一種豬用的α-幹擾素乾粉吸入劑及其製備方法
2023-11-07 17:44:02
專利名稱：：一種豬用的α-幹擾素乾粉吸入劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及a-幹擾素的新劑型乾粉吸入劑及其製備方法，具體的說是涉及豬用的a-幹擾素的新劑型乾粉吸入劑及其製備方法，屬於藥物製劑領域。
背景技術：
：幹擾素(interferon,IFN)是在特定的抗原刺激下由細胞分泌的一類具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節功能等生物活性的糖蛋白。而且一種幹擾素能夠抑制多種病毒的增殖，在醫學上是一類廣譜的抗病毒藥物，可分為ouP、Y三種類型。其中a-幹擾素主要由單核細胞產生，也是目前研究和應用最多的一類幹擾素。IFN-a的主要生物學活性有(l)抑制病毒複製，主要是通過誘導細胞合成多種酶並產生旁分泌作用；(2)抑制細胞的增值，如腫瘤細胞等；(3)加強NK細胞殺傷病毒感染細胞的能力，NK細胞有幹擾素受體；(4)改變MHC分子的表達，增強MHCI類分子的表達而抑制MHCII類分子的表達。由於蛋白多肽類藥物極易失活，所以絕大多數為注射給藥，例如幹擾素a-2b治療肝炎，每周注射給藥3-5次，因而具有以下難以克服的缺點病者適應性差、針頭感染的危險性高，費用昂貴等；加之幹擾素的水溶液中通常使用人血清白蛋白(HSA)作為保護劑，因而不免有汙染和傳播疾病的潛在危險；病者注射後常伴有發熱、寒顫、肌肉痛等副作用，也與注射給藥有關，因此幹擾素的臨床應用極大的受到了限制。鑑於蛋白類藥物的胃腸道給藥遲遲未能突破技術上的障礙，肺部給藥則是比較理想的代替給藥途徑。肺部給藥具有下列優點1、肺部的酶比消化道少得多，主要是一些肺表面活性物質；2、吸收面積高；3、血流量大，可達5000mL/min;4、肺泡壁比毛細血管壁還要薄，厚度小於0.1pm，通透性好，蛋白大分子易於透過；5、繞過了肝臟的首過效應；6、藥物吸收迅速，給藥後起效快；7、藥物吸收後直接進入體循環，達到全身治療的目的；8、起局部治療作用時，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。本發明將a-幹擾素加以無人血清白蛋白的保護劑，並通過旋轉蒸發和真空冷凍乾燥製成以a-幹擾素為主的乾粉吸入劑，延長了幹擾素的保存期，且使用方便、利於吸收，更好的發揮了a-幹擾素的臨床使用效果。
發明內容本發明的第一個目的提供是一種(x-幹擾素乾粉吸入劑，由下列物質組成a-幹擾素、滲透壓調節劑、保護劑、支持劑、緩衝劑。其中，所述的保護劑作用在於使幹擾素長期穩定的保存而生物活性不下降或有微量下降。目前，吸入劑的保護劑多用人或畜血清白蛋白(如小牛血清白蛋白)。儘管使用人或畜血清白蛋白作為活性保護劑具有一定的優點，但是人或畜血清白蛋白作為來自人體或動物的內源性物質，可能攜帶多種疾病(例如肝炎、愛滋病，狂犬病毒等)及其他傳染病等疾病病毒，因而在臨床上使用中具有高度潛在的危險性。因此，本發明所用的活性保護劑選自吐溫-80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、賴氨酸、2-羥丙基-p-環糊精或大豆卵磷脂等。其中，吐溫-80已經在大量的經口途徑或非消化道途徑的藥物製劑中應用，具有安全性高，分散性好等優點，近來研究發現吐溫-80具有多種生物學和藥理學活性，包括抗腫瘤活性等，因此，保護劑優選是吐溫-80。在一個具體實施方案中，所述的a-幹擾素乾粉吸入劑由以下組成a-幹擾素10000-100000000IU/m滲透壓調節劑4-15mg/mL保護劑0.02-0.20mL/mL支持劑50-120mg/mL緩衝劑2-15mg/mL在一個具體實施方案中，所述的吸入劑乾粉應能易於分散，隨後可通過呼吸到達肺部，也就是說該粉是能被吸入的。因而乾粉微粒的粒徑應小於10pm，較好的是小於5pm。優選粒徑約為0.1-5)im，最優選約為2-4pm。本發明乾粉粒徑範圍均在l-4pm。在一個具體實施方案中，所述的滲透壓調節劑是氯化鈉。在一個具體實施方案中，所述的支持劑是甘露醇。在一個具體實施方案中，所述的緩衝劑是磷酸鹽類。其中，磷酸鹽類優選是磷酸氫二鈉。本發明的第二個目的是提供用於製備上述ct-幹擾素乾粉吸入劑的製備方法，其特徵在於以吐溫-80作為a-幹擾素的活性保護劑，用旋轉蒸發和真空冷凍乾燥的方法來乾燥a-幹擾素，以製備高活性的a-幹擾素乾粉吸入劑。在一個具體實施方案中，根據上述比例將幹擾素、保護劑、滲透壓調節劑、支持劑、緩衝劑混合，配置成幹擾素液相混合物。然後將上述液相體系在4(TC下進行旋轉蒸發和真空冷凍乾燥，即製得平均粒徑小於10pm的顆粒(優選粒徑約為O.l-5pm，最優選約為2-4pm)。本發明的第三個目的是提供上述(x-幹擾素乾粉吸入劑用於疾病治療中的用途。在一個具體實施方案中，所述的oi-幹擾素是豬(x-幹擾素，所述的疾病是動物氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病，或用於治療豬的氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病。技術效果1.(x-幹擾素乾粉吸入劑比液體噴霧劑或針劑具有較高的化學穩定性和微生物穩定性，因此延長了a-幹擾素的保存期，可達2年之久。2.a-幹擾素乾粉吸入劑通過乾粉旋轉吸入器給藥，可快速氣霧化並通過宿主的肺部進行快速吸收，使用方便，吸收效果更佳。3.a-幹擾素乾粉吸入劑的製備方法較常規的噴霧冷凍乾燥活性損失的更小。4.a-幹擾素乾粉吸入劑為a-幹擾素的臨床應用提供了一種更為直接、有效的方法。5.a-幹擾素乾粉吸入劑不含推進劑，因而不涉及環境危害問題6.不含防腐劑及酒精等溶劑，對病變黏膜無剌激性；7.給藥劑量大，尤其適用於多肽和蛋白類藥物的給藥。具體實施例方式下面通過實施例進一步詳述本發明。實施例l:豬a-幹擾素乾粉吸入劑的製備以豬0t-幹擾素為例按下述組分配製待乾燥的豬a-幹擾素溶液(A)5L:豬a-幹擾素2.12xl07IU/mLNaCl8mg/mL吐》顯-800.05mL/mL甘露醇70.3mg/mL磷酸氫二鈉4.0mg/mL按下述組分配製待乾燥的豬a-幹擾素溶液(B)5L:豬a-幹擾素2.12xl07IU/mLNaCl4mg/mL吐》顯-800.02mL/mL甘露醇50mg/mL磷酸氫二鈉2mg/Ml按下述組分配製待乾燥的豬a-幹擾素溶液(C)5L:豬a-幹擾素2.12xl07IU/mLNaCl15mg/mL吐溫-800.20mL/mL甘露醇120mg/mL磷酸氫二鈉15mg/mL將上述3種液相體系A、B、C在4(TC下進行旋轉蒸發和真空冷凍乾燥，即製得平均粒徑小於10pm的顆粒，將乾燥好的豬a-幹擾素乾粉顆粒裝入旋轉吸入器，製成豬a-幹擾素乾粉吸入劑成品A、B、C。其中，經過測試，上述豬a-幹擾素乾粉吸入劑成品A、B、C的粒徑均在l-5pm，符合臨床使用的要求。實施例2:豬a-幹擾素乾粉吸入劑的活性水平測試按相同稀釋度測定豬a-幹擾素原液和其乾粉吸入劑成品的生物活性，採用半數細胞抑制病變法，應用VSV-MDBK系統測定。(方法參照《中華人民共和國藥典》2005年版)實驗數據如下:tableseeoriginaldocumentpage8乾粉吸入劑成品C2.07x107"由實驗結果可知，將豬(X-幹擾素加以保護劑並通過旋轉蒸發和真空冷凍乾燥的方法製備的乾粉吸入劑中豬a-幹擾素的生物活性基本無損失。實施例3:豬(X-幹擾素乾粉吸入劑的保藏測試將豬a-幹擾素原液和其乾粉吸入劑成品置於fC冰箱保存，定期進行生物活性檢測，採用半數細胞抑制病變法，應用VSV-MDBK系統測定。(方法參照《中華人民共和國藥典》2005年版)實驗數據如下:樣品o個月4個月8個月12個月16個月20個月24個月豬a-幹擾素原液(生物活性106IU/mL)21.219.813.78.63.20.160.03乾粉吸入劑成PPPI(生物活性106IU/mL)21.021.020319.719.219.018.8由上述實驗數據可知，豬a-幹擾素乾粉吸入劑成品在4"C下儲存2年，其生物活性有微量降低，不影響臨床使用，而豬a-幹擾素原液在4。C下儲存2年活性下降將近百倍，由此可見，本發明的豬a-千擾素乾粉吸入劑的保存期明顯延長，更利於生產和銷售。權利要求1、一種α-幹擾素乾粉吸入劑，包含α-幹擾素、滲透壓調節劑、保護劑、支持劑和緩衝劑，其中保護劑選自聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、賴氨酸、2-羥丙基-β-環糊精或大豆卵磷脂。2、根據權利要求l所述的a-幹擾素乾粉吸入劑，其中滲透壓調節劑是氯化鈉，保護劑為聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、支持劑為甘露醇、緩衝劑為磷酸鹽類。3、根據權利要求1或2所述的(x-幹擾素乾粉吸入劑，其中乾粉微粒的粒徑0.1-10ixm，優選粒徑為0.1-5pm，最優選為2-4pm。4、根據權利要求3所述的a-幹擾素乾粉吸入劑，其中組分含量為a-幹擾素10000-100000000IU/mLNaCl4隱15mg/mL吐溫-800.02-0.20mL/mL甘露醇50-120mg/mL磷酸氫二鈉2-15mg/mL。5、根據權利要求4所述的a-幹擾素乾粉吸入劑，其中組分含量為a-幹擾素107IU/mLNaCl8mg/mL吐溫-800.05mL/mL甘露醇70.3mg/mL磷酸氫二鈉4.0mg/mL。6、根據權利要求1-5中任一項所述的a-幹擾素乾粉吸入劑，其中a-幹擾素是豬a-幹擾素。7、一種用於製備權利要求1-6中任一項的a-幹擾素乾粉吸入劑的方法，其特徵在於首先將a-幹擾素添加以吐溫-80為主的保護劑，並通過旋轉蒸發和真空冷凍乾燥製成以(X-幹擾素為主的乾粉吸入齊U，裝入旋轉吸入器製成成品。8、權利要求7所述的方法，其中將幹擾素、保護劑、滲透壓調節劑、支持劑、緩衝劑按所述組分含量混合，配置成幹擾素液相混合物，然後將上述液相體系在40。C下進行旋轉蒸發和真空冷凍乾燥，即製得平均粒徑小於10pm的顆粒，優選粒徑為0.1-5nm、最優選粒徑為2-4pm的顆粒。9、權利要求1-5所述的a-幹擾素乾粉吸入劑，或權利要求7-8的方法所製備的a-幹擾素乾粉吸入劑，用於製備疾病治療中的用途。10、權利要求9所述的用途，其中所述的疾病是動物氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病，或用於治療豬的氣喘病、傳染性胸膜肺炎、傳染性萎縮性鼻炎、流行性感冒等疾病。全文摘要本發明公開了一種α-幹擾素乾粉吸入劑的組方及其製備方法。本發明首先將α-幹擾素加以吐溫-80為主的保護劑，並通過旋轉蒸發和真空冷凍乾燥製成以α-幹擾素為主的乾粉吸入劑，裝入旋轉吸入器製成成品，延長了幹擾素的保存期，且使用方便、利於吸收，更好的發揮了α-幹擾素的臨床使用效果。文檔編號A61P31/12GK101513524SQ200810154200公開日2009年8月26日申請日期2008年12月17日優先權日2008年12月17日發明者李旭東,王麗娟,蘇建東申請人:天津瑞普生物技術股份有限公司