作為csf-1r激酶抑制劑的4-苯胺基喹啉-3-甲醯胺的製作方法

2023-10-09 23:18:09 1

專利名稱：：作為csf-1r激酶抑制劑的4-苯胺基喹啉-3-甲醯胺的製作方法作為CSF-1R激酶抑制劑的4-苯胺基全啉-3-曱耽胺
背景技術：
：本發明涉及化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有集落刺激因子1受體(CSF-1R)激酶抑制活性並從而有助於其抗癌活性，因此可用於治療人或動物體的方法。本發明還涉及製備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物及其在製備用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。受體酪氨酸激酶(RTK，s)為蛋白激酶的亞家族，其在細胞信號傳導中具有重要作用並涉及各種癌症相關過程包括細胞增殖、存活、血管生成、侵潤和轉移。認為存在至少96種不同的RTK，s包括CSF-1R。CSF-1R或c-fms最初^皮鑑定為源自貓肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R為III型RTK，s成員之一，RTK，s還包括c-Kit、fins-相關酪氨酸激酶3(Flt3)和血小板衍生生長因子a和(3(PDGFRa和PDGFRP)。所有這些激酶都涉及腫瘤發生過程。CSF-1R通常表達為未成熟的130kDa跨膜蛋白並最終產生成熟的145-160kDa細胞表面iV-連接的糖基化蛋白。巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)，CSF-1R配體，與受體結合導致二聚體形成、受體的自磷酸化並隨後下遊信號轉導級聯的激活(C丄Sherr,BiochimBiophysActa,1988,948:225-243)。CSF-1R通常在單核吞噬細胞系的髓細胞及其骨髓祖細胞以及泌乳(但通常情況下不表達)的乳腺組織中的導管和腺泡(alveoli)的上皮細胞中表達。CSF-1R的活化刺激單核細胞/巨噬細胞系的細胞增殖、存活、運動和分化。成熟的巨噬細胞在正常組織發育和免疫防禦中起重要作用(F丄.Pixley和E.R.Stanley,細胞生物學動態(TrendsinCellBiology),2004，14(11):628-638)。例如成骨細胞分泌CSF-1並使破骨祖細胞上受體活化導致分化為成熟破骨細胞(S丄.Teitelbaum,Science,2000,289:1504-1508)。CSF-1R軸在胎盤發育、胚胎移植、乳腺導管和小葉肺泡發育和泌乳中具有重要作用(E.Sapi,ExpBiolMed,2004,229:1-11)。使用或不使用CSF-1轉染CSF-lR誘發NIH3T3(Rat2和卵巢粒層細胞)的轉化和體內腫瘤發生。自分泌和/或旁分泌信號轉導機理涉及CSF-1R在腫瘤上皮細胞和腫瘤相關巨噬細胞中的活化。已在人粒細胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和各種其他癌中發現CSF-lR和/或其配體的異常表達和活化。大量的研究表明CSF-1R的過度表達會帶來這些癌症中的一些不良的預後。此外，CSF-1/CSF-1R軸在腫瘤相關巨噬細胞的調節中具有重要作用，其被假定在腫瘤血管生成、侵潤和進程中起重要作用(E.S叩i,ExpBiolMed,2004,229:1-11)。發明概述因此，本發明提供了一種式IA或IB化合物formulaseeoriginaldocumentpage16或其藥學上可接受的鹽，其中:為氮連接的3-10元雜環或雜芳基；其中如果所述雜環或雜芳基包含-NH-部分，則氮可被選自Rs的基團任選取代；Ri每次出現時獨立地為滷基、羥基、硝基、甲醯基、氰基、-C02H、-SH、(C-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(CrC6)炔基、(CrC6)環烷基、(d-C6)烷氧基、-OC(0)-(Ci-C6);^&、七(0)-((^-(:6)烷基、-CCMd-Q);^!^-NR，R"、-NR'-C(0)-(CVC6);^^、其中a為0畫2的(C廣C6)烷基S(0)a-、-服，-(3(0)-0((:1-(36)烷基、-NR'-SOHd-Q);^^,-NR，國C(O)NR，R"、-S02-NR，R，，、-C(O)-NR，R"、碳環基、雜環基、雜芳基或氧代基；R2為氫、滷基、羥基、硝基、甲醯基、-C02H、-SH、氰基、(d-C6)烷基、(CrQ)鏈烯基、(C2-Q)炔基、(C3-C6)環烷基、-0-(03《6)環烷基、-0(:(0)-((:1-(:6)烷基、-(3(0)-0^-(:6)烷基、-0)2(&-(:6)烷基、-NR，R"、-順，-(3(0)-((^-(:6)烷基、其中a為0畫2的(C廣Q)烷基S(0)a-、-NR，-C(0)-0(C廣C6)烷基、國NR，-SOHC廣C6)烷基、國NR,-C(O)NR，R"、-S02-NR，R"、-C(O)-NR，R"、-OC(O)-NR，R"、碳環基、雜環基、雜芳基或(d-C6)烷氧基；R3每次出現時獨立地為囟基、硝基、曱醯基、氰基、羥基、-NR，R"、-C02H、-qoMd-Q)烷基、-CCMQ-Q)烷基、-C(O)-NR，R"、-NR，-C(0)-(CVC6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、-服,-0;0)醫0((:-(:6)烷基、-0-C(OHd-C6)烷基、-SH、-S02-NR，R"、(C廣C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(CrC6)炔基、(C-C6)烷氧基、其中a為0-2的(C-C6)烷基S(O)a國、-NR，-SOHCrC6)烷基、碳環基、雜環基或雜芳基，其中如果所述雜環基或雜芳基包含-NH-部分則氮可被(CrC6)烷基任選取代；或者在鄰近碳上的兩個R3基團可任選形成5-或6-元飽和、部分不飽和、不飽和的和/或芳族環，所述環任選包含0、l或2個選自S、O或NRa的雜原子，其中Ra為不存在、H或(C廣C6)烷基；R4為氫或卣基；m為0-3;其中R3的值可相同或不同；n為0-3;其中R!的值可相同或不同；p每次出現時獨立地為1或2;和R5選自(d-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-C(0)-(CrC6)烷基、畫S(0)p(d-C6)烷基、《02(<:1-(:6)烷基、-C(O)-NR，R"、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基；R，和R"每次出現時獨立地為H、任選取代的(d-C6)烷基或任選取代的芳基，或與其連接的氮一起形成任選取代的飽和或部分不飽和的3-6元環，所述環包含0或1個選自NRa的另外的雜原子；其中所述任選的取代基可選自一個或多個R6;R6可獨立地為(C-C6)烷基、卣代(C!-C6)烷基、卣基、硝基、氰基、羥基、(C廣C6)烷氧基、-NRxRy、-(3001^或-(:0服)1^;和RX和Ry各自相互獨立地為氬或(Q-C6)烷基；且其中各Ra、RpR2、R3和Rs可在碳上被一個或多個以下基團任選取代甲酖基、-SH、疊氮基、滷基、硝基、tt、羥基、三氟甲ll&、國OC(O)-(d畫Q)烷基、-NR，R"、-C02H、-(3(0>(<:1誦(:6)烷基、-CCMd-Q)烷基、-C(O)-NR，R"、-3-((36)烷基、-SOpNR，R"、(d-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-NR'-QOHd-Q)烷基、-服，畫(:(0)陽0((31陽(:6)烷基、國nr，陽so2國(d-C6)烷基、-nr，-c(o)nr，r"、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(CrC6)烷氧基。本發明的另一方面提供了一種式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中為3-8元雜環或雜芳基；Ri每次出現時獨立地為滷基、羥基、(C廣C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(d-C6)烷氧基、-0<:(0)-(€;1-(:6)烷基、-0:0)-(<^-(:6)烷基、-C02(C廣C6)烷基、-C(O)-NR，R"或氧代基；R2為氫、滷基、羥基、M、(d-Q)烷基、(C3-C6)環烷基或(Q-C6)烷氧基；R3每次出現時獨立地為滷基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、NR，R"、C02H、-C(0)-(C廣C6)烷基、-CCMd-Cg);^^,-C(O)-NR，R"、-NR-C(OHC廣C6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、-NR，-C(0)-0(C-C6)》《|、-0-C(0)-(C-C6)烷基、SH、-S02-NR，R"、(d-C6)烷基、((32-(:6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(d-C6)烷氧基、其中a為0-2的(C!-C6)烷基S(O)a、-NR，-S02-(d-C6)烷基、-(。3《6)環烷基、雜環基或雜芳基，其中如果所述雜環基或雜芳基包含-NH-部分則氮可被(d-C6)烷基任選取代；和其中如果兩個R3基團在鄰近碳上，則其可任選形成5-或6-元飽和、部分不飽和的或芳族環，所述環任選包含0、l或2個選自S、O或NRa的雜原子，其中Ra為H或(C廣Q)烷基、S或O;Rj為氫或自基；m為0-3;n為0-3;p每次出現時獨立地為1或2;和R，和R"每次出現時獨立地為H、(d-C6)烷基或芳基，或與其連接的氮一起形成任選取代的飽和或部分不飽和的3-6元環，所述環包含0或1個選自NRa的另外的雜原子；和各Ra、R、R2和R3可在碳上被以下基團任選取代疊氮基、卣基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、-0(3(0)-(。1-(:6)烷基、NR，R"、-C02H、C(0)-(d-C6)烷基、畫C02(C-C6)烷基、-C(O)-NR，R"、S(C-C6)、SOp(d國C6)烷基、SOpNH(C廣C6)烷基、SOpNR，R"、(C2-Q)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(CrC6)烷氧基。本發明的又一方面提供了一種式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中formulaseeoriginaldocumentpage19為氮連接的3-8元雜環或雜芳基；其中如果所述雜環或雜芳基含-NH-部分則氮可任選被選自RS的基團取代；R每次出現時獨立地為面基、羥基、硝基、曱醯基、氰基、-C02H、國SH、(d-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(CVC6)炔基、(C3-C6)環烷基、(C廣Q)烷氧基、-0<:(0:)-(^-0:6)烷基、-<:(0)-((:1-(:6)烷基、-cc^d-Qy^l,-NR，R"、畫NR，-C(0)-(C-C6)烷基、其中a為0畫2的(C廣C6)烷基S(0)a-、-順，國0;0)畫0((31-(36)烷基、-NR，國S02-(C-C6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、-s02-NR，R"、-C(O)-NR，R"、碳環基、雜環基、雜芳基或氧代基；R2為氫、卣基、羥基、硝基、甲醯基、-c02H、-SH、氰基、(C-Q)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(CrC6)環烷基、-0-((33-(:6)環烷基、-0(:(0)-(000烷基、-(:(0)-(0(:6)烷基、《02((:1-(:6)烷基、畫NR，R"、誦NR，國C(0)-(C廣C6)烷基、其中a為0誦2的(C國C6)烷基S(0)a-、-NR'-qOhOCd-Q);^^,-NR'-SOHd-Cs);^!^-NR，-C(O)NR，R"、-s02-NR，R"、-C(O)-NR，R"、-OC(O)-NR，R"、碳環基、雜環基、雜芳基或(d-C6)烷氧基；R3每次出現時獨立地為卣基、硝基、曱醯基、M、羥基、-NR，R"、-c02H、-C(OHCi-C6)烷基、-c02(Q-C6)烷基、-C(O)-NR，R"、攀NR，-C(0)陽(Q-C6)烷基、陽NR，畫C(O)NR，R"、-NR，陽C(0)-0(C-C6)烷基、-0-C(OHCi-C6)烷基、-SH、-s02-NR，R"、(C廣C6)烷基、((32-0:6)鏈烯基、(C2畫C6)炔基、(C-Q)烷氧基、其中a為0畫2的(C廣C6)烷基S(O)a-、-^1，-302-((:1-(:6)烷基、碳環基、雜環基或雜芳基，其中如果所述雜環基或雜芳基包含-NH-部分則氮可被(d-C6)烷基任選取代；或鄰近碳上的兩個R3基團可任選形成5-或6-元飽和、部分不飽和、不飽和的和/或芳族環，所述環任選包含0、l或2個選自S、O、或NRa雜原子，其中Ra為不存在、H或(C廣C6)烷基；Ri為氬或卣基；m為0-3;其中R3的值可相同或不同；n為0-3;其中R!的值可相同或不同；p每次出現時獨立地為1或2;和R5選自(d-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-C(OHCi-C6)烷基、-3(0)1)(。1-(:6)烷基、《02(<:1-(:6)烷基、-c(o)-nr，r"、苄基、苄氧基羰基、苯曱醯基和苯基磺醯基；R，和R"每次出現時獨立地為H、任選取代的(d-C6)烷基或任選取代的芳基，或與其連接的氮一起形成任選取代的飽和或部分不飽和的3-6元環，所述環包含0或1個選自NRa的另外的雜原子；其中所述任選的取代基可選自一個或多個R6;R6可獨立地為(d-C6)烷基、卣代(Q-C6)烷基、卣基、硝基、氰基、羥基、(C廣C6)烷氧基、-NRxRy、-COORX或-CONRXRy;和RX和Ry各自相互獨立為氫或(d-C6)烷基；且其中各Ra、RpR2、R3和Rs可在碳上被一個或多個以下基團任選取代甲醯基、-SH、疊氮基、滷基、硝基、M、羥基、三氟曱氧基、-0(:(0:)畫(^1-。6)烷基、-NR,R"、-C02H、-<:(0)誦((:廣(:6)烷基、-CCMd-Cs)烷基、-C(O)-NR，R"、-3-((^-(:6)烷基、-SOp-(C廣Q)烷基、-SOpNR，R"、(C-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-NR'-QPHd-Q)烷基、陽NR，-C(0)-0(C廣C6)烷基、-服，-302-((31^6)烷基、-NR，-C(O)NR，R"、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(d-C6)烷氧基。本發明還提供了式IA-1化合物或其藥學上可接受的鹽本發明還提供了式IA-2化合物或其藥學上可接受的鹽:formulaseeoriginaldocumentpage21其中Rb每次出現時獨立地為H、(C廣C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-(3(0)-(。1《6)烷基、-C(O)-NR，R"，其中各Rb可在碳上被以下基團任選取代滷基、氰基、羥基、三氟曱氧基、-0(3(0)-((:1-(:6)烷基、-NR，R"、-co2h、--(01-0:6)烷基、-co2(crc6)》^l、-c(o)-nr，r"、-s(c!-c6)烷基、-8013(0:1-(:6)烷基、-SOpNR，R"、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(d-C6)烷氧基，其中R，、R"和p如上定義。本發明還提供了式IA-3化合物或其藥學上可接受的鹽其中R^和Rb如上定義；和X為O、S、SO、S02或N-Rc,其中Rc為氫、(C廣C6)烷基、(C3-C6)環烷基、《(0:>-(。1-(:6)烷基、-。02((^-(:6)烷基、-c(o)-nr，r"或國SOpNH(C-C6)烷基，其中Rc可在碳上被以下基團任選取代疊氮基、囟基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、-0(3(0)-((^-(:6)烷基、畫NR，R"、-C02H、-C(0)畫(Ci國C6)烷基、-(302((:1隱(:6)烷基、-C(O)-NR，R"、-S(Q-C6);^&、-SOp(C廣C6)烷基、-SOpNR，R，，、(C2-C6)鏈烯基、(CrC6)炔基或(C-C6)烷氧基，其中R，、R，，和p如上定義。本發明還提供了式IA-3化合物或其藥學上可接受的鹽，其中!^和Rb如上定義；和X為O、S、SO、S。2或N-Rc，其中Rc為氫、(d畫C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(c!-C6)烷氧基、-0(:(0)-(^友上被一個或多個(C廣C6)烷氧基或羥基基團任選取代；R3每次出現時獨立地為滷基、(C廣Q)烷基或(C廣C6)烷氧基；其中R3可在碳上被卣基任選取代；m為l-3;其中R3的值可相同或不同；R4為氫或氟；R5選自(CrC6)烷基、(C3-C6)環烷基、-C(0)-(CrC6)烷基和-C02(C-C6)烷基；其中Rs可在碳上被一個或多個以下基團任選取代氰基、羥基、-0(:(0)-((:1《6)烷基、-NR，R"、(CrC6)環烷基或(C廣C6)烷氧基；和R'和R"每次出現時獨立地為(d-C6)烷基。因此，本發明的又一方面提供了一種式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽(如上所述)，其中為哌嗪-l-基、W-甲基哌嗪-l-基、iV-乙基哌嗪-l-基、W-異丙基哌嗪-l-基、W-乙醯基哌嗪-l-基、AK2-羥基乙醯基)哌嗪-l-基、AK2-二甲基氨基乙基)哌嗪小基、AK2-甲氧基乙基)哌嗪小基、^-(2-絲乙基)哌喚-l-基、AK2-羥基乙基)哌嗪小基、W-(環丙基甲基)哌嗪-l-基、AK環丙基)哌嗪-l-基、AK(R)-2-羥基丙醯基)哌嗪-l-基、AK(S)-2-羥基丙醯基)哌溱-l-基、AK叔丁氧基羰基)哌嗪小基、AK乙醯氧基乙醯基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、嗎啉代、高旅。秦-l-基、iV-甲基高哌嗪-l-基、,乙基高哌嗪-l-基、從乙醯基高哌嗪-l-基、叢異丙基高哌嗪-l-基、A^-環丙基高哌喚-l-基和吡咯烷-l-基；&為羥基；n為0或1;R2為氫、氟、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R3每次出現時獨立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基；m為l-3;其中R3的值可相同或不同；R4為氫或氟。因此，本發明的另一方面提供了一種式IA或IB化合物或其藥學27上可接受的鹽(如上所述)，其中:為哌嗪-l-基、W-甲基哌嗪-l-基、iV-乙基哌嗪-l-基、異丙基哌嗪-l-基、W-乙醯基哌嗪-l-基、W-(2-羥基乙醯基)哌嗪-l-基、AK2-二甲基氨基乙基)哌嗪-l-基、AK2-曱氧基乙基)哌嗪-l-基、AK2-氰基乙基)哌溱-l-基、iV-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、AK環丙基甲基)哌嗪-l-基、從(環丙基)哌溱-l-基、AH(R)-2-羥基丙醯基)哌嗪-l-基、AK(S)-2-羥基丙醯基)哌溱-i-基、AK叔丁氧基羰基)哌嗪-i-基、AK乙醯M^乙醯基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、嗎啉代、高哌，秦-l-基、W-曱基高哌嗪-l-基、從乙基高噥嗪-l-基、iV-乙醯基高哌嗪-l-基、,異丙基高哌嗪-l-基、W-環丙基高哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基；Ri每次出現時為羥基、-NMe2或氧代基；n為0或1;R2為氫、氟、甲氧基、乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-羥基乙氧基或異丙氧基；Rs每次出現時獨立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基；m為l-3;其中R3的值可相同或不同；R4為氫或氟。在本發明的另一方面中，本發明的優選化合物為任一實施例的化合物或其藥學上可接受的鹽。在本發明的另一方面中，本發明的優選化合物為實施例11、12、48、70、83、88、165、166、168或172中的任一化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種化合物，所述化合物為實施例化合物中的一種。本發明還提供了一種藥物組合物，所述組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了用作藥物的式IA或IB化合物或其藥學上可^I妄受的鹽。本發明還提供了式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的藥物中的用途。本發明還提供了式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。本發明還提供了式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤。本發明還提供了式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性。色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤。本發明還提供了式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡；關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病和朗格漢細胞組織細胞增多病。本發明還提供了式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮膚病包括牛皮癬。本發明還提供了一種在需要這種治療的溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種在需要這種治療的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的肺瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法與胂瘤相關的骨質溶解、骨質疏+〉，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘙；關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小;求腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病和朗格漢細胞組織細胞增多病，所述方法包括給予所述動物有效量的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮膚病包括牛皮癬，所述方法包括給予所述動物有效量的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供了一種用於在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的藥物組合物，所述組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了一種用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，所述組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了一種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物黑素瘤；乳頭狀曱狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤，所述組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了一種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤，所述組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了一種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物與肺瘤相關的骨質溶解、骨質疏私\包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡；關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小^求腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病和朗格漢細胞組織細胞增多病，所迷組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。31本發明還提供了一種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮膚病，所述組合物包含式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明還提供了一種製備式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，如以下流程1和2提供。定義除另有說明外，否則"烷基"是指含1-6個碳原子的直鏈飽和的一價烴基，或除另有說明外，否則"烷基"是指含3-6個碳原子的支鏈飽和的一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等。所提到的各個烷基例如"丙基"僅具體指直鏈丙基，所提到的各個支鏈烷基如"異丙基"僅具體指支鏈丙基例如"(d-C6)烷基"包括曱基、丙基、異丙基和叔丁基。術語"卣素"是指氟、氯、溴和碘。除另有說明外，否則"鏈烯基"是指含2-6個碳原子並含至少一個雙鍵的直鏈一價烴基；或除另有說明外，否則"鏈烯基"是指含3-6個碳原子並含至少一個雙鍵的支鏈一價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。"(C2-C6)鏈烯基"的實例為乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"炔基"是指如上定義具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基，例如乙炔基。"(C2-C6)炔基"的實例為乙炔基、l-丙炔基和2-丙炔基。除非另有說明，否則"環烷基"是指含3-6個環碳原子的飽和一價環狀烴基，例如環丙基、環己基等。"(C3-Q)環烷基"的實例包括環丙基和環己基。"芳基"是指含6-10個環原子的一價單環或二環芳族烴基或完全不飽和烴基。"雜環"或"雜環基(heterocyclo)"是指含3-8個環原子的飽和或部分不飽和的環狀基團，其中一個或兩個環原子為選自NE"其中Ra如上定義)、O、S、SO或S02的雜原子，除非另有說明，否則該基團可為-友或氮連4矣。"雜芳基，，是指含5或6個環原子的完全不飽和和/或芳環的一價單環基團，所述環原子含l、2或3個選自N、O或S的環雜原子，剩餘環原子為C，除非另有說明，否則該基團可為碳或氮連接。術語雜芳基包括但不限於吡咬基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、嗜咬基、噻二唑基及其衍生物。"碳環基"為含3-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或二碳環；其中-CH2-基團可任選被-C(0)-替換。特別是，"碳環基"為含5或6個原子的單環或含9或10個原子的二環。"碳環基"的合適例子包括環丙基、環丁基、1-氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。"碳環基"的一個具體實例為苯基。"鄰近碳上的兩個R3基團可任選形成任選包含0、1或2個選自S、O或NRa雜原子的5-或6-元々包和、部分不々包和、不々包和的和/或芳族的環，其中Ra為不存在、H或(d-C6)烷基"，所迷環與其連接的苯基形成二環。為了避免疑問，環的5-或6-個成員包括與其連接的來自苯基環上的兩個成員。鄰近碳上的兩個R3基團與其連接的苯基形成5-或6-元環的合適的實例包括萘基、吲咮-6-基、異吲咮-5-基、苯並呋喃-4-基、喹啉-8-基和1H-吲唑-7-基。R'和R""與其連接的氮一起形成含O或1個另外的選自NRa的雜原子的飽和或部分不飽和的3-6元環"。這些環的實例和合適的值為氮雜環丁烷-l-基、哌啶-l-基、哌嗪-l-基、仏曱基哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。為3-10元氮連接的雜環或雜芳基。所述環可為單-或二環和/或橋環。這些環的實例和合適的值包括氮雜環丁烷-l-基、嗎啉代、哌啶-l-基、哌口秦-l-基、吡咯烷-l-基、硫嗎啉代、高哌嗪-l-基、33吡咯-l-基、吡唑-l-基、咪唑-l-基和三唑-l-基。另外的實例，其中N為二環，包括六氫吡咯並[l,2-a]吡嗪-2(l/f)-基和3-甲基-5,6-二氫咪唑並[l,2-a]吡嗪-7(8/f)-基。另外的實例，其中formulaseeoriginaldocumentpage34包括2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基。特別地，為氮連接的3-8元雜環或雜芳基。"(CrC6)烷氧基，，的實例包括曱氧基、乙氧基和異丙氧基。"-OC(0)-(d-C6)烷基，，的實例為乙醯氧基。"-C02H"為羧基。"-C(0)-(C廣C6)烷基"的實例包括丙醯基和乙醯基。其中R，和R"如上定義的"-C(O)-NR，R""的實例包括氛基曱醯基、甲基氨基甲醯基、乙基氨基曱醯基、二曱基氨基甲醯基和A^苯基-W-乙基氨基曱醯基。"-C02(d-C6)烷基，，的實例包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。其中R，和R"如上定義的"-NR，R""的實例包括M、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二異丙基氨基和W-乙基-A^苯基M。其中R，如上定義的"-NR，-C(0)-(C廣C6)烷基"的實例包括甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯基氨基和A^乙醯基-A^苯基氨基。其中R，如上定義的"-NR，-C(0)-0(CrC6)烷基"的實例為曱氧基羰基氨基和A^-(叔丁氧基羰基)-W-苯基M。其中R，和R"如上定義的"-NR，-C(O)NR，R""的實例包括脲基、iV，W'-二曱基脲基、W-曱基-iV'-丙基脲基、iV',W-二乙基脲基、W'-曱基-iV'-丙基脲基、AK曱基)W-乙基W-異丙基脲基和A^乙基-//',,_二乙基脈基。其中R，如上定義的"-NR，-S02-(C廣C6)烷基"的實例包括甲磺醯基氨基、iV-乙磺醯基-W-苯基氨基和異丙基磺醯基氨基。其中R，和R"如上定義的"-S02-NR，R""的實例包括氨磺醯基、AH甲基)氨磺醯基、AK異丙基)氨磺醯基、iV,AK二甲基)氨磺醯基和AK曱基)-AK苯基)氨磺醯基。其中p如上定義的"-SOp-(d-C6)烷基"的實例包括曱磺醯基、乙基亞磺醯基和異丙基磺醯基。其中p、R，和R"如上定義的"-S0pNR，R""的實例包括M(氧化)硫基((oxido)sulfanyl)、氨磺醯基、AK曱基)氨磺醯基、,(異丙基)氨磺醯基、AK異丙基)氨基(氧橋)硫基、A/;AH二曱基)氨磺醯基和AK曱基)-AL(苯基)氨磺醯基。"-S(0)2(d-C6)烷基"的實例包括甲磺醯基、乙基磺醯基和異丙基磺醯基。"-S-(d-C6)烷基"的實例包括曱基硫基、乙基硫基和異丙基硫基。"其中a為0-2的(d-C6)烷基S(O)a-的實例，，包括甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基和乙基磺醯基。"囟代(C廣C6)烷基"的實例包括三氟甲基、l-氯丙基和3-溴-3-甲基丁基。"-0-(C3-C6)環烷基"的實例包括環丙氧基和環己氧基。-OC(O)-NR'R"的實例包括氨基甲醯基氧基、曱基氨基曱醯基氧基、乙基氛基曱醯基氧基、二曱基氨基曱醯基氧基和,苯基-TV-乙基M甲醯基氧基。本發明化合物的合適的藥學上可接受的鹽為例如具有足夠鹼性的本發明化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的酸加成鹽，所述酸例如為鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。此外，具有足夠酸性的本發明化合物的合適的藥學上可接受的鹽為鹼金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受陽離子的有機鹼形成的鹽例如與甲基胺、二甲基胺、三曱基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。一些式IA或IB化合物可具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，並且應當理解的是本發明包括所有這些具有CSF-1R激酶抑制活性的旋光異構體、非對映異構體和幾何異構體。本發明還涉及任何和所有具有CSF-1R激酶抑制活性的式IA或IB化合物的互變異構形式。式存在，例如水合形式。應當理解的是本發明包括所有具有CSF-1R激酶抑制活性的這些溶劑化形式。本發明另一個方面提供了製備式IA或IB化合物或其藥學上可接35受的鹽(除非另有說明，否則其中可變基團如式IA或IB中定義)的方法，所述方法包括才法^將式IIA或IIB化合物或才法"將式IVA或IVB化合物:H，NV或才法c^將式VIA或VIB化合物:36formulaseeoriginaldocumentpage37或其活化的衍生物；與氨反應;或才法《將式VIIA或VIIB化合物:formulaseeoriginaldocumentpage37其中R為(d-C6)烷基，特別是曱基和乙基；與甲醯胺和鹼反應;或才法^將式VIIIA或VIIIB化合物水解formulaseeoriginaldocumentpage37且之後，如需要:i)將式IA或IB化合物轉化為式IA或IB的另一化合物；ii)脫去任何保護基；iii)形成藥學上可接受的鹽。L為可置換基團，L的合適值包括氯、溴、甲苯磺醯基和三氟曱基磺醯基氧基。以上反應具體反應條件如下才法^通過偶合化學使用合適的催化劑和配體分別如Pd2(dba)3和BINAP和合適的鹼如叔丁醇鈉或碳酸銫，可將式IIA或IIB化合物與式III化合物反應。通常該反應通常需要加熱條件(通常80。C-100。C)。可按照流程I的條件製備式IIA化合物處程/式IIB化合物可通過改良的流程/製備。式IIAa、IIAb和III化合物為市售化合物或為文獻化合物或通過本領域技術人員已知的方法容易地製備。方法"式IVA或IVB化合物可在以下條件下與式V化合物反應在溶劑(如乙醇或二曱基曱醯胺)中、通常在加熱條件(通常70°C-100°C)下，和在一些情況中通過加入乙酸催化。或者，通過偶合化學使用合適的催化劑和配體分別如Pd2(dba)3和BINAP和合適的鹼如叔丁醇鈉或碳酸銫，可將式IVA或IVB化合物與式V化合物反應。該反應通常需要加熱條件(通常80。C-10(TC)。式IVA和IVB化合物可通過改良的流程/製備。式V化合物為市售化合物或為文獻化合物或通過本領域技術人員已知的方法容易地製備。才法c)在合適的偶合劑存在下，VIA或VIB的酸可與氨偶合。可使用本領域已知標準肽偶合劑作為合適的偶合劑，例如羰基二咪唑和二環己基-碳二亞胺，任選在催化劑(如二曱基氨基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)吡啶)存在下，任選在鹼(例如三乙胺、吡啶或2,6-二烷基-吡啶如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶)存在下。合適的溶劑包括二曱基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二曱基曱醯胺。偶合反應可方便地在-40至4(rC溫度範圍內進行。合適的活化的酸衍生物包括醯卣(例如醯氯)和活性酯例如五氟苯基酯。這類化合物與胺的反應為本領域熟知的，例如其可在如上所述的鹼的存在下和在如上所述的合適的溶劑的存在下反應。該反應可方便地在-40至4(TC溫度範圍內進行。式VIA或VIB化合物可通過改良的流程/製備，例如通過加入水解步驟和才法qj中所列方法。才法《式VIIA或VIIB的酯可與曱醯胺和鹼一起反應。優選該反應依次發生，首先加入甲醯胺，隨後加入鹼。合適的鹼為醇鹽鹼，例如甲醇鹽鹼和乙醇鹽鹼，例如曱醇鈉。該反應一般在溫度10(TC、合適的溶劑如DMF中進行。式VIIA或VIIB化合物可通過改良的流程/製備。才法^式VIIIA或VIIIB化合物可在標準酸性或-成性條件下水解。式VIIIA或VIIIB化合物可通過改良的流程/製備。應理解在上文描述的方法之前或緊隨其後，可通過標準芳族取代反應引入或者常規官能團修飾產生本發明化合物中多種環取代基的某些取代基，這包括在本發明方法的方面中。此類反應和修飾包括例39如通過芳族取代反應引入取代基、還原取代基、烷化取代基和氧化取代基。此類操作的試劑和反應條件為化學領域熟知。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基、在FriedelCrafts條件下用例如醯基卣和路易士酸(如三氯化鋁)引入醯基；在FriedelCrafts條件下用烷基面和路易士酸(如三氯化鋁)引入烷基；引入卣代基團。修飾的具體實例包括例如用鎳催化劑催化氫化或者在鹽酸的存在下用鐵加熱處理將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。還應理解在本文提到的一些反應中，可能需要/期望保護化合物中的任何敏感基團。其中需要或期望保護的情況和合適的保護方法已為本領域技術人員所知。可根據標準實踐使用常規保護基團(參閱T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，如果反應物包含如氨基、羧基或羥基的基團，可期望在本文提到的一些反應中保護所述基團。氨基或烷基氨基的合適保護基團是例如醯基，例如烷醯基(如乙醯基)、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳醯基(如苯曱醯基)。脫除上述保護基團的條件必須根據選擇的保護基團改變。因此，例如通過用合適的鹼如鹼金屬氬氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解可脫除醯基如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基。或者，例如可通過用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫除醯基如叔丁氧基羰基，例如可用催化劑如鈀/碳氬化或者通過用路易士酸如三(三氟乙醯氧基)硼處理，脫除芳基甲氧羰基如千氧羰基。伯氨基的合適備選保護基團是例如鄰苯二甲醯基，該基團可用烷基胺如二甲氨基丙胺處理或用肼處理脫除。羥基的合適保護基團是例如醯基如烷醯基(如乙醯基)、芳醯基(如苯甲醯基)或芳基甲基(如千基)。上述保護基團的脫保護條件必須根據選擇的保護基團改變。因此，例如通過用合適的鹼如鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解可脫除醯基如烷醯基或芳醯基。或者，可用催化劑如4巴/碳通過氬化脫除芳基甲基如千基。40tt的合適保護基團是例如酯化基團，如曱基或乙基(例如可用鹼如氫氧化鈉水解脫除)或如叔丁基(例如可用酸如有機酸如三氟乙酸處理脫除)或者例如千基(例如可用催化劑如釔/碳氫化脫除)。可用化學領域眾所周知的常規技術在任何方便的合成階段脫除保護基團。文中所述某些中間體為新型並從而提供了本發明的另一特徵。例如提供了作為本發明另一特徵的式VIIA和VIIB化合物VIIAVIIB其中可變基團如上文定義。同樣地，提供了作為本發明另一特徵的式VIA和VIB化合物:VIAVIB其中可變基團如上文定義。同樣地，認為新式IIA、IIB、IVA、IVB、VIIIA和VIIIB化合物為本發明的另一特徵。如前文所述，本發明定義的化合物具有抗癌活性，其被認為來自所述化合物的CSF-1R激酶抑制活性。例如可使用下列方法評價這些性質。生物學活性CSF-lR體外AlphaScreen測定使用AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay(ALPHA)(PerkinElmer)如下所述體外測定已純化的CSF-1R的活性，其測定CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-穀氨醯胺-酪氨酸多肽(pEY-HTRFCisBio61GT0BLD)。CSF-1R的His-標記的激酶域(即，胺基酸568-912,GeneBankIDNM—005211;(序列表見WO2006/067445第25頁13-19行))由杆狀病毒感染的SF+表達的昆蟲細胞(1.4x106個細胞/ml)純化，用弗氏壓碎器(Frenchpressed)壓碎細胞，隨後經QiagenNi-NTA柱、SuperflowMonoQHR10/10柱和Superdex200SEC柱層析。一般產率為245pg/l細胞沉澱物，純度>95%。在試驗化合物存在或不存在下，測定CSF-1R底物的磷酸化。簡而言之，在25。C下，將0.57nM已純化的CSF-1R、5nMpEY底物和化合物在lx緩沖液中預培養30分鐘。通過加入在lx緩沖液中的90pM三磷酸腺普(ATP)啟動反應並在25。C下培養60分鐘，隨後通過加入5^1檢測混合物(由136mMNaCl、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/mlBSA、40pg/ml鏈黴親和素供體微珠(PerkinElmer6760002)、40pg/mlpTyr100受體微珠(PerkinElmer6760620)組成)使反應終止。在黑暗中將板於25。C下培養18小時。通過EnVision讀板器(PerkinElmer)在680nm激發波長、520-620nm發射波長下檢測磷酸化底物。使用ExcelFit(Microsoft)將數據作圖並計算ICso。當在以上體外測定中試驗時，本發明化合物表現出的活性d、於30|LiM。例如得到以下結果實施例編號IC50(nM)32692318154藥物製劑本發明的另一方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含文中定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。該組合物可為適合於口服給藥的形式，例如片劑或膠嚢劑；為適合於胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)的形式如無菌溶液、混懸劑或乳劑；為適合於局部給藥的形式如軟膏或乳膏或為適合於直腸給藥的形式如栓劑。總之，以上組合物可使用常規賦形劑以常規方法製備。式IA或IB化合物通常以1-1000mg/kg範圍的單位劑量給予溫血動物，這通常能提供藥物有效劑量。優選採用10-100mg/kg範圍的日劑量。但是，日劑量有必要根據所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而改變。因此，最佳劑量可由治療任何具體病人的執業醫生來決定。用途本發明的另一方面提供了通過療法在治療人和動物體的方法中使用的如前文定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。我們發現本發明定義的化合物或其藥學上可接受的鹽為有效的抗癌藥，該性質被認為由其CSF-1R激酶抑制性質引起。因此，本發明化合物可預期用於治療單獨或部分由CSF-1R激酶介導的疾病或醫學症狀，即所述化合物可用於在需要這種治療的溫血動物中產生CSF-1R激酶抑制作用。43因此本發明化合物提供了用於治療癌症的方法，所述方法的特徵在於抑制CSF-1R激酶，即該化合物可用於產生單獨或部分由抑制CSF-1R激酶介導的抗癌作用。本發明化合物被預期具有廣泛的抗癌性質，原因在於在多種人類癌症和衍生細胞系中發現CSF-1R和/或CSF1的異常表達，包括但不限於乳腺、卵巢、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤以及血液學惡性腫瘤包括但不限於骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病。還有l艮導在造血和淋巴組織和肺癌中存在活化突變。此外，腫瘤相關巨噬細胞伴隨多種腫瘤類型的不良預後，這些胂瘤類型包括但不限於乳腺、子宮內膜、腎、肺、膀胱和頸癌；膠質瘤；食道的鱗狀細胞癌；惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤。本發明化合物預期通過直接作用在胂瘤和/或間接作用於腫瘤相關巨噬細胞而將具有抗這些癌症的抗癌活性。或者，具體的癌症包括黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤。在本發明另一方面，式IA或IB化合物還可在治療某些其他適應症中具有價值。這些適應症包括但不限於與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡；關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病和朗格漢斯細胞組織細胞增生症。因此本發明另一方面包括治療一種或多種這些疾病，特別是關節炎包括類風溼性關節炎和骨關節炎。這些適應症還包括但不限於慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮膚病包括牛皮痺。因此，本發明的這個方面提供了用作藥物的如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個方面提供了如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的藥物中的用途。本發明的這個方面提供了如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。本發明的另一個特徵提供了如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤。本發明的另一個特徵提供了如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於以下疾病的藥物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤。本發明的另一個特徵提供了如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卯巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡；關節炎包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥^"硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢斯細胞組織細胞增生症。本發明這個方面的另一個特徵提供了用於在需要這種治療的溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明這個方面的另一個特徵提供了用於在需要這種治療的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明這個方面的另一個特徵提供了用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的一個其他特徵提供了用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和神經膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性眼色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的一個其他特徵提供了用於治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏;&,包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡；關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢細胞組織細胞增多病，所述方法包括給予所述動物有效量的如前文所定義的式IA或IB46化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一方面提供了用於在溫血動物如人中產生CSF-1R抑制作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明的另一方面提供了用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明的另一方面提供了用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤，所述藥物組合物包含如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明的另一方面提供了用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和神經膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性眼色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤，所述藥物組合物包含如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明的另一方面提供了用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡；關節炎包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小^^腎炎；炎性腸病；移植排斥，包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢細胞組織細胞增多病，所述藥物組合物包含如前文所定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受鹽，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。本發明的另一方面提供了如前文定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的用途。本發明的另一方面提供了如前文定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生抗癌作用的用途。本發明的另一特徵提供了如前文定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途黑素瘤；乳頭狀曱狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤。本發明的另一方面提供了如前文定義的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在治療溫血動物如人所患以下疾病中的用途乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和神經膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性眼色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤。本發明的另一方面提供了如前文定義的式IA或IB化合物或其藥學上可"^妄受的鹽用於在治療溫血動物如人所患以下疾病中的用途與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘙；關節炎，包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥包括，腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢斯細胞組織細胞增生症。本文定義的CSF-1R激酶抑制治療可用作單一療法或可以除了本發明化合物之外還包括常規手術或放療或化療。此類化療可包括一種或多種以下種類的抗胂瘤藥(i)用於腫瘤內科的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷化劑(如順柏、卡柏、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲)；抗代謝藥(如抗葉酸劑如氟嗜啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(如蒽環類如阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、更生黴素和光輝黴素)；抗有絲分裂劑(如長春花生物鹼如長春新鹼、長春鹼、長春地辛和長春瑞濱，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓樸異構酶抑制劑(如鬼臼素如依託泊苷和替尼泊苷、安吖啶、託泊替康和喜樹鹼)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(如他莫昔芬、託瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如乙酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(如抗erbb2抗體曲妥單抗[Herc鄰tinTM]和抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，如表皮生長因子家族抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如AK3-氯代-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)奮唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、從(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-醯基醯氨基-AK3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)),如血小板衍生生長因子家族抑制劑和如肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成劑，如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成劑，(如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，如公開於國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354的化合物)和通過其它機製作用的化合物(如利諾胺、整合素av卩3功能抑制劑和血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑如考布他汀A4和公開於國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反義療法，如針對上述目標的療法，如ISIS2503(抗ras反義)；(viii)基因療法，包括如替代畸變基因如畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因導向性酶前藥療法)法如用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法以及提高患者對化療或放療耐受性的方法如多藥耐藥基因療法；(ix)免疫療法，包括如增加患者腫瘤細胞免疫原性的先體外後體內療法和體內療法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染，降低T-細胞無反應性的方法，用轉染免疫細胞如細胞因子轉染的樹突狀細胞的方法，用細胞因子轉染腫瘤細胞系的方法和用抗獨特型抗體的方法；(x)細胞周期抑制劑，包括如CDK抑制劑(如黃酮吡多)及其它細胞周期限制點抑制劑(如限制點激酶)；aurora激酶及涉及有絲分裂和胞質分裂調節的其它激酶的抑制劑(如有絲分裂驅動蛋白)；和組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；和(xi)內皮素拮抗劑，包括內皮素A拮抗劑、內皮素B拮抗劑和內皮素A和B拮抗劑；如ZD4054和ZD1611(WO9640681)、阿曲生坦和YM598。50通過同時、按順序或單獨給予各種治療成分可實現這種聯合治療。此類組合產品應用上述劑量範圍內的本發明化合物和批准劑量範圍內的其它藥學活性劑。除了用作治療藥物之外，式IA或IB化合物及其藥學上可接受的鹽還可作為藥理學工具用於開發和標化體外和體內測試系統，所述系統用於在實驗動物如貓、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中評估CSF-1R抑制劑的作用，作為研究新治療劑的一部分。在上述其它藥用組合物、工藝、方法、用途和藥物製備特徵中，本文描述的本發明化合物的備選和優選實施方案也適用。製備方法式1A化合物可如流程1和2提供的方法製備。在流程中描述的路徑可通過選擇起始原料容易地適用於製備式IB化合物；即，通過使用作為流程1中的起始原料或使用作為流程2中的起始原料，可得到式IB化合物。流程1實施例現在將通過以下非限制性實施例解釋本發明，其中除非另有說明，否則(i)給出的溫度是攝氏度(匸)；除非另有說明，否則操作在室溫或環境溫度、即18-25°。範圍的溫度下進行；(ii)用無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥有機溶液；在至多6(TC的浴溫下用旋轉蒸發器減壓(600-4000Pa;4.5-30mmHg)進行溶劑的蒸發；(iii)通常，反應用TLC監測，給出的反應時間只用於舉例說明；(iv)終產物具有滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(v)給出的收率只用於舉例說明，不一定是勤奮的工藝開發可得到的收率；如果需要更多原料則重複製備；(vii)除非另外標明，否則給出的NMR數據釆用主要特徵性質子的5值形式，作為相對於內標物四甲基甲矽烷(TMS)的百萬分數(ppm)，用全氖代二曱亞碸(DMSO-d6)作為溶劑在400MHz測定；(vii)化學符號具有其常用含義；適用SI單位和符號；(viii)給出的溶劑比是體積體積(v/v)比；和(ix)用直接暴露探針在化學電離(CI)模式用70電子伏特的電子能運行質譜；其中用電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)完成所指明的電離；給出m/z值；通常，只報導表示母體質量的離子；除非另有說明，否則引用的質量離子是(MH)+;(x)當描述合成類似於前一實施例所述時，所用的量是等同於前一實施例使用的毫摩爾比；Cxi)使用下列縮寫DMFW,iV-二曱基曱醯胺；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；D正AiV，」V-二異丙基乙基胺；HATU六氟磷酸CK7-氮雜苯並三唑-l-基)-W，,，W'-四甲基脲鎿；MP-碳酸鹽大孔的碳酸三乙基聚苯乙烯甲基銨鹽；THF四氫吹喃；DMSO二曱亞石風；(xii)"ISCO，，指根據得自ISCO，Inc,4700superiorstreetLincoln,NE,USA.的使用說明書，使用12g和40g預填充矽膠柱進行正相快速柱層析；和(xiii)"GilsonHPLC"指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸為20mm/100和50mm/250，以含0.1%TFA的水/MeCN為流動相；實施例14-『(2.3-二氯苯基)氨基1-7-曱氣基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱醯胺在IO(TC、N2下，經10分鐘往4-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-曱氧基-6-(4-甲基哌。秦-1-基)*啉誦3-曱酸乙酯(中間體1;117mg，0.24mmo1)和曱醯胺(47pL，1.2mmol)在無水DMF中的溶液中滴力口NaOMe在MeOH中的溶液(0.5M，1.44mL,0.72mmo1)。在100。C、2小時後，將反應化合物冷卻並傾入水中。水層用EtOAc萃取，乾燥(Na2S04),過濾，隨後濃縮，得到38mg固體。HNMR(CD3OD):8.92(s,1H)，7.60(dd,1H)，7.39(m，3H)，7.01(s,1H),4.07(s，3H)，3.50(叫2H)，3.38(m，2H),3,23(m,2H),2.92(s,3H),2.73(m,2H);w々:460.實施例2-173採用與實施例1類似的方法，使用合適的原料製備以下實施例，其中在一些情況中使用ISCO柱色語或GilsonHPLC系統進行中間體和最終化合物的純化。tableseeoriginaldocumentpage54實施例化合物醒RM/zSM44-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱醯胺CD3OD8.81(s'1H)，7.52(m,1H),7'44(s,1H),7.35(s,1H),7.19(m,1H)，7.12(t，1H),4.09(s,3H),3,55(ra'4H),3,29(叫2H),2.96(s,3H)，2.90(邁，2H)428中間體454-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-嗎啉-4-基奮啉-3-曱醯胺CD3OD8.89(s，1H),7.63(d,1H),7.42(m,2H),7.27(s,1H),6.91(s,1H)，4.06(s，3H)，3.70(m，4H),2.73(w4H)447中間體564-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-曱氧基-6-嗎啉-4-基奮啉-3-甲醯胺CD3OD8.80(s，1H),7.51(d,1H),7.31(s,1H),7.19(m,1H),7.18(s,1H),7.14(m，lH),4.06(s,3H),3.74(m，4H),2.85(叫4H)415中間體64-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-嗎啉-4-基喻啉-3-甲醯胺CD3OD8.78(s'1H),7.62(d,1H),7.52(d，1H),7.29(m，2H),7.20(s，1H),楊(s,3H)，3.76(m,4H),2.卯(m,4H)447中間體784-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-1-基*啉-3-甲醯胺CD3OD8.79(s,1H),7.62(d,1H),7,51(d,1H),7.30(s，1H),7.28(dd,IH),7.13(s,1H),4.05(s'3H),2.81(m,4H)，1.63(m,4H),1.55(m,2H)445中間體894-[(2,3-二氯苯基)氨基]-6-曱氧基-7-(4-曱基哌溱-1-基)喹啉-3-曱醯胺CD3OD8.91(s，1H),7.78(s，lH)，7.58(dd，1H),7.41(m,3H)，6.95(s,1H),4.08(m,2H),3.67(叫2H),3.53(s,3H),3.33(m,4H),3.02(s，3H)460中間體955tableseeoriginaldocumentpage56實施例化合物匪RM/zSM164-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-氟-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲醯胺10.63(s,1H),8.86(s，1H),8.29(s,1H)，7.71(s,1H)，7.63(d,lH),7.38(m,1H),7.113H)，2.82(m，4H)，2.48(m,4H),2.26(s，3H)416中間體16174-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-氟-6-(4-曱基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲醯胺10.84(s，1H)，8.98(s，lH),8.44(s,1H),7.86(s,1H)，7.70(d,1H),7.32(d,1H),7.19(t,1H)，6.86(d，1H),6.69(d,1H)，2.82(m，4H),2.48(m,4H),2.25(s,3H)448中間體17184-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-氟-6-嗎啉-4-基壹啉-3-曱醯胺CD3OD8.84(s，1H),7.66(d,1H),7.52(rn,1H),7.45(m,1H)，7.22(m,1H),7.14(m，1H),3.78(m,4H),2.95(m，4H)403中間體18194-[(2,3-二氯苯基)氨基]-5-氟誦6畫(4-甲基艱嗪-l-基)喹啉-3-曱醯胺10.90(s,lH)，8.95(s,1H)，8.46(s，1H),7.92(s，1H)，7.79(叫1H)，7.64(t,1H)，7.19(m,1H)'7.04(t,1H),6.47(d,1H),2.94(ra,4H),2.38(m,4H)，2.18(s，3H)448中間體19207-乙氧基-4-[(4-乙基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌漆-l國基)喹啉陽3誦甲醯胺10.78(s,1H)，8.82(s,1H)，8.21(s,1H),7.57(s,1H),7.17(s,1H),7.12(d，2H),6.89(d，2H)，6.80(s,1H),4.14(q，2H),2.63(s,4H),2.55(q，2H),2.30(s,4H)，2.14(s，3H),1.38(t，3H)，1.13(t，3H)434中間體2057tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63tableseeoriginaldocumentpage64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage80tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89tableseeoriginaldocumentpage90實施例1744-^2.3-二氯苯基)氨基1-7-甲氡基-6-哌嗪-1-基喹啉-3-曱醯胺-二鹽酸鹽往三氟乙酸/二氯曱烷溶液(10mL，l:l)中加入4-{3-(氨基羰基)-4-[(2,3-二氯苯基)M]-7-曱氧基喹啉-6-基〉哌嗪-l-曱酸叔丁酯(實施例15，250mg，0.46mmo1)。在2小時後，將溶劑減壓除去，將殘餘物溶解在MeOH(3mL)中並用醚制的HC1酸化。收集得到的晶體，用Et20洗滌並千燥，得到固體(160mg)。NMR:11.95(s，1H),9.28(s,2H),9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.86(s,1H),7.59(m,2H),7.37(ra，2H),7.21(s，1H),4.01(s,3H),3.17(m,4H),3.07(m,4H);"!/z:445實施例175-185採用與實施例174類似的方法，使用適當的原料製備以下化合物。一些實施例以鹽酸鹽形式分離。tableseeoriginaldocumentpage91tableseeoriginaldocumentpage92tableseeoriginaldocumentpage93tableseeoriginaldocumentpage94-6-基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙酉旨(實施例186,70mg,0.13mmol)、K2CO3(0.5g,3.6mmol)、MeOH(5mL)和水(lmL)的混合物劇烈攪拌1小時。減壓除去大部分溶劑，隨後殘餘物在水(10mL)和EtOAc(10mL)間分配。將所需產物在分液漏鬥中沉澱，隨後經過濾收集。水層進一步用EtOAc萃取，隨後將合併的萃取液乾燥(Na2S04)，過濾，隨後減壓濃縮，得到固體，其用NMR和LC-MS鑑別淨交早物質。合併該固體得到25mg。NMR:10.85(s,1H),9.01(s，1H),8.43(s，1H),7.83(s,1H)，7.43(s，1H),7.33(dd，1H)，7.21(t,1H),6.78(s,1H)，6.65(d,1H)，4.63(t,1H)，4.14(d，2H),4.04(s，3H),3.57(m，2H)，3.45(m,2H),2.82(m'4H);//z:503.實施例1924-『(7,3-二氯苯基)氨基1-7-乙氡基-6-『4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基l喹啉-3-曱醯胺將4-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-乙氧基-6-哌。秦-l-基喹啉-3-甲醯胺(實施例175，67mg，0.146mmol)和羥基乙醛(glycolaldehyde)(26mg，0.43mmol)在曱苯MeOH(6mL，5:1)中的混合物加熱至回流並保持1小時。將反應混合物濃縮並溶解在THF(15mL)中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(155mg，0.73mmol)和乙酸(0.1mL)並將反應混合物加熱至回流並保持1小時。加入水，隨後該混合物用EtOAc(4x50mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgS04),過濾，濃縮，隨後殘餘物經反相HPLC純化，得到36mg黃色固體。畫R:10.50(s，1H),8.95(s,1H),8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.60(d,1H)，7.52(s，1H),7.39(m,2H)'7.20(s,1H)'4.25(q,2H),3.80(m，2H)，3.50(m,4H),3.20(m,4H),2.95(m，2H),1.43(t,3H);附/2:503.實施例193-200採用與實施例192類似的方法，使用合適的原料製備以下化合物。tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97NMR:12.10(s,1H),8.98(s,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H)'7.65(d,IH)，7.42(m，2H),7.35(d，1H),6.96(s,1H),4.25(q，2H),4.09(s,2H),3.60(邁,4H),2.80(m,2H)，2.70(m,2H),.25(t,3H);〃;/z:518.實施例202-206採用與實施例201類似的方法，使用合適的原料製備以下化合物。tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99NMR:10.66(s，1H)'8.89(s,IH),8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.35(m'1H),7.20(s，1H)，6.95(m,2H),6.68(s,1H),4.17(q,2H),3.03(m,4H),2.73(m，4H)，1.86(m，1H)，1.70(m,2H)，1.42(t,3H),0.41(m,2H),0.27(m,2H);附/z:482.實施例208-215採用與實施例207類似的方法，使用合適的原料製備以下化合物。tableseeoriginaldocumentpage100tableseeoriginaldocumentpage101實施例2164-rr2.4-二氟苯基)氨基l-7-(2-羥基乙氣基V6"4-曱基哌嗪-l-基)喹啉-3-曱醯胺將7-(2-{[叔丁基(二甲基)曱矽烷基]氧基}乙氧基)-4-[(2,4-二氟苯基)M]-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-曱酸乙酯(中間體162，0.200g，0.33mmol)和曱醯胺(0.132mL，3.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液於IOO'C下加熱30分鐘，往其中加入甲醇鈉在MeOH(0.5M,0.85mL,0.43mmol)中的溶液。在16小時後，將該反應冷卻，加入水(50mL)，隨後反應混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。將合併的有機萃取液濃縮並加入氟化四丁基銨(1.0M在THF中，lmL)。讓該混合物靜置1小時。加入水(10mL)並用EtOAc(3x10mL)萃取該混合物。將合併的有機萃取液濃縮，殘餘物經反相HPLC純化。將產物重結晶(己烷/丙酮)，得到85mg(56y。)黃色固體。'HNMR:10.73(s,1H)，8.85(s,1H),8.29(s,1H),7,66(s,1H),7.37(t,1H),7.26(s,1H),7.03(叫2H),6.80(s，1H),4.87(t,1H),4.16(m，2H),3.79(ra,2H),2.76(s,4H)'2.37(s,4H),2.18(s,3H);m/z:458.實施例217採用與實施例216類似的方法，使用合適的原料製備以下化合物。實施例化合物醒RM/zSM2174-[(3-氯-2-氟苯基)氨基-7-(2-羥基乙氧基)-6-(4-甲基哌,-l-基)喹啉-3-甲醯胺10.69(s，1H),8.88(s，1H)，8.31(s,1H),7.70(s,1H),7.30(s，1H)，7.23(t，1H),7.08(s,1H),6.84(m,2H),4.87(t，1H)，4.18(m,2H)，3.80(m,2H),2.81(s,4H),2.37(s，4H),2.18(s,3H)474中間體163原料製備中間體14-『(7.3-二氯苯基)氨基1-7-曱氣基-6-〖4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯在IOO'C、N2下，將6-溴-4-[(2,3-二氯苯基)M]-7-曱絲喹啉-3-曱酸乙酉旨(中間體155;400mg，0.82mmo1)、三(二亞節基丙酮)合二釔(0)(60mg，0.066mmo1)、(R，S)-2,2，-雙(二苯基膦基)-l,l，國聯苯(124mg,0.20mmol)、Cs2CO3(390mg，1.2mmol)和W-甲基哌,(227^iL,2.05mmo1)在無水甲苯中的混合物加熱18小時。將反應混合物過濾，濃縮，隨後粗製的油狀物經反相HPLC純化，得到117mg固體；w/z:489.中間體2-154採用與中間體1類似的方法，使用合適的原料製備以下化合物。中化合物M/z/NMRSMl曰J體24-[(2,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯中間體16534-[(3,4-二氯苯基)#^]-7-曱氧基-6-(4-曱基哌。秦-1-基)#啉-3-曱酸乙酯中間體16644-[(2,4-二氟苯基)氨基H-甲氧基-6-(4-甲基哌溱-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯458中間體16754-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-曱氧基-6-嗎啉-4-基者啉-3-曱酸乙酯中間體15564-[(2,4-二氟苯基)氨基H-甲氧基-6-嗎啉-4-基喹啉-3-甲酸乙酯中間體16774-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-曱氧基-6-嗎啉-4-基壹啉-3-曱酸乙酯中間體16684-[(3,4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-l-基喹啉-3-曱酸乙酯中間體16694-[(2，3-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯中間體168103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106tableseeoriginaldocumentpage107tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113tableseeoriginaldocumentpage114tableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116tableseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118tableseeoriginaldocumentpage119中間體1556-溴-4-「(2.3-二氯苯基)氨基1-7-曱総喹啉-3-甲酸乙酯將6-溴-4-氯-7-曱氧基喹啉-3-曱酸乙酉旨(中間體233;l.Og,2.9mmo1)、2,3隱二氯苯胺(535mg,3.2mmo1)、醋酸(900pL)和DMF(8mL)的混合物加熱至10(TC並保持2小時。將反應混合物傾入冰水中，用0.1NNaOH調節pH至9，將得到的殘餘物過濾，得到900mg固體；w/z:471.中間體156-232採用與中間體155類似的方法，使用合適的原料製備以下化合物。tableseeoriginaldocumentpage120tableseeoriginaldocumentpage121tableseeoriginaldocumentpage122tableseeoriginaldocumentpage123tableseeoriginaldocumentpage124tableseeoriginaldocumentpage125tableseeoriginaldocumentpage126tableseeoriginaldocumentpage127tableseeoriginaldocumentpage128基)氨基]亞曱基}丙二酸二乙酯(中間體235;llg，0.029mol)在溫熱的二苯基乙醚(20mL)中的溶液。在3小時後，將該溶液冷卻，用己烷(200mL)稀釋，隨後收集得到沉澱，得到8.9g(93。/。)白色固體。中間體235"(4-溴-3-甲氣基苯基)Ml亞曱基i丙二酸二乙酯往4-溴-3-曱氧基苯胺(25g，0.12mol)在CH3CN(150mL)t的溶液中加入乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(27mL,0.13mol)。在20小時後，將溶劑減壓除去並將殘餘物溶解在EtOAc中。加入己烷，隨後收集得到的沉澱，得到37g(80o/。)灰白色固體。1HNMR:10.68(d,1H),8.38(d,1H),7.52(d，1H),7.20(d，1H)，6.91(dd,1H),4.20(q,2H),4.11.(q,2H),3.86(s,3H)，1.23(m，6H);m/z:372.中間體2367-溴-4-氯-6-甲氣基喹啉-3-曱酸乙酯在回流下，將7-溴-6-甲氧基-4-氧代-l,4-二氫奮啉-3-曱酸乙酯(中間體237;4.0g，11.6mmol)和磷醯氯(80mL)的混合物加熱2.5小時。將該溶液冷卻，隨後在攪拌下將其小心傾至冰(800g)上。該混合物用2NNaOH小心中和，隨後將得到的沉澱過濾，用水洗滌並乾燥，得到3.8g白色固體。'HNMR(CDCl3):9.00(s,1H)'8.32(s,1H),7.54(s,1H)，4.43(q,2H),4.02(s,3H),1.39(t,3H).中間體2377-溴-6-曱氣基-4-氣代-l.4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯經15分鐘往回流的二苯基乙醚(100mL)中滴加([(3-溴-4-甲氧基苯基)氨基]亞甲基)丙二酸二乙西旨(中間體238;10g,0.027mol)在溫熱的二苯基乙醚(100mL)中的溶液。在3小時後，將反應混合物冷卻，隨後往該固體物質中加入石油醚(120mL)，將其過濾並用己烷洗滌，得到8g白色固體。'H腹R:8.54(s,1H),7,92(s,1H),7.65(s,1H)，4.22(q,2H),3.95(s,3H)，1.28(t，3H).中間體238W3-溴-4-甲氣基苯基)Ml亞甲基1丙二酸二乙酯將3-溴-4-甲氧基苯胺(中間體239;8.3g，40.9mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(8.85mL，44.2mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液攪拌2小時。將溶劑減壓除去。殘餘物用己烷重結晶，得到llg白色固體。'HNMR(CDC13):10.98(41H),8.40(d，1H)，7.40(d,1H),7.08(dd,1H),6.91(d,1H),4.29(m，4H),3.91(s，3H),1.37(m,6H).中間體2393-溴_4-曱氣基苯胺按照LiuY.-Y.和Munich,M.,丄*/C麵;dtoZ/op/wm.,18(1981),791-797中的方法製備標題化合物。中間體2406-溴-4-氯-7-乙氣基喹啉-3-甲酸乙酯製備a)在回流下，將6-溴-7-乙氧基-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯(中間體241;16.8g，49mmol)和磷醯氯(40mL)的混合物加熱16小時。將該溶液冷卻，隨後在攪拌下將其小心傾入冰水(500mL)中。將得到的固體過濾，用水洗滌並千燥，得到17.1g淺褐色固體。'HNMR:9.13(s，1H),8.54(s'1H)，7.63(s，1H),4.39(叫4H),1.46(t,3H),1.38(t，3H).備選製備b)往{[(4_溴_3_乙氧基苯基)氨基]甲基}丙二酸二乙酯(中間體242;52.9g，0.137mol)在曱苯(125ml)中的溶液中加入POCl3(209.9g,125mL，1.37mol)。在ll(TC下將反應混合物攪拌48小時，冷卻並減壓濃縮。殘餘物用飽和NaHC03溶液小心處理直至不再產生氣體，隨後將得到的固體過濾，用飽和NaHC03和水洗滌，隨後在熱MeOH(200mL)中打漿，冷卻並過濾，得到42g橙色固體。備選製備c)在環境溫度下，往4-溴-3-乙氧基苯胺.鹽酸鹽(29.94kg，118mol)在曱苯(119L)和水(60L)中的懸浮液中加入三乙胺(12.8kg,126mol)。攪拌該懸浮液直至得到溶液。該兩相混合物經硅藻土(4kg)過濾，用甲苯(10L)洗滌濾4:並，隨後將水層分離並棄去。將曱苯(13L)蒸餾除去來千燥該混合物。在70-80。C下以保持溫和回流的速率往該甲苯溶液中緩慢加入乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(25.60kg,118mol)。減壓(400mbar,S5。C)蒸去甲苯和乙醇C70L)。將反應溫度降低至60。C並通過HPLC分析該反應。經45分鐘加入-壽醯氯(45.6kg，297mol)。經2小時將該反應加熱至110。C並保持至少5小時。將該反應冷卻至70。C並經HPLC分析。在減壓(100-150mbar，50-67。C)下將磷醯氯和曱苯(50L)蒸餾除去。加入甲苯(40L)並將該混合物再蒸餾(收集40L餾出物)。加入四氫呋喃(THF)(36L)並將得到的混合物冷卻至20-25。C。在環境溫度下，往碳酸氫鉀(99kg,989mol)在水(296L)中的混合物中緩慢加入(經50分鐘來控制氣體放出)得到的紅色溶液。反應混合物另用THF(3.6L)洗滌。將得到懸浮液攪拌l小時，隨後在離心機上分離。將溼的產物在乙醇(119L)中打漿並加熱至7(TC。將該漿狀物冷卻至環境溫度並通過離心收集產物，用乙醇(40L)洗滌並減壓乾燥(3(TC，2mbar)，得到標題化合物(30.8kg，86mol,73%)。中間體2416-溴-7-乙氣基-4-氯代-l.4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯經15分鐘往回流的二苯基乙醚(250mL)中滴加{[(4-溴-3-乙氧基苯基)氨基]甲基〉丙二酸二乙酉旨(中間體242;25g,64mmol)在溫熱的二苯基乙醚(150mL)中的溶液。在3小時後，將反應混合物冷卻，隨後往該固體中加入己烷(250mL),過濾，得到16.8g白色晶狀固體，其無需進一步純化使用。中間體242m4-溴-3-乙氣基苯基)城i曱基i丙二酸二乙酯將4-溴-3-乙氧基苯胺(21g,O.lmol)和乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(19mL，0.1mol)在CH3CN(150mL)中的溶液攪拌2小時，隨後加熱至75。C並保持16小時。將溶劑減壓除去，殘餘物用己烷重結晶，得到25g白色固體，其無需進一步純化使用。中間體2436-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯和6-溴-4-氯-5-氟喹啉-3-曱酸乙將6-溴-7-氟-4-羥基喹啉曙3-甲酸乙酯和6-溴曙5-氟-4-羥基喹啉畫3國曱酸乙酯(中間體244;3.2g,10.19mmol)在回流的磷醯氯(4.6ml，50.96mmol)中的混合物攪拌3小時。在冷卻後，將該混合物減壓濃縮，隨後加入CH3CN(10mL)。將該混合物緩慢傾入NaHC03溶液中，得到的漿狀物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS04)，過濾，減壓濃縮，隨後殘餘物經柱層析純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到0.15g(4.7%)6-溴-4-氯-5-氟*啉-3-曱酸乙酯。lHNMR:9.17(s,1H),8.64(d,1H)'8.12(d，1H),4.48(q,2H),1.40(t，3H);,"/:r:334,和i.4§(44%)6-溴-7-氟-4-羥基喹啉-3-曱酸乙酯，'HNMR:9.11(s，1H),8.22(t1H),7.96(d，1H)，4.48(q,2H),1.40(t,3H);/"/z:334.中間體2446-溴-7-氟-4-羥基喹啉-3-曱酸乙酯和6-溴-5-氟-4-羥基喹啉-3-曱酸乙酯將{[(4-溴-3-氟苯基)氨基]亞曱基}丙二酸二乙酯(中間體245;6.00g，16.66mmol)和二苯基乙醚(10mL)的溶液加熱至250。C並保持40分鐘。在冷卻後，加入己烷(10mL),隨後將得到的沉澱過濾並用丙酮(20mL)洗滌，得到3.2g(6iyo)淺褐色固體，其為不溶性異構體的混合物。中間體245U〖4-溴-3-氟苯基)氨基l亞曱基}丙二酸二乙酯將4-溴-3-氟苯胺(5.00g，28.3mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(5.7mL，28.4mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液攪拌6天。將反應混合物過濾，得到6.2g(65。/。)白色固體。'H麗R:10.65(d，1H),8.36(d，1H)，7.67(t,1H),7.59(dd，1H),7.24(d，1H)，4,18(m，4H),1.29(m，6H).中間體2467-溴-4-氯-6-乙氡基*啉-3-甲酸乙酯在回流下，將7-溴-6-乙氧基-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(中間體247;21g,0.06mol)在磷醯氯中的懸浮液加熱2.5小時。在冷卻後，將反應混合物小心傾入2L水水中並用濃氨水中和。收集沉澱，用水洗滌，乾燥，隨後用EtOAc重結晶，得到17g灰白色固體。'H麗R:9.01(s,1H),8.45(s,1H)，7.63(s'1H)'4.43(q，2H)，4.34(q,2H),1.48(t,3H),1.38(t,3H);附/k359.中間體2477-溴-6-乙氯基-4-氣代-l.4-二氫喹啉-3-曱酸乙酯經30分鐘往回流的二苯基乙醚(400mL)中滴加([(3-溴-4-乙氧基苯基)氨基]亞曱基}丙二酸二乙酯(中間體248;33g,0.085mol)在溫熱的二苯基乙醚(200mL)中的溶液。在回流3小時後，將該反應冷卻。往得到的膠狀固體中加入己烷、環己烷和石油醚(各~150mL)並將該混合物過濾。粗品用熱己烷研磨20分鐘，得到21g固體。'H畫R:12.26(s,1H)，8.52(s,1H),7.91(s，1H),7.62(s,1H),4.21(m,4H),1.41(t,3H),1.28(t，3H);w々:342.中間體248{『(3-溴-4-乙氧基苯基)Ml亞曱基1丙二酸二乙酯將(3-溴-4-乙氧基苯基)胺(中間體249;22g,O.lmol)和乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(23mL,0.11mol)在乙腈(150mL)中的溶液攪拌2小時。收集沉澱並用己烷重結晶/研磨，得到33g固體，無需進一步純化使用。'H麗R(MeOD):8.42(s,1H),7.51(d,1H),7,20(m,1H),7.05(d,1H)，4.29(q,2H),4.22(q,2H)，4.11(q，2H)，1.44(t,3H)，1.34(m,6H);m/z:384.中間體249(3-溴-4-乙氣基苯基)胺經30分鐘往攪拌的2-溴-l-乙氧基-4-硝基苯(中間體250;27g，O.llmol)、鐵粉(50g，0.89mol)和50。/。乙醇水溶液(200mL)的懸浮液中滴加濃HCl(2mL)在50。/。乙醇水溶液(20mL)中的溶液。在加入一半酸性溶液後加熱啟動反應。此後，通過調節加入酸的速度4吏反應混合物保持回流。在加入酸後通過外部加熱套保持回流1.5小時。反應混合物趁熱經硅藻土墊過濾。在冷卻後，水性濾液用氯仿(2x300mL)和EtOAc(2x300mL)萃取。合併有機萃取液，乾燥(Na2S04),隨後減壓濃縮，得到22g固體。'HNMR:6.82(m,1H)，6.53(d,1H),6.51(s，1H)'3.91(q,2H),1.28(t，3H);m/z:216.中間體2502-溴-l-乙M-4-;肖基苯將碘乙烷(22.2mL,0.28mol)、2-溴-4-硝基苯酚(中間體251;24g，0.11mol)和碳酸鉀(30.6g，0.22mol)在DMF(200mL)中的混合物攪拌18小時。將反應混合物傾入水水(2L)中並用EtOAc(3x300mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾，隨後減壓濃縮，得到27.lg固體，無需進一步純化使用。'HNMR:8.42(d，1H),8.25(d,1H),7.31(d，1H),4.28(q，2H),1.41(t,3H).中間體2512-溴-4-硝基苯酚將4-硝基苯酚(50g,0.36mol)、乙酸(400mL)和溴(27mL，0.52mol)的混合物攪拌18小時。減壓除去過量的溶劑，殘餘物用二氯曱烷/己烷結晶，得到60g固體，無需進一步純化使用。'H麗R(MeOD):8.40(d,1H),8.12(dd，1H)，7.02(d,1H);m/z:216.中間體252l-乙基-l,4-二氮雜環庚烷在室溫下，將4-乙基-l,4-二氮雜環庚烷-l-甲酸叔丁酯(中間體253;700mg,3.07mmol)在2MHCl/乙醚(10mL)中的混合物攪拌2小時。將白色固體過濾，用乙醚洗滌。將該固體溶解在20mlMeOH中，往該溶液中加入約2gMP-碳酸酯(3.1mmol/g)。在室溫下將得到的混合物攪拌30分鐘，過濾，用MeOH洗滌，隨後將濾液濃縮，得到390mg淺黃色油狀物。'I-INMR(CD2CI2):3.00(邁,6H)，2.75(m,2H)，2.62(m,2H),1.90(m,2H),U0(t,3H);附/z:128.中間體2534-乙基-M-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯將1,4-二氮雜環庚烷-l-甲酸叔丁酯(3g，15mmol)、碘乙烷(3.51g,22.5mmol)和碳酸鉀(4.14g,30mmol)在乙腈(15ml)中的混合物加熱至回流並保持20小時。將反應混合物冷卻並過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮，殘餘物用ISCO層析系統純化，得到700mg油狀物。'HNMR(CD2C12):3.60(m,4H),2.70(m,6H),1.95(m，2H)，1.61(s,9H),1.20(t,3H);w/z:228.中間體2544-『(2.4-二氟苯基)氨基l-7-異丙氣基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯在77。C下，將4-氯-7-異丙氧基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-曱酸乙酯(中間體266;0.25g，0.64mmo1)、2,4醫二氟苯胺(0.22mL,1.91mmo1)和水醋酸(0.1mL)在EtOAc(5mL)中的溶液加熱16小時。將反應混合物冷卻，加入NaHC03溶液(3mL),隨後該混合物用EtOAc(3x3mL)萃取。將合併的有機萃取物濃縮，隨後殘餘物經柱層析純化(己烷/EtOAc)，得到80mg(53。/o)黃色固體。'H畫R:9.69(s，1H),8.84(s,1H),7.39(m,1H)，7.26(s，1H),7.19(m,1H),7.07(m，1H),6.96(s,1H)，4.83(m，1H),4.39(q,2H),2.75(s，4H)，2.37(s，4H)，2.17(s,3H),1.34(d,6H),1.28(t,3H);附/z:485.中間體255-265通過與中間體254類似的方法製備以下化合物。tableseeoriginaldocumentpage1374-氯-7-異丙縣-6"4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯在108。C下，將({[3_異丙氧基-4-(4-曱基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亞曱基)丙二酸二乙酯(中間體267;5.7g，13.6mmol)和磷醯氯(12.4g,20.8mmol)的混合物加熱16小時。將反應混合物冷卻，隨後減壓濃縮。得到的深色油狀物用乙腈(20mL)稀釋，將其加至攪拌的NaHC03溶液中，隨後用EtOAc(3x100mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04),過濾，隨後減壓濃縮。加入己烷(!30mL)，在超聲15分鐘後，將該混合物過濾，得到3.1g(58o/。)褐色固體。畫R:8.89(s,1H)，7.45(s,1H),7.42(s,1H),4.91(m，1H),4.39"2H),3.16(s,4H),2.50(s,4H)，2.23(s,3H),1.37(m,9H);,"/z:392.中間體267(m-異丙氣基-4-"-甲基哌嗪-i-基)苯基i氨基i亞曱基)丙二酸二乙酯將[3-異丙氧基-4-(4-甲基哌溱-l-基)苯基]胺(中間體268;5.0g,21.5mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(4.65mL，23.24mL)在乙腈(20mL)中的溶液攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，經柱層4/f純化(己烷/EtOAc),得到6.7g(74o/。)深色粘稠油狀物。'HNMR:10.68(d，1H),8.23(d,1H),6.99(s,1H),6.84(s,2H),4.65(m,1H),4.21-4.00(m，4H),2.93(s,4H),2.42(s,4H),1.27-1.16(m，12H).中間體268f3-異丙氣基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基l胺在氫氣(50psi)下，將在MeOH(30ml)中的l-(2-異丙氧基-4-硝基苯基)_4-曱基哌溱(中間體269;6.0g,21.5mmol)和10"K)把/碳(0.6g)攪拌l小時，隨後經硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到5.0&(94%)褐色油狀物。'H畫R:6.59(41H),6.18(41H),6.08(dd，1H),4.65(s，2H)，4.45(m，1H),2.79(s，4H),2.39(s,4H),2.17(s,3H)，1.21(d，6H).中間體2691"2-異丙氣基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪在135。C下，將l-氯-2-異丙氧基-4-硝基苯(中間體270;5.0g，23.2mmol)、1-曱基p底口秦(3.09mL，27.82mmol)和碳酸鉀(3.99g,23.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物加熱16小時。將反應混合物冷卻，將其加至水(200mL)中並用EtOAc(3xl00mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾，隨後減壓濃縮，得到6.0g(93。/。)紅色固體。'H麗R:7.80(dd，1H),7.65(d,1H),7.0(d'1H),4.71(m,1H),3.20(m，4H)'2.44(m,4H),2.21(s,3H),1.32(46H);w/z:2肌中間體2701-氯-2-異丙氣基-4-硝基苯在35。C下，將2-氯-5-硝基苯酚(10.0g,57.6mmo1)、2-碘丙烷(6.79mL，69.1mmo1)、碳酸銫(1.87g,5.76mmol)和碳酸鉀(9.93g，57.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物加熱24小時。將反應混合物冷卻，將其加至水(200mL)中並用EtOAc(3x25mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾，隨後減壓濃縮，得到12.1g(97。/。)紅色固體。'HNMR:7.88(d,1H)，7.80(dd，1H)，7.72(d,1H),4.87(m,1I-I),1.32(d,6H).中間體2714-氯-6-嗎啉代喹啉-3-曱酸乙酯將4-羥基-6-嗎啉-4-基者啉-3-甲酸乙酉旨(中間體272;2.2g,7.28mmol)在回流的磷醯氯(6.6ml，72.8mmol)中攪拌3小時。在冷卻後，將該混合物減壓濃縮，隨後加入CH3CN(20mL)。將該混合物緩_慢傾入NaHCO3溶液(150mL)中，得到的漿狀物用EtOAc萃取。將有機層千燥(MgS04)，過濾，隨後濃縮，殘餘物經柱層析純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到1.8g(77。/。)白色固體。顧R:8.86(s,1H),8.00(d,1H),7.87(d,1H),7.38(s，1H)，4.45(q,2H),3.82(s,4H)，3.38(s，4H),1.38(t^3H);附/r321.中間體2724-輕基-6-嗎啉-4-基會啉-3-曱酸乙酯將{[(4-嗎啉-4-基苯基)氨基]亞甲基}丙二酸二乙酯(中間體273;5.00g，14.35mmol)在二苯基乙醚(30mL)中的溶液加熱至25(TC並保持2小時。在冷卻後，加入己烷(20mL),隨後將得到的沉澱過濾並用丙酮(20mL)洗滌，得到2.4g(55。/o)淺褐色固體。'HNMR:12.21(s,1H)，8.45(s，1H),7.50(m，3H),4.21(m,2H),3.78(s，4H),3.17(s,4H),1.27(t,3H);附/z:303.中間體273U(4-嗎啉-4-基苯基〗Ml亞曱基l丙二酸二乙酯將4-(4-氨基苯基)嗎啉(5.00g，28.1mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(6.1mL,30.5mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液攪拌24小時。將反應混合物加至EtOAc(50mL)中，用鹽水洗滌，乾燥(MgS04),過濾，隨後濃縮。往殘餘物中加入己烷(50ml)，在超聲30分鐘後，將得到的漿狀物過濾，得到7.2g(74y。)褐色固體。'HNMR:10.75(d,1H)，8.35(d，1H),7.27(d，2H),6.98(d,2H),4.22(m，4H)，3.73(s,4H),3.08(s，4H),1.25(ra,6H).中間體2744-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯將4-羥基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲酸乙酯(中間體275;0.5g，1.5mmol)在回流的磷醯氯(1.5ml，15.9mmol)中攪拌3小時。在冷卻後，將該混合物減壓濃縮，隨後加入二氯甲烷(10mL)。將該混合物緩慢傾入NaHCO3溶液(50mL)中，隨後得到的漿狀物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS04),過濾，隨後濃縮，將殘餘物溶解在己烷中並過濾，得到0.4g(76。/。)黑色固體。'H麗R:8.84(s，1H)，7.97(d,1H),7.85(d，1H),7.35(s,1H),4.45(q,2H),3.40(叫4H),2.47(m,4H),2.25(s,3II),1,38(t,3H);m/z:334.中間體2754-羥基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱酸乙酯將({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亞甲基)丙二酸二乙酯(中間體276;5.00g，13.8mmol)在二苯基乙醚(30mL)中的溶液加熱至250。C並保持2小時。在冷卻後，加入己烷(20mL)，隨後將得到的沉澱過濾並用丙酮(20mL)洗滌，得到0.52g(10。/。)淺褐色固體。'HNMR:12.19(s,1H)，8.43(s，1H)，7.50(m,3H)，4.23(m,2H),3.19(m,4H),2.47(m，4H),2.23(s，3H),1.27(t，3H).中間體276g『4-(4-甲基哌嗪-i-基)苯基i^j^亞曱基)丙二酸二乙酯將4-(4-甲基哌漆-l-基)苯胺(3.0g，15.7mmol)和乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(3.4mL,16.9mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液攪拌24小時。將反應混合物減壓濃縮，往殘餘物中加入己烷(30ml)，隨後將得到的漿狀物過濾，得到5.0g(88。/。)褐色固體。觀R:10.74(d,1H),8.34(d,1H),7.24(d,2H),6.97(d,2H),4.14(m,4H)，3.11(m,4H),2.44(m，4H)，2.21(s,3H),1.25(ra,6H).中間體2774-氯-7-f2-甲氧基乙総)-6一4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酸乙酯在ll(TC下，將({[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-曱基哌嗪-1-基)苯基]氨基)亞曱基)丙二酸二乙酉旨(中間體278;6.6g，15.15mmol)和璘醯氯(23.24g,151.5mmol)的混合物加熱16小時。^l導反應混合物冷卻，隨後減壓濃縮。得到的黑色油狀物用CH3CN(20mL)稀釋並將其加至攪拌的NaHC03溶液中。得到的混合物用二氯曱烷(3x25mL)萃取。將合併的有機萃取液千燥(Na2S04)，過濾，隨後減壓濃縮。得到的油狀物經矽膠層析純化(EtOAc),得到1.25g(20。/。)淺黃色粉末。'H麗R:8.92(s,1H)，7.48(s,2H)，4.41(q,2H)，4.39(q,2H),4.34(m，2H),3.782H)，3.37(s,3H),3.22(m'4H)，2.53(s,4H),2.26(s'3H)，1.37(t，3H);'"/z:408.中間體278(7『3-(2-甲氣基乙氣基V4-(4-曱基哌嗪-l-基)苯基l氨基l亞曱基)丙二酸二乙酯在氮氣氣氛下，將l-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯基]-4-曱基哌溱(中間體279;7,0g,23.70mmo1)、1C)o/o鈀/碳(0.7g)和MeOH(20ml)合併。除去氮氣氣氛，使用50psi氫氣1小時同時振搖反應溶液。除去氫氣，隨後用氮氣置換。加入乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(4.84mL，24.18mmo1),隨後讓得到的混合物靜置16小時。得到的黑色漿狀物經硅藻土墊過濾，隨後將濾液減壓濃縮。得到的油狀物經矽膠層^f純化(EtOAc)，得到6.6g(64。/o)黃色油狀物。'H應R:6.59(d,lH),6.18(d，1H),6.08(dd'1H)'4.65(s,2H),(s，2H),4.45(m，1H)，2.79(s,4H),2.39(s,4H),2.17(s,3H)，1.22(s，3H)，1.20(s,3H);w々:436.中間體2791-『2-〖2-甲氣基乙氣基>4-硝基苯基1-4-甲基哌嗪在6(TC下，往l-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(中間體280;5.0g，23.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入iV-甲基哌嗪(3.09mL,27.82mmo1)。在130。C下加熱26小時後，將反應混合物冷卻並將其加至NaHCO3溶液(50mL)中。該混合物用EtOAc(3xlOOmL)萃取，隨後將合併的有機萃取液千燥(Na2S04),過濾，隨後減壓濃縮，得到6.1g(92.6o/o)紅色固體。'HNMR:7.80(dd,1H),7.69(d，1H)，7.0(d，1H),4.21(m,2H)，3.71(m,2H),3.34(s，3H)，3.24(ra,4H)，2.44(m,4H)，2.22(s，3H);附/z:296.中間體2801-氯-2-(2-曱氧基乙氧基V4-硝基苯在40。C下，將2-氯-5-硝基苯酚(10.0g，57.62mmo1)、l-溴-2-曱氧基乙烷(8.4mL,69.14mmo1)和碳酸鉀(11.92g，69.14mmo1)在DMF(40mL)中的溶液加熱48小時。將反應混合物冷卻並將其加至NaHC03溶液(lOOmL)和二氯曱烷(lOOmL)中。得到的混合物用二氯曱烷(3x100mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04),過濾，隨後減壓濃縮，得到紅色固體。紅色固體經矽膠墊過濾，用9:1的己烷EtOAc洗脫。將濾液濃縮，得到10.3g(77。/。)紅色-橙色晶狀固體。'H觀R:7.92(d,1H),7.85(dd,1H),7.75(d,1H),4.35(ra,2H)，3.73(m，2H),3.34(s,3H).中間體2814.6-二氯-7-(2-曱M乙氡基)喹啉-3-曱酸乙酯在6(TC下，將6-氯-4-羥基-7-(2-曱氧基乙氧基)喹啉-3-曱酸乙酯(中間體282;6.7g,20.56mmol)、亞硫醯氯(4.5mL,61.69mmol)和DMF(1滴)在CH3CN(25mL)中的溶液加熱2小時。將反應混合物冷卻並將其緩慢加至NaHC03溶液(100mL)中。得到的漿狀物用EtOAc(3x100mL)萃取，將有機萃取液合併並乾燥(Na2S04)。殘餘物經矽膠層析純化(用己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到5.5g(78。/o)白色固體。'HNMR:9.10(s,1H),8.34(s,1H),7.69(s，1H),4.44(m，4H),3.81(m,2H)，3.37(s,3H),1.38(t，3H).中間體2826-氯-4-羥基-7-(2-曱氣基乙氣基)喹啉-3-曱酸乙酯在250'C下，往DowthermA(25mL)的溶液中加入(([4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}亞曱基)丙二酸二乙酯(中間體283;12.7g,34.16mmol)並持續加熱1小時。將反應容器冷卻，加入己烷(100mL),隨後將得到的漿狀物過濾並乾燥，得到10.5g(94Q/。)不溶性灰色固體。中間體283(7「4-氯-3-(7-甲氧基乙氧基)苯基1氨基1亞曱基)丙二酸二乙酯在氮氣下，將l-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(中間體280;10.3g，44.47mmo1)、5。/o鉑/碳(1.0g)和碘化鋅(n)(2.84g，8.89mmol)在EtOAc(40ml)中的混合物用氫氣抽空(evacuatedtohydrogen)(l個大氣壓)並攪拌24小時。用氮氣置換氫氣，隨後加入乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(9.07mL，24.18mmol)和Na2S04(lg)。在16小時後，得到的黑色漿狀物經硅藻土墊過濾，隨後將濾液減壓濃縮。得到的油狀物經矽膠層析純化(用己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到12.7g(77。/。)灰白色粉末。!HNMR:10.70(d^1H),8.40(d,1H),7.40(d,1H)，7.26(s,1H)'6.98(d，1H),4.24(m,6H)，3.72(m,2H),3.34(s，3H),1.28(m,6H);w/z:372.中間體2847一2-{『叔丁基(二甲基)甲矽烷基1氣基}乙氣基>4-氯-6-(4-曱基哌嗪-l-基)喹啉-3-甲酸乙酯在IO(TC下，將({[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙氧144基)_4_(4_曱基哌嚷小基)苯基]氨基}亞曱基)丙二酸二乙酯(中間體285;2.0g，3.73mmo1)、三乙胺(9.05g,89.59mmol)和磷醯氯(1.14g，7.47mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加熱24小時。將反應混合物冷卻，加入乙腈(10mL)，隨後往NaHC03溶液中加入得到的混合物。該反應用EtOAc(3x100mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04),過濾，隨後減壓濃縮。得到的油狀物經矽膠層析純化(用EtOAc/MeOH梯度洗脫)，得到0.545g(29。/o)淺黃色固體。'H畫R:8.84(s，1H),7.40(s,2H)，4.32(q,2H),4.22(m,2H),3.94(m,2H)，3.16(s,4H),2.45(s，4H),1.28(t,3H)，0.79(s,9H),0.00(s'6H);,"/z:508.中間體285f{H叔丁基r二曱基)甲矽烷基l氣基1乙氣基V4-f4-甲基哌嗪-1-基)苯基1氨基}亞甲基)丙二酸二乙酯在氮氣下，1-[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙氧基)-4-硝基苯基]-4-甲基哌溱(中間體286;1.5g，3.79mmol)和10。/。鈀/碳(0.4g)在EtOAc(10ml)中的混合物用氫氣抽空(1個大氣壓)並攪拌16小時。除去氫氣，並用氮氣置換。加入乙氧基亞曱基丙二酸二乙酯(0.774mL,3.87mmo1)，在攪拌24小時後，得到的黑色漿狀物經硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到2.0g(99。/。)白色固體。'H廳R:10,72(d,1H),8.37(d，1H),7.02(s，1H),6.86(s,2H),4.23-4.10(m，6H),3.92(m,2H)，2.97(m，4H),2.43(m,4H),2.20(s，3H),1.25(m,6H),0.86(s,9H)，0.07(s,6H);附/z:536.中間體286l-『2-(24『叔丁基(二甲基)甲矽烷基l氣基l乙駄V4-硝基苯基l-4-曱基哌嗪在IOCTC下，將叔丁基[2-(2-氯-5-硝基苯氧基)乙氧基]二曱基曱矽烷(中間體287;6.0g,18.08mmol)和7V-曱基哌嗪(4.41mL，39.77mmo1)在DMF(10mL)中的溶液加熱3天。在冷卻後，加入水(20mL),隨後該混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾，隨後濃縮，殘餘物經矽膠層析純化(用己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到5.0g(70。/o)黃色固體。'H畫R:7.84(dd，1H),7.70(d，1H)，7.02(d，IH),4.17(m,2H)，3.96(m，2H),3.264H)，2.45(m，4H),2.21(s,3H),0.86(s,9H),0.07(s，6H);附/z:396.中間體287叔丁基『2-〖2-氯-5-硝基苯氣基)乙氣基l二曱基曱矽烷在40。C下，將2-氯-5-硝基苯酚(6.0g，34.57mmo1)、(2-溴乙氧基)國叔丁基二甲基甲矽烷(8.6mL，41.5mmol)和碳酸鉀(7.15g,41.5mmo1)在DMF(40mL)中的混合物加熱4天。將反應混合物過濾。加入溴(200mL),隨後該混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。將合併的有機萃取液濃縮，隨後殘餘物經矽膠純化(用己烷/EtOAc梯度洗脫)，得到6.5g(57yo)白色固體。'HNMR:7.94(s,1H)，7.84(dd，1H)，7.74(d，1H)，4.325(m,2H),3.96(m,2H)，0.82(s,9H)，0.04(s,6H).14權利要求1.式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中為氮連接的3-10元雜環或雜芳基；其中如果所述雜環或雜芳基包含-NH-部分，則氮可被選自R5的基團任選取代；R1每次出現時獨立地為滷基、羥基、硝基、甲醯基、氰基、-CO2H、-SH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-NR』R」、-NR』-C(O)-(C1-C6)烷基、其中a為0-2的(C1-C6)烷基S(O)a-、-NR』-C(O)-O(C1-C6)烷基、-NR』-SO2-(C1-C6)烷基、-NR』-C(O)NR』R」、-SO2-NR』R」、-C(O)-NR』R」、碳環基、雜環基、雜芳基或氧代基；R2為氫、滷基、羥基、硝基、甲醯基、-CO2H、-SH、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基、-O-(C3-C6)環烷基、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-NR』R」、-NR』-C(O)-(C1-C6)烷基、其中a為0-2的(C1-C6)烷基S(O)a-、-NR』-C(O)-O(C1-C6)烷基、-NR』-SO2-(C1-C6)烷基、-NR』-C(O)NR』R」、-SO2-NR』R」、-C(O)-NR』R」、-OC(O)-NR』R」、碳環基、雜環基、雜芳基或(C1-C6)烷氧基；R3每次出現時獨立地為滷基、硝基、甲醯基、氰基、羥基、-NR』R」、-CO2H、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-C(O)-NR』R」、-NR』-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR』-C(O)NR』R」、-NR』-C(O)-O(C1-C6)烷基、-O-C(O)-(C1-C6)烷基、-SH、-SO2-NR』R」、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、其中a為0-2的(C1-C6)烷基S(O)a-、-NR』-SO2-(C1-C6)烷基、碳環基、雜環基或雜芳基，其中如果所述雜環基或雜芳基包含-NH-部分則氮可被(C1-C6)烷基任選取代；或者在鄰近碳上的兩個R3基團可任選形成5-或6-元飽和、部分不飽和、不飽和的和/或芳族環，所述環任選包含0、1或2個選自S、O或NRa的雜原子，其中Ra為不存在、H或(C1-C6)烷基；R4為氫或滷基；m為0-3；其中R3的值可相同或不同；n為0-3；其中R1的值可相同或不同；p每次出現時獨立地為1或2；和R5選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-C(O)-NR』R」、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基；R』和R」每次出現時獨立地為H、任選取代的(C1-C6)烷基，或任選取代的芳基，或與其連接的氮一起形成任選取代的飽和或部分不飽和的3-6元環，所述環包含0或1個選自NRa的另外的雜原子；其中所述任選的取代基可選自一個或多個R6；R6可獨立地為(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷基、滷基、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-NRxRy、-COORx或-CONRxRy；和Rx和Ry各自相互獨立地為氫或(C1-C6)烷基；且其中各Ra、R1、R2、R3和R5可在碳上被一個或多個以下基團任選取代甲醯基、-SH、疊氮基、滷基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、-OC(O)-(C1-C6)烷基、-NR』R」、-CO2H、-C(O)-(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-C(O)-NR』R」、-S-(C1-C6)烷基、-SOp-(C1-C6)烷基、-SOpNR』R」、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-NR』-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR』-C(O)-O(C1-C6)烷基、-NR』-SO2-(C1-C6)烷基、-NR』-C(O)NR』R」、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基。2.權利要求1的式IA化合物或其藥學上可接受的鹽。3.權利要求1的式IB化合物或其藥學上可接受的鹽。4.權利要求1-3中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中為氮連接的5-7元雜環；其中如果所述雜環包含-NH-部分，則氮可被選自Rs的基團任選取代；其中R5選自(d-Q)烷基、(C3-C6)環烷基、-C(OHCi-Q)烷基和-C02(d-C6)烷基；和各Rs可在碳上被一個或多個以下基團任選取代氰基、羥基、畫OC(0)-(d-C6)烷基、-NR，R"、(CrC6)環烷基或(C廣C6)烷絲；其中R，和R"每次出現時獨立為(C!-C6)烷基。5.權利要求1-4中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R!每次出現時為羥基、-NR，R"或氧代基；其中R，和R，，每次出現時獨立為(C!-C6)烷基。6.權利要求1-5中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為0或1。7.權利要求1-6中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫、卣素或(d-C6)烷氧基；其中112可在碳上被一個或多個(CrC6)烷氧基或羥基任選取代。8.權利要求1-7中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3每次出現時獨立地為囟基、(d-C6)烷基或(d-C6)烷氧基；其中R3可在碳上被囟基任選取代。9.權利要求1-8中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m為l-3;其中R3的值可相同或不同。10.權利要求1-9中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫或氟。11.式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽異丙基哌嗪-卜基、從乙醯基哌嗪-l-基、AK2-羥基乙醯基)哌嗪-l-基、W-(2-二甲基絲乙基)哌嗪-l-基、W-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基、從(2-絲乙基)哌。秦-l-基、W-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、AK環丙基曱基)哌嗪小基、,(環丙基)哌嗪-1-基、AK(R)-2-羥基丙醯基)哌嗪-1-基、AH(S)-2-羥基丙醯基)哌"秦-l-基、AK叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基、W-(乙醯氧基乙醯基)哌嗪-l-基、哌啶-l-基、嗎啉代、高噥嗪-l-基、W-甲基高哌嗪-l-基、7V-乙基高哌溱-l-基、W-乙醯基高哌。秦-l-基、W-異丙基高哌溱-l-基、iV-環丙基高哌。秦-l-基和吡咯烷-l-基；R!每次出現時為羥基、-NMe2或氧代基；n為0或1;R2為氫、氟基、曱氧基、乙氧基、2-(曱緣)乙氧基、2-羥基乙氧基或異丙氧基；R3每次出現時獨立地為氟、氯、曱基、三氟甲基、乙基、曱氧基或三氟甲氣基；m為l-3;其中R3的值可相同或不同；R4為氫或氟。12.式IA或IB化合物formulaseeoriginaldocumentpage6所迷化合物選自4-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲醯胺；4-[(2,3-二氯苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲醯胺;7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-6-(4-異丙基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱醯胺；4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲醯胺；7-乙氧基-4-[(2-氟-5-曱基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱醯胺；7-乙氧基-4-[(2-氟-4-曱基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱醯胺；4-[(2,4-二氟苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基>6-(4-甲基哌嗪-1-基)*啉-3-甲醯胺；4-[(2-氟-4-曱基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)壹啉-3-曱醯胺；4-[(2-氟-5-曱基苯基)氨基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-(4-曱基哌嗪-1-基)喹啉-3-曱醯胺；和4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(4-異丙基哌嗪-l-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-3-曱醯胺。13.用於製備權利要求1的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，除非另有說明否則可變基團如權利要求l中定義，所述方法包括才法^將式IIA或IIB化合物formulaseeoriginaldocumentpage7其中L為可置換原子或基團；與式III化合物反應:或才法將式IVA或IVB化合物:IVA其中L為可置換原子或基團;與式V化合物反應(R3)mVIA或其活化的衍生物；與氨反應；或才法4)將式VIIA或VIIB化合物:VIBVHAVIIB其中R為(d-C6)烷基，特別是曱基和乙基；與曱醯胺和鹼反應;或才法e卩將式VIIIA或VIIIB化合物水解vniAvmB且之後，如需要i)將式IA或IB化合物轉化為式IA或IB的另一化合物；ii)脫去任何保護基；iii)形成藥學上可接受的鹽。14.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。15.作為藥物的權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。16.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的藥物中的用途。17.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。18.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途黑素瘤；乳頭狀曱狀腺胂瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤。19.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤。20.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡；關節炎包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢斯細胞組織細胞增生症。21.—種在需要這種治療的溫血動物如人中產生CSF-IR激酶抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。22.—種在需要這種治療的溫血動物如人中產生抗癌作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。23.—種治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法黑素瘤；乳頭狀曱狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、曱狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。24.—種治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的肺瘤；血液學惡性肺瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。25.—種治療需要這種治療的溫血動物如人所患以下疾病的方法與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡；關節炎包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小^求腎炎；炎性腸病；移檔:排斥包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢斯細胞組織細胞增生症，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽。26.—種用於在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用的藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。27.—種用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。28.—種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物黑素瘤；乳頭狀曱狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卯巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。29.—種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤，所迷組合物包含權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。30.—種用於治療溫血動物如人所患以下疾病的藥物組合物與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡；關節炎包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢斯細胞組織細胞增生症，所述組合物包含權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或栽體。31.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生CSF-1R激酶抑制作用中的用途。32.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在溫血動物如人中產生抗癌作用中的用途。33.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途黑素瘤；乳頭狀甲狀腺腫瘤；膽管癌；結腸癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴惡性腫瘤；肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發性和復發性實體瘤。34.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途乳腺、卵巢、膀胱、頸、子宮內膜、前列腺、肺、腎和胰的腫瘤；血液學惡性腫瘤包括骨髓增生異常症候群、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病；和膠質瘤、食道的鱗狀細胞癌、惡性色素層黑素瘤和濾泡型淋巴瘤。35.權利要求1-12中任一項的式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途與腫瘤相關的骨質溶解、骨質疏鬆，包括卵巢切除引發的骨丟失；矯形移植失敗；自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡；關節炎包括類風溼性關節炎、骨關節炎；腎炎和腎小球腎炎；炎性腸病；移植排斥包括腎和骨髓同種異體移植物和皮膚異種移植物；動脈粥樣硬化；肥胖症；阿爾茨海默病；慢性阻塞性肺病；糖尿病；和慢性皮膚病包括牛皮癬和朗格漢斯細胞組織細胞增生症。36.式VIIA和VIIB化合物viiavnB其中R為(C廣C6)烷基且R廣R4、n和m如權利要求1-12中任一項中定義。37.式VIA和VIB化合物formulaseeoriginaldocumentpage14VIAVIB其中R廣R4、n和m如權利要求1-12中任一項中定義。全文摘要本發明涉及式IA或IB化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有CSF-1R激酶抑制活性，從而有助於其抗癌活性，因此可用於治療人或動物體的方法。本發明還涉及製備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物及其在製備用於在溫血動物如人中產生抗癌作用的藥物中的用途。文檔編號C07D215/54GK101466682SQ200780021422公開日2009年6月24日申請日期2007年4月12日優先權日2006年4月14日發明者D·庫克,D·德瓦爾,D·斯科特,L·達金,T·格羅,X·鄭申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司