一種碳酸司維拉姆泡騰片及其製備方法
2023-10-08 02:57:39
一種碳酸司維拉姆泡騰片及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種碳酸司維拉姆泡騰片及其製備工藝，其特徵在於：每片按重量百分比計，包括30～70%的碳酸司維拉姆、10～55%的泡騰劑、10～40%的填充劑、1.0～10%的粘合劑、0.1～5.0%的助懸劑、0.5～5.0%的潤滑劑和0.05～1.0%的矯味劑。該碳酸司維拉姆泡騰片既方便患者攜帶，又能克服患者吞咽困難，同時具有良好的口感，從而提高患者用藥的順應性。與原研製劑碳酸司維拉姆片和幹混懸劑（商品名：RENVELA）對比，水中崩解或分散時間短，分散效果好、不易沉降；加速試驗表明其穩定性好。
【專利說明】一種碳酸司維拉姆泡騰片及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物製劑領域，特別涉及一種碳酸司維拉姆泡騰片及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 根據我國最新流行病學的調查顯示，我國目前成年人的慢性腎臟病（CKD)發病率 高達10. 8%，換言之，每10個人中就有一名慢性腎病患者，其中1%_3%的CKD患者將轉為終 末期腎臟病（即尿毒症)，需要接受透析或移植治療，每個人每年花費8萬元左右。高磷血症 在終末期腎病患者中廣泛存在。越來越多的證據表明高磷血症是慢性腎臟病（CKD)患者血 管鈣化發生和進展的主要原因，並與心血管疾病發病率和病死率的增加密切相關。腎病高 磷血症是維持性血液透析患者的併發症之一，是獨立死亡的危險因素，而積極降低血磷，降 低鈣磷乘積，可逆轉冠狀動脈鈣化，減少併發症。因此，控制高磷血症是透析患者的重要目 標。即使採用低磷飲食，大部分末期腎病患者還是會患上高磷血症。導致腎性骨營養不良， 造成一系列骨病。此外有證據表明高磷血症還能引起心血管疾病，透析患者中近半數死於 心血管疾病。目前國內臨床上常用高磷血症治療藥物多為傳統的磷結合劑，為含鋁、鈣或鎂 的藥物，副作用較多。如含鈣磷結合劑易導致高鈣血症和鈣磷乘積增高而發生轉移性軟組 織鈣化，特別是血管鈣化。氫氧化鋁是國內目前最有效的磷結合劑，但可能導致鋁骨病，難 治性小細胞性貧血和痴呆等副作用，並需動態監測血鋁水平。含鎂的磷結合劑常導致高鎂 血症，腹瀉等不良反應。
[0003] 碳酸司維拉姆（colesevelam)是由美國Genzyme公司開發的一種非吸收性離子交 換樹脂，商品名為RENVELA，用於慢性腎病透析患者的血清磷的控制。2007年10月19日， FDA批准碳酸司維拉姆片上市，2009年8月12日，批准碳酸司維拉姆口服幹混懸劑上市。 目前司維拉姆已在美、日、加、與歐洲等共計40多國上市並廣泛的使用。碳酸司維拉姆是新 穎的磷酸根結合劑，不含鈣和鋁是其突出的優點，可有效地使沒有透析的慢性腎衰患者血 清磷酸水平降低。它可作為鈣鹽的合理替代品，用於腎功能衰竭晚期患者高磷血症的治療； 也可利用其與骨化三醇結合的特點，控制患者體內的甲狀旁腺素水平和代謝性骨病，而不 會引起高鈣血症或鋁中毒。本品口服後不吸收，幾乎100 %以糞便排洩，因此不增加腎臟負 擔。經研究發現，碳酸司維拉姆不溶於水，但具有親水性，遇水後體積顯著膨脹並成凝膠狀。 目前市售碳酸司維拉姆的劑型為片劑和幹混懸劑，這兩種劑型各有優劣，片劑體積較小，方 便攜帶，作為長期用藥具有無可比擬的優點，但由於本品用藥劑量較大（2. 4?4. Sg/天)， 市售片劑規格為SOOmg或400mg，由於碳酸司維拉姆原料可壓性較差，因此輔料比例較高造 成片劑體積較大，對於吞咽困難的患者用藥帶來較大的麻煩；幹混懸劑分散於水中後雖然 解決了吞咽困難的弊端，但作為長期用藥單劑量包裝體積更大，較之片劑攜帶更為不便。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的針對上述缺陷，開發一種既方便患者攜帶，又能克服患者吞咽困難， 同時具有良好口感的碳酸司維拉姆泡騰片，從而提高患者用藥的順應性。本發明的另一個 目的在於提供一種上述碳酸司維拉姆泡騰片的製備方法。
[0005] 本發明的技術方案如下： 一種碳酸司維拉姆泡騰片，其特徵在於：每片按重量百分比計，包括30?70%的碳酸 司維拉姆、10?55%的泡騰劑、10?40%的填充劑、I. 0?10%的粘合劑、0. 1?5. 0%的助 懸劑、0. 5?5. 0%的潤滑劑和0. 05?1. 0%的矯味劑。優選地，每片按重量百分比計，包括 50?70%的碳酸司維拉姆、10?30%的泡騰劑、10?22%的填充劑、I. 0?5. 0%的粘合劑、 0. 1?3. 0%的助懸劑、0. 5?2. 5%的潤滑劑和0. 05?0. 66%的矯味劑。
[0006] 所述泡騰劑由酸源和鹼源組成，其中酸源選自檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、硼 酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀中的一種或一種以上，優選為檸檬酸、酒石酸、蘋果酸中的一種 或一種以上，最優選為酒石酸；鹼源選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或一 種以上，優選為碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或一種以上，最優選為碳酸鈉。
[0007] 所述泡騰劑酸源和鹼源質量比為1:0. 1?2,優選為1:0. 5?1. 2,最優選為 1:0. 8?1. 0。按重量百分比計，每片含所述的泡騰劑為10?55%，優選為10?30%。
[0008] 所述填充劑選擇澱粉、預膠化澱粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖中的一種或一 種以上，優選為預膠化澱粉、微晶纖維素、乳糖中的一種或一種以上，最優選為微晶纖維素， 按重量百分比計，每片含所述的填充劑為10?40%，優選為10?22%。
[0009] 所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚維酮中的一種或一種 以上，優選為羥丙甲纖維素、聚維酮中的一種或一種以上，最優選為羥丙甲纖維素。按重量 百分比計，每片含所述的粘合劑為I. 0?10%，優選為I. 0?5. 0%。
[0010] 所述助懸劑選自明膠、瓜爾膠、蟲膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素鈉中 的一種或一種以上，優選為瓜爾膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯中的一種或一種以上，最優選 為黃原膠。按重量百分比計，每片含所述的助懸劑為0. 1?5. 0%，優選為0. 1?3. 0%。 [0011] 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、單甘脂、富馬酸鈉、亮氨酸、滑石 粉、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或一種以上；優選為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和聚 乙二醇，最優選為聚乙二醇。按重量百分比計，每片含所述的潤滑劑為〇. 5?5. 0%，優選為 0. 5 ?2. 5%。
[0012] 所述矯味劑包括甜味劑和香精，甜味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙、三氯蔗糖、安賽蜜、 糖精鈉、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或一種以上，優選為阿斯巴甜、三氯蔗糖、安賽蜜中 的一種或一種以上，最優選為阿斯巴甜；按重量百分比計，每片含所述的甜味劑為〇. 1? 1.0%。香精選自檸檬香精、橘子香精、菠蘿香精、草莓香精、香蘭素、甜橙香精中的一種或一 種以上，優選為檸檬香精、橘子香精、甜橙香精中的一種或一種以上，最優選為檸檬香精；按 重量百分比計，每片含所述的香精為0. 05?1. 0%，優選為0. 05?0. 66%。
[0013] 另一方面，本發明提供了一種製備上述碳酸司維拉姆泡騰片的製備方法，該方法 包括以下步驟： 1) 將碳酸司維拉姆粉碎，控制粒徑在10?50微米，其餘物料粉碎過80目篩，備用； 2) 稱取處方量粘合劑，加無水乙醇，攪拌均勻，配製成固含量2?8%的溶液，備用； 3) 將步驟1)製備的碳酸司維拉姆、泡騰劑、填充劑置於剪切造粒機中，開啟造粒機，噴 霧加入步驟2)製備的2?8%粘合劑無水乙醇溶液進行充分混合，得混合物I ; 4) 將步驟3)的混合物I經16?30目篩網制粒，55?60°C乾燥至水分< 1. 0%，18? 24目篩整粒，得混合物Π ; 5) 將步驟4)的混合物II置混合機中，加入助懸劑、矯味劑、潤滑劑充分混合均勻，得混 合物III; 6) 將步驟5)的混合物III用旋轉式壓片機壓片，得碳酸司維拉姆泡騰片。
[0014] 與現有技術相比，本發明至少具備如下有益效果： 1)碳酸司維拉姆可壓性較差，傳統製備片劑方法通過加入大量可壓性輔料並提高原料 的水分來獲得足夠的片芯硬度，較高的水分則會導致製劑穩定性較差，通過實驗研究，我們 意外的發現，當碳酸司維拉姆粉碎粒徑控制在10?50微米時，通過加入少量的輔料，可保 證原料含水量在1. 0%以內仍可獲得良好硬度的片劑。
[0015] 2)碳酸司維拉姆用藥劑量較大，且本身可壓性較差，傳統的碳酸司維拉姆片劑因 添加了大量可壓性輔料導致片劑規格較大，給患者造成吞咽不便，用藥順應性較差；製備成 混懸劑時，由於碳酸司維拉姆流動性較差，因此難以分裝，劑量準確性難以控制，進而影響 療效，此外，幹混懸劑攜帶也不如片劑方便。本發明製備的碳酸司維拉姆泡騰片既便於患者 攜帶，又可快速分散於水中製成可口的混懸液，便於吞咽困難的患者服用，大大提高了患者 用藥順應性。
[0016]
【具體實施方式】： 下面通過實施例詳細說明本發明，應當理解，下述實施例僅用於說明本發明，而不以任 何方式限制本發明的範圍。
[0017] 實施例1: 處方組成： 表1實施例1的處方用量表（1000片批量）
【權利要求】
1. 一種碳酸司維拉姆泡騰片，其特徵在於：每片按重量百分比計，包括30?70%的碳 酸司維拉姆、10?55%的泡騰劑、10?40%的填充劑、1. 0?10%的粘合劑、0. 1?5. 0%的 助懸劑、0. 5?5. 0%的潤滑劑和0. 05?1. 0%的矯味劑。
2. 根據權利要求1所述的碳酸司維拉姆泡騰片，其特徵在於：每片按重量百分比計，包 括50?70%的碳酸司維拉姆、10?30%的泡騰劑、10?22%的填充劑、1. 0?5. 0%的粘合 齊[J、0. 1?3. 0%的助懸劑、0. 5?2. 5%的潤滑劑和0. 05?0. 66%的矯味劑。
3. 根據權利要求1或2所述的碳酸司維拉姆泡騰片，其特徵在於：所述泡騰劑由酸源 和鹼源組成，其中酸源為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、硼酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀中 的一種或一種以上；鹼源為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或一種以上；所 述填充劑為澱粉、預膠化澱粉、糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖中的一種或一種以上；所述 粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚維酮中的一種或一種以上；所述助懸 劑為明膠、瓜爾膠、蟲膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素鈉中的一種或一種以上； 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、單甘脂、富馬酸鈉、亮氨酸、滑石粉、聚乙二 醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或一種以上；所述矯味劑包括甜味劑和香精，甜味劑為阿斯巴 甜、甜菊甙、三氯蔗糖、安賽蜜、糖精鈉、蔗糖、葡萄糖、果糖中的一種或一種以上；香精為檸 檬香精、橘子香精、菠蘿香精、草莓香精、香蘭素、甜橙香精中的一種或一種以上。
4. 根據權利要求3所述的碳酸司維拉姆泡騰片，其特徵在於：所述酸源為檸檬酸、酒 石酸、蘋果酸中的一種或一種以上；所述鹼源為碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或一種以上；所 述填充劑為預膠化澱粉、微晶纖維素、乳糖中的一種或一種以上；所述粘合劑為羥丙甲纖維 素、聚維酮中的一種或一種以上；所述助懸劑為瓜爾膠、黃原膠、海藻酸丙二醇酯中的一種 或一種以上；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇的一種或一種以上；所述甜味劑為 阿斯巴甜、三氯蔗糖、安賽蜜中的一種或一種以上；所述香精為檸檬香精、橘子香精、甜橙香 精中的一種或一種以上。
5. 權利要求1-4任一所述的碳酸司維拉姆泡騰片的製備方法，其特徵在於包括以下步 驟： 1) 將碳酸司維拉姆粉碎，控制粒徑在10?50微米，其餘物料分別粉碎過80目篩，備 用； 2) 稱取處方量粘合劑，加無水乙醇，攪拌均勻，配製成固含量2~8%的溶液，備用； 3) 將步驟1)製備的碳酸司維拉姆、泡騰劑、填充劑置於剪切造粒機中，開啟造粒機，噴 霧加入步驟2)製備的粘合劑無水乙醇溶液進行充分混合，得混合物I ; 4) 將步驟3)的混合物I經16?30目篩網制粒，55?60°C乾燥至水分< 1. 0%，18? 24目篩整粒，得混合物II ; 5) 將步驟4)的混合物II置混合機中，加入助懸劑、矯味劑、潤滑劑充分混合均勻，得混 合物III ; 6) 將步驟5)的混合物III用旋轉式壓片機壓片，得碳酸司維拉姆泡騰片。
【文檔編號】A61P3/12GK104434866SQ201410833953
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月30日 優先權日:2014年12月30日
【發明者】張穎, 郭建軍, 劉鵬, 楊延昆, 楊江勇, 赫紅, 曲延偉 申請人:濟南康和醫藥科技有限公司