過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯反應中的應用方法
2023-12-08 08:11:51
專利名稱：過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯反應中的應用方法
技術領域：
本發明涉及一種過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯反應中的應用方法。
背景技術：
偶聯反應指有機金屬試劑(R-m)與親電子有機試劑(R′-X)在第8族至第10族的過渡金屬催化劑(M)例如鈀和鎳等作用下形成C-C、C-H、C-N、C-O、C-S、C-P或C-m(m指金屬)鍵的反應(式1)。偶聯反應通常分為兩大類型(1)自偶聯反應；(2)交叉偶聯反應。
m＝Li(Murahashi)X＝I，Br，Cl，OTf......
Mg(Kumada-Tamao)B(Suzuki-Miyaura)[M]＝Pd，Ni，Fe，Cu，Rh......
Al(Negishi)Si(Tamao-Kumada)Zn(Negishi)Cu(Normal)Sn(Stille).........
過渡金屬催化偶交叉偶聯反應已取得了許多突破性進展，廣泛應用於某些具有生理活性的天然產物及藥物的合成中，目前利用過渡金屬催化偶聯反應合成具有生理活性的天然產物和藥物及其中間體等中已有較多成功的例子，例如合成維他命(Vitamin A)，合成麥角酸(Lysergic Acid及其衍生物)，麥角酸是具有較強和廣譜性潛在的藥物，具有抗癌和抗HIV等方面的活性等。
Vitamin A Lysergic Acid
但是催化交叉偶聯反應的過渡金屬催化劑通常活性較低，而且價格非常昂貴，因此常需要加入配體來提高催化劑的催化效率和活性，降低催化劑用量。目前常用的配體主要有以下幾種(1)、最常用的配體為含磷的膦配體，但除了價格昂貴外，膦配體對空氣和水等不穩定，從而使反應條件苛刻，不利於工業化操作，而且在反應中需要另外的能量來切斷碳-磷鍵，使成本增加(2)、目前使用硫脲，重氮化合物，亞氨等作為配體取代膦配體，雖然這些配體對空氣和水等穩定，但這些配體合成方法複雜，價格仍然非常昂貴因此發展對空氣和水等穩定，而且價廉易得的新配體是十分必要的。
發明內容
本發明的目的是要提供一種高效高選擇性、對空氣和水等穩定且價廉易得的一種過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯反應中應用。
實現本發明目的所採用的技術方案是本發明一種過渡金屬催化劑配體是採用叔胺，叔胺是指分子中氮原子上三個氫被三個烴基所取代的胺 所述的叔胺包括單核，雙核和多核叔胺，核專指氮數，單核指只含一個氮的叔胺；雙核指含兩個氮的叔胺；多核指含多個氮的叔胺。
含氮叔胺配體包括(1)、單核叔胺通式為R3N，RNR′2，RNR′R″其中R，R′，R″為烷基或芳基具體例子 三正丁基胺 三環己基胺 三苄基胺 二環己基烷基(alkyl)胺
環己基二烷基(alkyl)胺環己基烷基(alkyl)芳基(aryl)胺 (R1，R2和R3可以相同或不同)三芳基胺(2)、雙核叔胺(R1，R2，R3和R4通式 可以相同或不同)， (其中R，R1，R2，R3可以為烷基或芳基)具體例子 N，N，N′，N′-四乙基乙二胺 N，N，N′，N′-四叔丁基乙二胺 N，N，N′，N′-四環己基乙二胺N，N，N′，N′-四苯基乙二胺 N，N，N′，N′-四(2，4，6-三甲基苯基)乙二胺 N，N-二乙基二乙二胺N，N-二環己基二乙二胺 N，N-二苯基二乙二胺 三乙二胺N，N-(1，2-環己基)二乙二胺三(1，2-環己基)二胺三(1，2-苯基)二胺
(3)、多核叔胺金剛胺及其衍生物， N，N，N，N，N-五甲基五次甲基胺N，N，N，N，N，N-六甲基六次甲基胺(4)、手性叔胺通式 其中R，R′，R″，R_，R1，R2，R3，R4和R5分別為氫、脂肪族或芳香族基團。
具體例子1，2-二(1，7，7-三甲基-二環[2.2.1]庚烷基)乙基二乙二胺N，N，N』N』-四甲基-苯丙烷-1，2-二胺L1 L2 1，1』-聯萘-2，2』-二乙二胺 N，N，N』N』-四甲基-環己烷-1，2-二胺L3 L4本發明過渡金屬催化劑叔胺配體在交叉偶聯反應中應用方法是在容器中先加入有機金屬試劑例如苯硼酸或三正丁基苯基錫等與親電子有機試劑例如碘苯以及第8族至第10族的過渡金屬催化劑例如鈀和鎳等和叔胺配體例如三亞乙基二胺。在指定的反應溫度(室溫至150℃)下攪拌反應適當時間(0.5至48小時)後，過濾，蒸餾除去濾液後得粗產物。利用柱層析法分離得更為純淨的產物，產品純度達98％(GC)以上。其中產物的結構是根據產物的核磁(1H NMR，13C NMR)，IR，MS等與已知光譜數據相比較來確定的。
利用本發明過渡金屬催化劑叔胺配體作為配體在過渡金屬催化交叉偶聯反應中進行應用研究，實驗結果表明，該類型配體不但適用範圍廣，它們分別適用不同金屬催化的不同類型的偶聯反應，而且取得催化效率TON(turn over，即TON＝產率/催化劑量)達1 000 000，對映超量(％ee)達到90％以上。對空氣和水等穩定，而且價廉易得。
具體實施例方式
在圓底燒瓶中先加入有機金屬試劑[例如三正丁基苯基錫]與親電子有機試劑(溴苯)以及第8族至第10族的過渡金屬催化劑例如鈀和鎳等和叔胺配體例如三亞乙基二胺。過渡金屬催化劑用量為3-0.00001mol％，按過渡金屬催化劑∶叔胺配體＝1∶(1-3)的比例來確定叔胺的用量，在指定的反應溫度(室溫至150℃)下攪拌反應適當時間(0.5至48小時)後，過濾，蒸餾除去濾液後得粗產物。利用柱層析法分離得更為純淨的產物，產品純度達98％(GC)以上。其中產物的結構是根據產物的核磁(1H NMR，13CNMR)，IR，MS等與已知光譜數據相比較來確定的。
以下是本發明典型實施例實施例1(sonogashira偶聯反應) 在10mL的封管中先加入5mL乙腈，然後加入碘苯(PhI)1mmol、苯乙炔(Ph-C≡CH)1.2mmol、醋酸鈀0.00001mol％，叔胺三亞乙基二胺0.00002mol％和碳酸鍶3mmol。在室溫下攪拌反應24小時後，反應完全，過濾，固體部分用乙醚2×15mL洗滌2次。蒸餾除去濾液後得粗產物。經柱層析得更為純淨的1，2-二苯乙炔，產量為178mg，產率為100％，產品純度達98％(GC)以上，TON為1000000。1，2-二苯乙炔白色固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.4Hz，4H)，7.23-7.16(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ132.3，128.5，128.1，122.3，91.1；Ms m/z(％)178(M+，100)
實施例2(Suzuki偶聯反應)
在10mL的封管中先加入5mL乙腈，然後加入碘苯1mmol、對氯苯硼酸1.2mmol、乙醯乙酸鎳0.00001mol％，叔胺三亞乙基二胺或三(1，2-環己基)二胺，0.00002mol％和碳酸鍶3mmol。在100℃下攪拌反應2小時後，反應完全，過濾，固體部分用乙醚2×15mL洗滌2次。蒸餾除去濾液後得粗產物。經柱層析得更純淨的對氯聯苯，產量為188mg，產率為100％，產品純度達98％(GC)以上，TONs為1 000 000。
對氯聯苯白色固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.49(m，4H)，7.46-7.34(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.0，139.6，133.3，129.0，128.9，128.4，127.6，127.0；Ms m/z(％)188(M+，100).
實施例3(Stille偶聯反應)
在10mL的封管中先加入5mL乙腈，然後加入碘苯1mmol、對氯二丁錫1.2mmol、醋酸鈀或乙醯乙酸鎳等過渡金屬0.00001mol％，叔胺N，N-(1，2-環己基)二乙二胺，0.00002mol％和碳酸鍶(3mmol)。在100℃下攪拌反應12小時後，反應完全，過濾，固體部分用乙醚2×15mL洗滌2次。蒸餾除去濾液後得粗產物。經柱層析得更為純淨的對氯聯苯，產量為178mg，產率為100％，產品純度達98％(GC)以上，TONs為9800 000。
對氯聯苯白色固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.49(m，4H)，7.46-7.34(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.0，139.6，133.3，129.0，128.9，128.4，127.6，127.0.Ms m/z(％)188(M+，100).
實施例4(不對稱Suzuki偶聯反應)
在10mL的封管中先加入1，4-二氧六環(5mL)，然後加入1(1mmol)、苯硼酸2(1.2mmol)、醋酸鈀(5mol％)，手性叔胺配體L1-4(10mol％)和碳酸鍶(3mmol)。在室溫下攪拌反應20小時後，反應完全，過濾，固體部分用乙醚(2×15mL)洗滌2次。蒸餾除去濾液後得粗產物。經柱層析得更為純淨的產物3，產率為80-98％，L1(95％ee)，L2(30％ee)，L3(73％ee)，L4(9％ee)。
1，1′-聯萘-2，2′-二酚白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.26(m，6H)，7.15(d，J＝6.6Hz，2H)，1.54(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.1，133.7，131.8，129.8，128.8，124.5，124.4，118.1，112.2；Ms m/z(％)288(M+，100).
本發明提供利用價廉易得的叔胺為過渡金屬的配體實現交叉偶聯反應高效高選擇性新方法。該方法反應時間短，反應條件溫和，反應操作簡單，可以得到高催化效率(TONs≥1,000,000)和高的對映超量(＞90％ee)，而且產率高(≥80％)，產品純度也不少於98％，本發明所提供的方法與前人的方法最大區別在於使用價廉易得，對空氣和水穩定的叔胺作為過渡金屬配體，從而實現高效高選擇性地進行交叉偶聯反應。前人使用的配體大部分對空氣和水不穩定，從而使反應條件複雜且苛刻，而且合成困難，價格昂貴。
權利要求
1.一種過渡金屬催化劑配體，其特徵在於該配體是採用叔胺，叔胺是指分子中氮原子上連有三個烴基的胺 所述的叔胺包括單核、雙核和多核叔胺，核專指氮數，單核指只含一個氮的叔胺；雙核指含兩個氮的叔胺；多核指含多個氮的叔胺。
2.根據權利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於單核叔胺通式為R3N，RNR′2，RNR′R″其中R，R′，R″為烷基或芳基。
3.根據權利要求2所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於R3N，RNR′2，RNR′R″單核叔胺為三正丁基胺三環己基胺 三苄基胺二環己基烷基(alkyl)胺 環己基二烷基(alkyl)胺 環己基烷基(alkyl)芳基(aryl)胺(R1，R2和R3可以相同或不同)三芳基胺
4.根據權利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於雙核叔胺通式為 (R1，R2，R3和R4可以相同或不同)， 其中R，R1，R2，R3可以為烷基或芳基
5.根據權利要求4所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於雙核叔胺為 N，N，N′，N′-四乙基乙二胺 N，N，N′，N′-四叔丁基乙二胺 N，N，N′，N′-四環己基乙二胺 N，N，N′，N′-四苯基乙二胺 N，N，N′，N′-四(2，4，6-三甲基苯基)乙二胺 N，N-二乙基二乙二胺 N，N-二環己基二乙二胺 N，N-二苯基二乙二胺 三乙二胺N，N-(1，2-環己基)二乙二胺三(1，2-環己基)二胺 三(1，2-苯基)二胺
6.根據權利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於多核叔胺為金剛胺及其衍生物N，N，N，N，N-五甲基五次甲基胺 N，N，N，N，N，N-六甲基六次甲基胺
7.、根據權利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於多核叔胺為手性叔胺通式 其中R，R′，R″，R_，R1，R2，R3，R4和R5分別為氫、脂肪族或芳香族基團。
8.根據權利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特徵在於手性叔胺為 1，2-二(1，7，7-三甲基-二環[2.2.1]庚烷基)乙基二乙二胺 N，N，N』N』-四甲基-苯丙烷-1，2-二胺L1 L2 1，1』-聯萘-2，2』-二乙二胺 N，N，N』N』-四甲基-環己烷-1，2-二胺L3 L4
9.過渡金屬催化劑叔胺配體在交叉偶聯反應中的應用方法，是在容器中先加入有機金屬試劑與親電子有機試劑以及第8族至第10族的過渡金屬催化劑和叔胺配體，在指定的反應溫度(室溫至150℃)下攪拌反應適當時間(0.5至48小時)後，過濾，蒸餾除去濾液後得粗產物，利用柱層析法分離得更為純淨的產物，產品純度達98％(GC)以上。其中產物的結構是根據產物的核磁(1H NMR，13C NMR)，IR，MS等與已知光譜數據相比較來確定的。
10.根據權利要求9所述的過渡金屬催化劑叔胺配體在交叉偶聯反應中的應用方法，其特徵在於過渡金屬催化劑用量為3-0.00001mol％，按過渡金屬催化劑叔胺配體＝1∶(1-3)的比例來確定叔胺的用量。
全文摘要
本發明涉及一種過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯反應中應用方法。該過渡金屬催化劑配體是採用叔胺，叔胺是指分子中氮原子上連有三個烴基的胺(
文檔編號C07C211/35GK1765874SQ200410046878
公開日2006年5月3日 申請日期2004年10月29日 優先權日2004年10月29日
發明者李金恆, 謝葉香, 劉文杰, 梁雲, 尹篤林 申請人:湖南師範大學