一種3-芳硒基吲哚化合物的合成方法
2023-12-08 07:54:46 4
一種3-芳硒基吲哚化合物的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，所述方法包括在有機溶劑中，於催化劑、鹼存在下，使滷代芳基化合物與單質Se、吲哚類化合物發生反應而合成得到所述3-芳硒基吲哚化合物。所述方法後處理簡單、產物的產率和純度高，為吲哚芳基硒醚類化合物開拓了新的合成路線和方法，具有良好的應用潛力和研究價值。
【專利說明】一種3-芳硒基吲哚化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種吲哚類化合物的合成方法，特別地涉及一種3-芳硒基吲哚化合 物的合成方法，屬於有機化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 硒是一種重要的微量元素，在生物體內可維持多種代謝及生理活動，因此經常用 於藥物合成。大量的科學研究表明，許多有機硒類化合物不僅具有抗病毒、抗腫瘤以及治療 神經系統方面疾病的作用，而且還具有抗炎、抗衰老、防治心血管疾病及預防肝部疾病等生 化和藥理作用。例如Ebselen(依布硒林）和Selenazofurin(硒唑呋喃）便是兩個正在進 行臨床研究的代表性藥物。
[0003] 此外，有機硒類化合物還可用作有機合成反應中的重要中間體、手性配體、功能材 料、農藥等。正是由於有機硒類化合物的如此重要的作用和用途，目前已成為有機化學、藥 物化學和材料科學研究的熱點之一。科研工作者針對硒化合物及其合成開展了大量的研究 工作，取得了諸多成果，例如：
[0004] CN1613852A公開了一種含硒三唑醯胺，該化合物可用作農作物的除草劑，且具有 安全性好、選擇性好等諸多優點。
[0005] CN1660873A公開了一種含硒的替加氟的硫代磷酸酯類化合物及其合成，經抗腫瘤 活性測定，所述含硒化合物對人體膀胱癌細胞、胃癌細胞具有良好的抑制效果，而對肝上皮 細胞的顯示小的毒性。因此，硒的引入是提高替加氟的磷酯類化合物活性的有效途徑之一。
[0006] CN102344794A公開了一種螢光探針及其在可逆檢測過氧化亞硝醯中的應用，通過 採用花菁染料作為螢光母體，在花菁母體上引入有機硒醚結構作為與0N00-反應的活性中 心，以實現選擇性地檢測0N00-;利用有機硒醚被氧化後形成的有機硒氧化物容易被生物 體系中的還原性小分子如半胱氨酸、還原型穀胱甘肽、金屬硫蛋白等還原為有機硒醚的性 質，實現探針分子的可逆性；並同時利用有機硒醚氧化前後電子性質的變化及其對整個化 合物螢光性質的影響調變探針分子的螢光性質。
[0007] CN104072629A公開了一種南板藍根多糖及其硒化修飾物和製備方法與應用，所述 硒化修飾物是南板藍根硒多糖，由南板藍根多糖與有機酸硒醚、氯化亞碸反應製成，該修飾 物對多種腫瘤細胞株具有明顯的抑制作用，可用於製備治療癌症的藥物。
[0008] CN103641767A公開了一種取代苯基吲哚基硒醚、硒亞碸、硒碸類合物及所述結構 式化合物所形成的在藥學上可接受的鹽及其水合物，這些藥學上可接受的鹽包括該衍生物 與酸所形成的鹽。藥理活性試驗結果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用於腫瘤細 胞增殖抑制劑在製備腫瘤的藥物方面的應用。
[0009] CN103191121A公開了一種抗腫瘤藥物二（喹唑啉-4-基）二硒醚或其藥學上可接 受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽對治療和預防各種良性或惡性腫瘤，特別是非 小細胞肺癌和乳腺癌乳腺癌細胞有優異的增殖抑制效果，表現出良好的抗癌活性。
[0010] 如上所述，現有技術中公開了多種含硒化合物，這些化合物在多個領域都具有良 好的應用潛力和價值。因此，對這些新型化合物以及已知硒化合物的合成方法，人們進行了 不懈的研究，尤其是對硒醚類化合物的合成，目前已經探索了多條合成路線和方法。
[0011]CN1663950A公開了一種合成二節基二硒醚的方法，所述方法是以芳香醒、硒和水 為原料，通入一氧化碳，於有機溶劑中，50-KKTC攪拌5-15小時，冷卻至室溫，乙醚萃取，減 壓蒸除萃取液中的溶劑，得到產物二苄基二硒醚，該方法是在常壓下進行反應，操作簡便且 產物產率高。
[0012]CN101274908A公開了一種有機硒醚化合物的合成方法，所述方法是在不活潑氣體 (如氮氣、二氧化碳等）保護的條件下，以齒代物和二硒化合物為原料，四價的鈰鹽和鋅、 鐵、鎂、鋁等金屬組成的體系，如Ce(S04)2 ? 4H20/Zn體系、CeCl4/Fe體系、Ce(N03)4/Al體系 為催化劑，加熱攪拌一定時間，合成硒醚化合物。所述方法反應時間短、產率高、副產物少、 對環境友好，是一種高效便捷的一鍋法製備不對稱硒醚的方法。
[0013]CN10224969A公開了一種苯基-(3-芳基2-2丙烯基）硒醚類化合物及其製備方法 所述製備方法是在有機溶劑中，反應溫度為-l〇°C?50°C，以[Ir(C0D)Cl]2與手性配體作 用生成的銥絡合物為催化劑，烯丙基碳酸酯類化合物和苯硒酚鈉鹽反應，反應進行6-48小 時後，製得所述硒醚類化合物。與現有技術相比，所述方法反應條件溫和、操作簡便、反應產 率較好、區域選擇性高。
[0014]CN103724246A公開了一種芳基單硒醚化合物的合成方法，所述合成方法是以銅化 合物作為催化劑，在氧化劑和有機配體存在下，於反應溶劑中由芳基硼酸化合物與單質硒 Se發生反應，而一步製得所述芳基單硒醚化合物。所述合成方法操作簡單、催化效率良好、 產物的純度較高，具有良好的科研研究價值和工業化前景。
[0015]CN103739536A公開了一種二芳基雙硒醚化合物的合成方法，所述合成方法包括在 鹼和N-滷代丁二醯亞胺的存在下，於40-80°C下，芳基硼酸與單質硒Se發生反應而製得了 二芳基雙硒醚化合物。所述合成方法具有諸多優點，如溫度低、進程易於控制、反應時間短、 產物收率和純度高等。
[0016]DevenderSingh等人（"Eco-friendlycross-couplingofdiaryldiselenides witharylandalkylbromidescatalyzedbyCuOnanopowderinionicliquid"，Green Chem.，2009, 11，1521-1524)公開了芳基溴化物或烷基溴化物在納米CuO粉末和不同離子 液體的催化下，與二苯基二硒醚（(PhSe)2)發生偶聯反應，而得到芳基單硒醚。
[0017]CamiloS.Freitas等人（"Synthesisofdiarylselenidesusing electrophilicseleniumspeciesandnucleophilicboronregentsinionic liquids"，GreenChem.，2011，13, 2931-2938)中公開了親電性化合物Ar-Se-Cl(Br)與親 核性化合物芳基硼酸或芳基硼酸鹽（Ai^-BF#)在離子液體催化下，而得到芳 基單硒醚化合物Ar-Se-Ar1。
[0018]MarceloGodoi等人（"Anefficientsynthesisofalkynylselenidesand telluridesfromterminalacetylenesanddiorganyldiselenidesorditellurides catalyzedbyrecyclablecopperoxidenanopowder"，Tetrahedron，2012,68, 10426-104 30)公開了含炔基的硒醚化合物的合成方法，該方法是炔化合物Rt=CH與R2SeSeR2在納 米氧化銅粉末、DMS0和碳酸鉀作用下，發生反應而製得Rt=CSe-R2。
[0019]TanmayChatterjee等人（"Solvent-ControlledHlao-SelectiveSelenylation ofArylHalidesCatalyzedbyCu(II)SupportedonA1203.AGeneralProtocolforthe SynthesisofUnsymmetricalOrganoMono-andBis-selenides"）公開了在Cu-氧化錯 作用下，R_X(R為芳基、乙烯基、雜芳基；X為滷素）與R' -Se-Se-R'（R'為芳基、烷基、雜芳 基）反應，可得到R_Se_R'。
[0020]YunyunLiu(浙江大學博士學位論文，2010年4月）中報導了其課題組在2006年， 開發了以離子液體為溶劑，金屬Zn促進下的由Cul/L-脯氨酸催化的二硒醚（(PhSe)2)與 烯基溴（Ar-C=CBr)的偶聯，該反應對脂肪族和芳香族二硒醚都適用，同時對烷基烯基溴 和芳基烯基溴都有很好的反應。
[0021] 如上所述，現有技術中公開了多種製備芳基硒醚的方法，但這些方法均存在一定 的缺陷，例如原子利用率不夠理想、有時還需要用到有毒且對環境有害的滷化試劑（如氯 氣、S02C12、液溴等）。
[0022] 基於上述原因，探索高效、溫和、簡便和官能團兼容性好的合成有機硒類化合物， 尤其是3-芳硒基吲哚化合物的新方法仍具有重要的意義，仍存在繼續進行研究和探索的 必要，這也正是本發明得以完成的基礎和動力所在。
【發明內容】
[0023] 有鑑於此，為了解決上述現有技術中存在的諸多缺陷，本發明人對3-芳硒基吲哚 化合物的化學合成方法進行了深入研究，在付出大量創造性勞動後，從而完成了本發明。
[0024] 在此， 申請人:意欲說明的是，本發明的技術方案是在浙江省自然科學基金（編號： LY14B020009)的資助下得以完成，在此表示感謝。
[0025] 本發明涉及一種3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，所述方法包括在有機溶劑中， 於催化劑、鹼存在下，使滷代芳基化合物與單質Se、吲哚類化合物發生反應而合成得到了所 述3-芳硒基吲哚化合物。
[0026] 具體而言，本發明提供了一種式（I)所示3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，
[0027]
【權利要求】
1. 一種式⑴所示3-芳硒基噴哚化合物的合成方法，
所述方法包括： 在有機溶劑中，於催化劑、鹼存在下，使式（II)化合物與單質Se、式（III)化合物發生 反應而生成所述式（I) 3-芳硒基吲哚化合物，
其中，Rp R2各自獨立地選自H、滷素、C1-C6烷基、滷代C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基、滷代 C1-C6烷氧基、硝基或氰基； R3選自H、C1-C6烷基、滷代C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基或C6-Cltl芳基； X為滷素。
2. 如權利要求1所述的合成方法，其特徵在於：所述催化劑為有機銅或無機銅化合 物，其中，所述無機銅可為滷化銅或滷化亞銅，作為非限定性例舉，所述催化劑例如可為氧 化銅（CuO)、碘化亞銅（CuI)、溴化亞銅（CuBr)、氯化亞銅（CuCl)、Cu(OTf) 2、乙醯丙酮銅 (Cu (acac) 2)、乙酸銅（Cu(OAc)2)、銅粉（Cu)、Cu2S、CuSCN、氟化銅（CuF 2)、CuSCN、硫酸亞銅 (CuSO4)、乙酸亞銅（CuOAc)、氯化銅（CuCl 2)、氧化亞銅（Cu2O)。 最優選地，所述催化劑為CuO。
3. 如權利要求1或2所述的合成方法，其特徵在於：所述鹼選自有機鹼或無機鹼，例如 可為鹼金屬的氫氧化物、鹼金屬的碳酸鹽、鹼金屬的CV 4醇鹽化合物、鹼金屬的磷酸鹽或磷 酸鹽水合物、鹼金屬的亞硫酸鹽、鹼金屬的碳酸氫鹽、鹼金屬的氟化物、鹼金屬的氯化物、鹼 金屬的碘化物、三烷基胺、滷化銨、乙酸鈉、吡啶、烷基咪唑、烷基哌啶等。 優選地，所述鹼為鹼金屬的氫氧化物、鹼金屬的碳酸鹽、鹼金屬的磷酸鹽或磷酸鹽水合 物、鹼金屬的亞硫酸鹽、鹼金屬的Cp4醇鹽化合物、鹼金屬的氟化物、滷化銨或乙酸鈉。 進一步優選地，所述鹼為 Cs2C03、K2C03、K3P0 4、K3P04 · 12!120、1(0!1乂8?、叔丁醇鈉、似!10)3、 Na2CO3' 乙酸鈉、NaOH、CeCO3 或 NH4Cl。 最優選地，所述鹼為K3PO4 · 12H20。
4. 如權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特徵在於：所述有機溶劑為二甲基亞 碸（DMSO)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、乙醇、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、 1，4-二氧六環、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃（THF)、甲醇、乙醚、四氯化碳、二甲苯、苯、氯 仿、正丙醇、異丙醇、正丁醇等中的任意一種。 優選地，所述有機溶劑為DMSO、DMF、聚乙二醇、、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、 1，4-二氧六環、1，2_二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃（THF)中的任意一種。 最優選地，所述有機溶劑為DMSO。
5. 如權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特徵在於：述式（II)化合物與（III)化 合物的摩爾比為1:1. 5-3。
6. 如權利要求1-5任一項所述的合成方法，其特徵在於：所述式（II)化合物與單質硒 的摩爾比為1:2-4。
7. 如權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特徵在於：所述式（II)化合物與催化劑 的摩爾比為1:0. 1-0. 3。
8. 如權利要求1-7任一項所述的合成方法，其特徵在於：所述式（II)化合物與鹼的摩 爾比為 1:1. 5-4. 5。
9. 如權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特徵在於：反應溫度為70-120°C。
10. 如權利要求1-9任一項所述的合成方法，其特徵在於：反應時間為12-30小時。
【文檔編號】C07D209/30GK104387311SQ201410727639
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年12月3日 優先權日:2014年12月3日
【發明者】劉妙昌, 陳久喜, 駱棟平, 高文霞, 黃小波, 吳華悅 申請人:溫州大學