H22N2O+[M+Na]+317.1621,found 317.1624.

實施例17

將二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(42mg,0.2mmol)、苯乙炔(41mg,0.4mmol)、醋酸銅(3.6mg,0.02mmol)，和三乙胺(40mg,0.4mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應1h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物48mg，產率為77％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝4.9Hz,1H),7.73–7.62(m,2H),7.59–7.49(m,3H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.12(d,J＝1.1Hz,1H),5.21(s,1H),5.20(s,1H),2.35(s,3H),1.84(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.88,175.04,158.91,149.03,147.88,132.05,131.06,129.67,129.00,128.23,124.07,123.67,121.33,117.14,112.38,99.89,74.12,21.32,20.69.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H19N2O+[M+H]+315.1489,found 315.1492.

實施例18

將二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(32mg,0.15mmol)、對甲氧基苯乙炔(40mg,0.3mmol)、醋酸銅(2.7mg,0.015mmol)，和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶於1,4-二氧六環(1.5mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物35mg，產率為68％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝4.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.11(s,1H),5.21(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(s,1H),3.88(s,3H),2.34(s,3H),1.83(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ199.8,175.0,161.9,159.2,149.1,131.9,129.9,124.3,123.6,121.8,121.3,117.3,114.4,112.3,99.2,74.2,55.5,21.3,20.7.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C22H21N2O2+[M+H]+345.1593,found 345.1598.

實施例19

將二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(32mg,0.15mmol)、2-萘基乙炔(45mg,0.3mmol)、醋酸銅(2.7mg,0.015mmol)，和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶於1,4-二氧六環(1.5mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應24h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物45mg，產率為82％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz, 1H),7.98–7.89(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.65–7.53(m,3H),7.21(dd,J＝6.7,5.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.14(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.36(t,J＝6.3Hz,1H),5.32(s,1H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.0,175.2,159.1,149.1,148.3,134.3,132.9,132.1,128.9,128.7,128.5,127.9,127.8,127.1,127.0,124.8,124.2,123.7,121.4,117.2,112.4,100.2,74.3,21.3,20.7.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C25H21N2O+[M+H]+365.1645,found 365.1648.

實施例20

將二-(4-甲基-2-吡啶)-甲酮(32mg,0.15mmol)、環己基乙炔(32mg,0.3mmol)、醋酸銅(2.7mg,0.015mmol)，和三乙胺(30mg,0.3mmol)溶於1,4-二氧六環(1.5mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應1h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物51mg，產率為80％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.0Hz,1H),6.09(s,1H),5.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.93(s,1H),2.65–2.61(m,1H),2.31(s,3H),2.20–1.27(m,10H),1.81(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ200.1,182.3,158.8,148.9,147.6,131.9,123.4,122.5,121.0,118.2,112.9,95.7,73.4,36.4,31.5,30.8,26.1,25.9,25.8,21.3,20.6.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C21H25N2O+[M+H]+321.1958,found 321.1961.

實施例21

將三氟代-苯乙酮(53mg,0.3mmol)、苯乙炔(61mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應20h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝2：1)處理，得到目標產物58mg，產率為70％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.53(m,5H),6.57(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),6.22(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),5.80(d,J＝9.4Hz,1H),5.37(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),5.35(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.6,178.5,131.8,129.3,128.6,127.9,127.4,126.1,122.7(q,JC-F＝288.0Hz,1C),113.3,108.3,101.8,101.8,69.6.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C15H11F3NO+[M+H]+278.0786,found 278.0787.

實施例22

將三氟代-苯乙酮(53mg,0.3mmol)、2-萘基乙炔(91mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應36h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝12：1)處理，得到目標產物56mg，產率為57％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.04–7.86(m,3H),7.66–7.58(m,3H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.24(dd,J＝9.4,5.7Hz,1H),5.83(d,J＝9.4Hz,1H),5.47(s,1H),5.38(t,J＝6.6Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ194.6,178.6,134.6,132.8,129.3,128.7,128.5,128.3,128.0,127.44,127.40,126.3,125.9,124.0,122.8(q,JC-F＝288.0Hz,1C),113.4,108.3,102.0,69.6(q,JC-F＝28.5Hz,1C).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H13F3NO+[M+H]+328.0942,found 328.0944.

實施例23

將三氟代-苯乙酮(53mg,0.3mmol)、環己基乙炔(65mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應96h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝12：1)處理，得到目標產物45mg，產率為53％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.22(dd,J＝9.3,5.6Hz,1H),5.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.50(t,J＝6.3Hz,1H),5.04(s,1H),2.52–2.44(m,1H),2.08-1.26(m,10H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.0,185.5,127.5,124.2,122.7(q,JC-F＝288.0Hz,1C),117.0,114.1,109.1,97.6,68.3(q,JC-F＝28.5Hz,1C),36.3,31.4,30.3,26.0,25.70,25.67.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C15H17F3NO+[M+H]+284.1257,found 284.1257.

實施例24

將2-吡啶-4-吡啶-甲酮(55mg,0.3mmol)、苯乙炔(61mg,0.6mmol)、醋酸銅(5.4mg,0.03mmol)，和三乙胺(60mg,0.6mmol)溶於1,4-二氧六環(2mL)。將所得到的混合體系加熱到110℃，反應63h後TLC監測反應已經完全。停止反應，過濾，粗產物經矽膠柱層析(100-200目，正己烷：乙酸乙酯＝3：1)處理，得到目標產物28mg，產率為33％。

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),7.68–7.52(m,5H),7.46(s,2H),6.74(d,J＝7.3Hz,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.08(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),5.46–5.33(m,1H),5.22(s,1H).；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝198.83,175.13,149.83,149.19,131.55,129.28,129.00,128.06,124.37,123.78,121.63,109.61,99.71,71.28.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C19H15N2O+[M+H]+287.1181,found 287.1179.

在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。

儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。