一種防治子宮肌瘤的藥物組合物的製作方法
2023-11-01 06:10:07
本發明屬於中藥技術領域，尤其涉及一種防治子宮肌瘤的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
子宮肌瘤是婦科常見的良性腫瘤之一，西醫認為可能與長期雌激素刺激有關，常用性激素治療，只能得到短暫改善，停藥後肌瘤生長更快。中醫觀點認為，子宮肌瘤相當於「石瘕」的範圍，如《靈樞.水脹篇》中說「石瘕生於胞中，寒氣客於之門，子門閉塞，氣不得通，惡血當瀉不瀉，衃以留止，日以益大，狀如懷子，月事不以時下」。《素問.骨空論》中說:「任脈為病，男子內結七疝，女子帶下瘕聚」。《諸病源侯論.婦人雜病諸侯二》中說: 「八瘕者，皆胞胎生產，月水往來，血脈精氣不調之所生也。」又說: 「婦人病之有益於丈夫者，或因產後髒虛受寒，或因經水往來，取冷過度，非獨關飲食失節，多來有血氣所成也。」《諸病源侯論.婦人雜病諸侯二》中說: 「婦人癥瘕由飲食不節，寒溼不調，氣血勞傷，臟腑虛弱，風冷入腹與血相結而生。」 子宮肌瘤是婦科常見的良性腫瘤之一，發病年齡多30～50 歲。西醫多採用孕激素、米非司酮及一些促性腺激素等藥物。肌瘤屬於激素依賴性腫瘤，應用激素藥只得到短暫的改善，停藥後肌瘤會生長更快。手術治療會增加患者的經濟負擔和增添不必要的後遺症。
中華劍蕨：本品為劍蕨科劍蕨屬植物中華劍蕨Loxogramme chinensis Ching的根莖或全草。全年均可採收根莖，7-9月採收全草，曬乾。【性味】苦；性微寒。【歸經】 膀胱；腎經。【功能主治】清熱解毒；利尿。主尿路感染；乳腺炎；狂犬咬傷。【原植物形態】 植株高8-18cm。根莖細長，橫生，密被褐棕色、披針形鱗片。葉近生，具短柄；葉片肉質，線狀披針形，長5-17cm, 中部寬1-1.2cm，先端銳尖，基部楔形並下延至葉柄底部，全緣或微波狀，幹後革質，上面有皺紋；中脈兩面稍隆起。孢子囊群長圓形，通常5-8對，彼此分開，極斜向上，有時與中脈幾平行，排列於中脈兩側，生長於背面中部以上，下部不育；無囊群蓋。收載於中藥大辭典。
小金髮蘚：為金髮蘚科小金髮蘚屬植物東亞小金髮蘚Pogonatum inflexum（Lindb.)Lac.［Polytricum inflexum Lindb.］的全草。5-7月採收，洗淨，曬乾。【性味】辛；溫。【功能主治】鎮靜安神；散瘀；止血。主心悸怔忡；失眠多夢；跌打損傷；吐血。【化學成份】 含牛磺酸。【性狀】本品為數株叢集在一起的團塊，莖長2-8cm，暗綠色或黃褐色。溼潤分離後，每株莖單一，基部密生細假根。葉闊披針形，漸尖，基部圓卵形，內凹，半鞘狀，邊緣有粗鋸齒；中肋粗，長達葉尖，腹面布滿櫛片。有的可見細長蒴柄，橙黃色。孢蒴圓柱形，蒴蓋有長喙，蒴帽密布黃色長毛。氣微，味淡。收載於中藥大辭典。
盾果草：紫草科盾果草屬植物盾果草Thyrocarpus sampsonii Hance的全草。4～6月採全草，曬乾。【性味】苦；涼。【歸經】心；大腸經。【功能主治】 清熱解毒消腫。主癰腫；疔瘡；咽喉疼痛；洩瀉；痢疾。【性狀】莖較細，1至數條，圓柱形，長10-30cm，表面枯綠色，具灰白色糙毛，質脆易折斷，斷面白色。基生葉叢生，皺縮捲曲，溼潤展開後，匙形，具柄，長3.5-19cm，寬1-5cm，枯綠色或深綠色，兩面均具灰白色粗毛，莖生葉較小，無柄。葉片稍厚。有時可見藍或紫色小花。或有兩層碗狀突起的小堅果，基頂部外層有直立的齒輪，內層緊貼邊緣。氣微味微苦。收載於中藥大辭典。
異澤蘭黃素（Eupatilin）：CAS號22368-21-4，分子式C18H16O7，分子量344.31。【生物活性】細胞毒(KB,ED50=38或45μg/ml)。【成分來源】半鋸齒狀澤蘭 Eupatorium semiserratum，紅足蒿 Artemisia rubripes，橘皮 Citrus reticulata。
尖葉石松鹼（Acrifoline）：CAS號664-24-4，分子式C16H23NO2，分子量261.36。【成分來源】小接筋草Huperzia selago [Syn. Lycopodium selago]，兩年石松Lycopodium annotinum var. acrifolium。
委陵菜酸（Tormentic acid）：CAS號13850-16-3，分子式C30H48O5，分子量488.71。【生物活性】抗菌劑（鏈球菌變種）；降血糖（大白鼠 orl，10mg/kg）。【成分來源】半邊蘇Elsholtzia ciliata，枇杷葉Eriobotrya japonica，水楊梅Geum japonicum，臀形果Pygeum topengii，新藏假紫草Arnebia euchroma，澤蘭Lycopus lucidus。
3個原料藥的化學結構：
尖葉石松鹼（Acrifoline）
異澤蘭黃素（Eupatilin） 委陵菜酸（Tormentic acid）。
技術實現要素：
本發明的目的是克服背景技術的不足，提供一種有效防治子宮肌瘤的藥物組合物及其製備方法。
本發明是採用如下技術方案實現的：
製成該防治子宮肌瘤的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：
中華劍蕨800-810重量份 小金髮蘚750-758重量份 盾果草740-750重量份 異澤蘭黃素65-70重量份 尖葉石松鹼30-40重量份 委陵菜酸20-24重量份。
優選的用於防治子宮肌瘤的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：
中華劍蕨805重量份 小金髮蘚754重量份 盾果草745重量份 異澤蘭黃素68重量份 尖葉石松鹼35重量份 委陵菜酸22重量份。
一種防治子宮肌瘤的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種防治子宮肌瘤的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成的防治子宮肌瘤藥物。
一種防治子宮肌瘤的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：
原料藥的組成和重量份為：中華劍蕨800-810重量份 小金髮蘚750-758重量份 盾果草740-750重量份 異澤蘭黃素65-70重量份 尖葉石松鹼30-40重量份 委陵菜酸20-24重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取小金髮蘚、盾果草、中華劍蕨、異澤蘭黃素、尖葉石松鹼、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度37%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為36次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過X-5大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度24%乙醇溶液洗脫X-5大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度24%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取8次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量52倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.16，濾過，藥液通過HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度73%乙醇溶液洗脫HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度73%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
優選的一種防治子宮肌瘤的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：
原料藥的組成和重量份為：中華劍蕨805重量份 小金髮蘚754重量份 盾果草745重量份 異澤蘭黃素68重量份 尖葉石松鹼35重量份 委陵菜酸22重量份；
製備方法：
（1）按原料藥配比取小金髮蘚、盾果草、中華劍蕨、異澤蘭黃素、尖葉石松鹼、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度37%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為36次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過X-5大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度24%乙醇溶液洗脫X-5大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度24%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取8次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量52倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.16，濾過，藥液通過HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度73%乙醇溶液洗脫HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度73%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
一種防治子宮肌瘤的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。
一種防治子宮肌瘤的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成防治子宮肌瘤藥物。
藥物組合物防治子宮肌瘤作用顯著。
具體實施方式
實施例1：防治子宮肌瘤的藥物組合物及其製備方法
防治子宮肌瘤的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：中華劍蕨805g 小金髮蘚754g 盾果草745g 異澤蘭黃素68g 尖葉石松鹼35g 委陵菜酸22g；
製備方法：
（1）按原料藥配比取小金髮蘚、盾果草、中華劍蕨、異澤蘭黃素、尖葉石松鹼、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度37%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為36次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過X-5大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度24%乙醇溶液洗脫X-5大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度24%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取8次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量52倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.16，濾過，藥液通過HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度73%乙醇溶液洗脫HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度73%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例2：防治子宮肌瘤的藥物組合物及其製備方法
防治子宮肌瘤的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：中華劍蕨800g 小金髮蘚758g 盾果草740g 異澤蘭黃素70g 尖葉石松鹼30g 委陵菜酸24g；
製備方法：
（1）按原料藥配比取小金髮蘚、盾果草、中華劍蕨、異澤蘭黃素、尖葉石松鹼、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度37%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為36次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過X-5大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度24%乙醇溶液洗脫X-5大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度24%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取8次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量52倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.16，濾過，藥液通過HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度73%乙醇溶液洗脫HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度73%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例3：防治子宮肌瘤的藥物組合物及其製備方法
防治子宮肌瘤的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：中華劍蕨810g 小金髮蘚750g 盾果草750g 異澤蘭黃素65g 尖葉石松鹼40g 委陵菜酸20g；
製備方法：
（1）按原料藥配比取小金髮蘚、盾果草、中華劍蕨、異澤蘭黃素、尖葉石松鹼、委陵菜酸，混勻，用重量百分比濃度37%乙醇作為溶劑，在37.5℃溫浸提取，提取次數為36次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的45倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過X-5大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度24%乙醇溶液洗脫X-5大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度24%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；
（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取8次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量52倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.16，濾過，藥液通過HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度73%乙醇溶液洗脫HC-ADS-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度73%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；
（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。
實施例4：片劑的製備
取實施例1藥物組合物235g，加入澱粉348g，混勻，制粒，乾燥，加微晶纖維素220g，硬脂酸鎂7g，混勻，壓製成2600片， 即得藥物組合物片劑。
實施例5：膠囊的製備
取實施例2藥物組合物170g，加入澱粉168g，混勻，制粒，乾燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊800粒，即得藥物組合物膠囊。
實施例6：滴丸的製備
稱取聚乙二醇 6000 278g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物14g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為5℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.6cm，滴速以每分65滴為最佳條件，用棉布吸乾滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。
實驗例1：防治子宮肌瘤的試驗研究
1.資料與方法
本組患者33例，年齡30～51歲，其中30～35歲4例。病程2個月～5年，其中肌壁間肌瘤27例，漿膜下肌瘤4例，黏膜下肌瘤2例。
2.治療方法
內服藥物組合物治療法則:清熱燥溼，養血和血，調理衝任。方藥: 實施例1藥物組合3g。隨症加減: 陰虛明顯者加玄參、麥冬、旱蓮草；寒溼明顯者加柴胡、荊蕎穗； 腎虛明顯者加川斷、菟絲子、熟地、石蓮；血熱較重、出血多、月經不規則去當歸、川芎，加地骨皮、青蒿、椿根白皮、烏賊骨、生牡蠣； 出血不止加側柏炭、棕櫚炭、貫眾炭、阿膠塊；頭暈、頭痛，肝旺明顯者加桑葉、菊花、女貞子、旱蓮草、生龍齒、珍珠母；脾虛明顯者加太子參、山藥、蓮子肉、白朮；溼熱下注加瞿麥、車前子、木通；氣滯疼痛明顯加川楝子、延胡素、五靈脂、香附。
3.療效判斷標準
隨訪 2 年，根據 B 超檢查子宮肌瘤發展情況和臨床症狀改善情況。
①顯效: 肌瘤縮小，臨床症狀消失；
②有效: 肌瘤不發展，臨床症狀減輕；
③無效: 肌瘤繼續增大，臨床症狀無變化。
4.結 果
33例患者，療程 7天～6個月，服藥7～35劑，從整體情況來看，不正常子宮出血基本得以控制，臨床症狀有所改善。B 超檢查結果，19例子宮肌瘤未見發展，13 例肌瘤縮小，1 例肌瘤有增大。其中月經量多19 例中 15 例恢復正常，4例經量較前減少。行經日久 16例中 8例恢復正常，8例行經時間縮短。月經正常，有經期腰腹脹痛 4 例，症狀明顯減輕。1例行經日久未能改善最後採取手術治療。綜合上述 33 例子宮肌瘤的治療，13 例顯效，19例有效，1 例無效，總有效率 96.97% 。
病例1: 患者，女，45 歲，初診日期 2012年6月15日。患者近 2 年來陰道不規則出血，1個月中即有半個月陰道出血。2013 年6月13日經濟陽縣人民醫院婦科就診，B 超檢查: 子宮大小 10cm×8cm×6cm，子宮內膜可見5cm×2.8cm 大小的肌瘤。子宮內膜病理檢查: 子宮內膜囊性增生。初步診斷為黏膜下子宮肌瘤，要求手術治療，患者因經濟條件及身體情況未同意。於2013年7月16日來診，主訴陰道出血量多 10 餘天，全身乏力，口乾，手足心熱胸脘發悶。末次月經 2013年6月28日，未做婦科檢查，B 超檢查同前。血系列報告: 白細胞9.1×109/L，中性粒細胞76%，淋巴細胞23%，單核細胞1.0%。舌質淡紅，苔黃幹，脈弦滑數。西醫診斷:黏膜下子宮肌瘤。中醫診斷: 血熱溼蘊，衝任失調。治法: 清熱燥溼，涼血固衝。方藥: 實施例1藥物組合3g。口服，每次1g，每日3次。連服15天後， B 超檢查，子宮大小 10cm×6cm×6cm，子宮內膜可見4cm×2.5cm大小的肌瘤，以後2 年內隨訪，月經一直正常，肌瘤未發展。