一種治療乳癖的中藥的製作方法

2023-10-09 17:03:39 1

專利名稱：一種治療乳癖的中藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療乳癖的中藥，特別是一種由夏枯草、川芎、僵蠶、鱉甲、柴胡、赤芍、玫瑰花、莪朮、當歸、延胡索、牡蠣等中藥材製成的中藥複方製劑。
背景技術：
隨著社會的發展，人們飲食結構的改變，乳腺增生病呈逐步上升趨勢，嚴重威脅著婦女的身心健康和安全，在我國乳腺癌已佔女性惡性腫瘤之首，所以發掘和研究治療乳腺疾病的新藥，使乳腺癌前期病得以治療，是勢在必行的工作。中醫認為，乳癖發生的主要病因是情志抑鬱，肝氣鬱結進而氣滯痰凝，痰瘀互結，臨床症狀為乳中結塊，乳房疼痛，從辨證來看，治宜行氣活血、軟堅、散結。目前，雖有一些上市的治療乳癖的中藥，但有些屬於治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在應用過程中由於療效不確切而中斷使用。
本發明提供了一種療效確切、安全方便、副作用小、價格低廉的純中藥複方藥物。

發明內容
本發明提供了一種新的治療乳癖的中藥製劑，本發明的中藥具有行氣活血、軟堅散結之功效，用於氣滯血瘀證引起的乳房疼痛、乳房腫塊、伴有乳頭溢液、煩躁易怒、胸脅脹滿、月經量少色暗等。
本發明的中藥製劑由夏枯草、川芎、僵蠶、鱉甲、柴胡、赤芍、玫瑰花、莪朮、當歸、延胡索、牡蠣等中藥材經加工製成。
本發明的中藥製劑，其配方組成為夏枯草148-594份 川芎99-396份 僵蠶59-238份鱉甲148-594份柴胡99-396份 赤芍89-356份玫瑰花119-476份 莪朮89-356份 當歸99-396份延胡索89-356份 牡蠣148-594份。
優選的是夏枯草222-396份 川芎148-264份 僵蠶89-158份鱉甲222-396份柴胡148-264份 赤芍133-237份玫瑰花178-317份 莪朮133-237份 當歸148-264份延胡索133-237份 牡蠣222-396份。
更優選的是夏枯草297份 川芎198份 僵蠶119份鱉甲297份柴胡198份 赤芍178份玫瑰花238份 莪朮178份 當歸198份延胡索178份 牡蠣297份。
本發明的中藥製劑可由以下方法製備以上十一味，僵蠶粉碎成細粉，餘藥粉碎成最粗粉。取鱉甲、牡蠣加4倍量水，煎煮1小時，備用；夏枯草、柴胡、赤芍、莪朮水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與鱉甲、牡蠣先煎物混合加水煎煮三次，分別為1.5小時、2.5小時、1.5小時，合併煎液，離心，上清液減壓濃縮成浸膏；川芎、玫瑰花、當歸水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與延胡索合併，加乙醇調整乙醇濃度為70％，溶媒總量為藥材的8倍量。65℃溫浸三次，分別為1小時、2小時、0.5小時，浸液合併，離心，上清液減壓回收乙醇並濃縮成浸膏；合併上述兩種浸膏減壓乾燥，粉碎，加入僵蠶細粉，混勻，噴加揮髮油，密閉放置，得到藥物活性成分，該活性成分通過常規的製劑技術製成本發明的中藥製劑。
以上配方組成中，重量是以生藥計算的，若以克為單位，該組成可製成藥物製劑1000劑，所述1000劑指，製成的成品藥物製劑，如製成膠囊製劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g。
以上組成，若以克為單位，可製成250次服用劑量的製劑，如作為膠囊劑，製成1000粒，每次服用劑量是4粒，共可服用250次。如作為顆粒劑，製成250袋，每次服用1袋，共可服用250次。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變，應在上述範圍內。以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的。
本發明的中藥製劑，在製備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的中藥製劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的製劑，優選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優選的是膠囊劑。
本發明的製劑在使用時根據病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-4劑，如1袋或4粒或片。
本發明的中藥製劑，在此稱為「乳癖散結膠囊」，經北京中醫藥大學東直門醫院、陝西省人民醫院、西安市中醫醫院、陝西省中醫藥研究院附屬醫院對乳癖散結膠囊治療乳腺增生病(氣滯血淤型)320例的臨床試驗，痊癒30例，顯效129例，總顯效率49.69％，總有效率91.88％，與對照組比較，兩者之間的療效有顯著性意義，提示該藥有較好的療效。
乳癖散結膠囊在緩解乳房疼痛及乳房腫塊方面與對照組有顯著性差異；對伴隨症狀改善方面也有較好的治療作用。對乳房疼痛程度的輕、中、重之間緩解情況無顯著性差異；對病情輕、中、重不同程度之間療效無顯著性差異，病程長短除＜半年/1年-以外，各組均無顯著性差異，說明該藥對氣滯血淤型的乳腺增生病，無論病情輕重，病程長短，疼痛程度輕重均有一定的療效。治療組與對照組血中雌二醇和孕激素的變化情況在療前、療後自身比較以及組間比較均無顯著性差異，說明該藥及對照用藥對雌孕激素水平均無明顯影響。在痊癒及顯效病例的隨防中，保持率為98.11％說明該藥有較好的遠期療效。在臨床觀察中，該藥無嚴重的不良反應，320例中有5例輕度不適症狀，經對症處理或停藥後均可緩解，說明該藥有較好的可應用性。對近半數患者療前、療後進行了血、尿、便常規、肝、腎功能及心電圖檢查均未發現異常，提示該藥無明顯的毒副作用，臨床應用較為安全。總之，乳癖散結膠囊治療乳腺增生病(氣滯血淤型)經II期臨床試驗說明有效、安全、易被患者接受，有可應用性。
以下實驗進一步說明本發明的中藥製劑的有益效果，實驗藥物使用乳癖散結膠囊，對照使用乳塊消。
一、乳癖散結膠囊對乳腺增生的治療效果1、對大體形態學改變的影響結果(表1)經鐵和檢驗統計，乳癖散結膠囊大劑量組和乳塊消組與鹽水對照組比較，差異顯著(P＜0.01)可見乳癖散結膠囊能抑制雌激素引起的家兔乳腺腫大。
表1乳癖散結膠囊對乳腺增大程度的影響乳腺增大程度組別n乳腺總數+++ ++ + -正常組 60 0 1 23 24對照組 612 7 4 124乳癖散結膠囊0.5g/kg 68 6 7 324乳癖散結膠囊1.5g/kg 63 5 9 724對照藥1.5g/kg 64 6 8 6242.對性激素水平的影響結果(表2)可見，血中E2和P水平，在乳癖散結膠囊大劑量治療組明顯低於鹽水對照組(P＜0.05和P＜0.01)，而乳塊消則無此作用，乳癖散結膠囊能降低E2和P的水平，從而對抗乳腺增生.
表4乳癖散結膠囊對乳腺增生兔體內性激素水平的影響(X±S，n＝6)組別 E2 P PSH LHPRL(pg/ml) (ng/ml) (Miu/ml)(Miu/ml) (ng/ml)正常組54±11 0.65±0.16 1.49±0.50 4.7±2.0 2.69±0.39對照組71±18 1.09±0.12 2.40±0.73 7.1±2.2 3.76±0.32乳癖散結膠囊(0.5g/kg) 70±10 0.70±0.21.97±0.89 5.1±3.1 2.44±0.48乳癖散結膠囊(1.5g/kg) 53±8* 0.50±0.06** 1.57±0.24 5.1±0.4 2.09±0.18對照藥(1.5g/kg) 86±20 1.20±0.38 2.51±0.42 7.6±1.4 2.66±0.19與對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01二、乳癖散結膠囊的鎮痛作用
1、小鼠熱板法鎮痛實驗選用熱痛閾在30s以內的雌性小鼠60隻，隨機分為4組，每組15隻，分別給予鹽水(陰性對照)，乳塊消(陽性對照)、乳癖散結膠囊1.5及4.5g/kg，以上各組均灌胃給藥，給藥容積為20ml/kg。用熱板法(溫度55±0.5℃)分別測定給藥後0.5、1、2、4、6h各組小鼠的熱痛閾值，凡超過60s者，均按60s計。結果(表3)表明，鹽水對照組小鼠熱痛閾值，在6h之內反覆測試略有波動，無明顯統計學差別。小鼠一次灌胃給予乳癖散結膠囊，其痛閾值增加。表明乳癖散結膠囊具有一定鎮痛具有一定鎮痛效果，且持續時間較久，但起效較慢。
表3乳癖康對小鼠熱痛閾值的影響熱痛閾值(s，x±s，n＝15)組別 劑量(g/kg) 0.5h 1h 2h4h 6h鹽水組 24±49 29±1026±8 21±931±15乳癖散結膠囊1.5 23±927±1232±1421±11 34±17乳癖散結膠囊4.5 19±6* 35±8*39±11*** 31±12** 43±14**對照藥 4.5 33±11** 30±14* 37±15** 32±17** 41±15*與同一時間內的鹽水組比較P＞0.05，*P＜0.05，***P＜0.012、鼠扭體實驗昆明種小鼠79隻，雌性，體重21.3±1.3g。隨機分成鹽水、度冷丁50mg/kg、乳塊消1.5g/kg、乳癖散結膠囊0.5 1.5和4.5g/kg組。試驗前一天上、下午及試驗前1小時各給藥一次。Ip1％醋酸0.1ml/10g，觀察注射後5-10分鐘內小鼠扭體次數。結果(表4)可見，鹽水對照組小鼠在ip 1％醋酸後出現扭體反應，度冷丁組小鼠的扭體反應明顯減少。乳癖散結膠囊與乳塊消能減少小鼠的扭體反應，提示乳癖散結膠囊具有一定的鎮痛作用。
表4乳癖散結膠囊對小鼠扭體反應的影響組別 劑量(g/kg) n 5分鐘總扭體次數(X±S)鹽水組 13 22.5±4.3度冷丁0.05 10 0.7±0.8***乳癖散結膠囊 0.5 14 17.5±7.0*乳癖散結膠囊 1.5 14 16.8±8.7**乳癖散結膠囊 4.5 14 15.0±7.2**對照藥4.5 14 15.4±5.6**與鹽水組比較*P＞0.05，*P＜0.05，***P＜0.01三、乳癖散結膠囊的抗炎作用1、二甲苯致炎法小鼠50隻，雌性，體重21.2±1.5g，隨機分成鹽水、乳癖散結膠囊(0.5、1.5、4.5g/kg)和乳塊消4.5g/kg等5組。實驗前一日及致炎前1h分別ig上述藥物，用二甲苯0.03ml/只塗於左耳致炎，右耳作為對照。4h後，脫頸處死動物，剪下兩耳，用8mm打孔出、水腫等炎性反應。乳癖散結膠囊1.5～4.5g/kg灌胃，有較明顯的抗炎作用。
表5乳癖散結膠囊對小鼠耳廓炎症的影響(X±S，n＝10)組別 劑量 左耳重右耳重差值(g/kg) (mg) (mg)鹽水組 24.5±5.414.9±3.39.6±3.7乳癖散結膠囊 0.5 23.9±4.115.1±2.48.8±3.4*乳癖散結膠囊 1.5 21.8±4.315.0±2.86.8±1.9**乳癖散結膠囊 4.5 20.8±2.314.5±1.26.3±1.8**對照藥 4.5 18.2±3.013.1±1.55.1±2.2***與鹽水組比較*P＞0.05， *P＜0.05， ***P＜0.012、皮下棉球植入法SD大鼠32隻，雌性，體重200.6±32.5g，隨機分成鹽水、乳癖散結膠囊1.5、4.5g/kg和乳塊消4.5g/kg組，每組8隻。在烏拉坦淺麻下，將兩個滅菌棉球(重量約30±1mg/個，高壓滅菌，各加入氨苄青黴素1mg)分別植入大鼠兩側腹股溝皮下，縫合皮膚。術前一日開始ig給藥，1次/日，連續10d。於末次給藥後24h處死大鼠，取出棉球肉芽腫，60℃烤箱烘乾，稱重，減去原棉球重量作為肉芽腫形成指標。
結果(表6)顯示，本實驗模型製作成功，植入棉球重量明顯增加。乳癖康1.5g/kg、4.5g/kg對大鼠皮下棉球植入法肉芽腫無明顯影響(P＞0.05)，但有抑制肉芽腫的趨勢。
表6乳癖散結膠囊對大鼠皮下肉芽腫的影響(X±S)組別 劑量(g/kg)肉芽腫淨重(mg/100g體重)鹽水組 43.7±6.4乳癖散結膠囊 1.5 43.3±8.1*乳癖散結膠囊 4.5 41.0±6.8*對照藥 4.5 38.3±9.4*與鹽水組相比較 * P＞0.0具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明實施例1膠囊劑的製備夏枯草 297g川芎(酒炙)198g僵蠶(麩炒)119g鱉甲(醋制) 297g柴胡(醋制)198g赤芍(酒炒)178g玫瑰花 238g莪朮(醋制)178g當歸(酒炙)198g延胡索(醋制)178g牡蠣 297g以上十一味，僵蠶粉碎成細粉，餘藥粉碎成最粗粉。取鱉甲、牡蠣加4倍量水，煎煮1小時，備用；夏枯草、柴胡、赤芍、莪朮水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與鱉甲、牡蠣先煎物混合加水煎煮三次，分別為1.5小時、2.5小時、1.5小時，合併煎液，離心，上清液減壓濃縮成浸膏；川芎、玫瑰花、當歸水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與延胡索合併，加乙醇調整乙醇濃度為70％，溶媒總量為藥材的8倍量。650℃溫浸三次，分別為1小時、2小時、0.5小時，浸液合併，離心，上清液減壓回收乙醇並濃縮成浸膏；合併上述兩種浸膏減壓乾燥，粉碎，加入僵蠶細粉，混勻，加適量75％乙醇制粒，乾燥，放冷，噴加揮髮油，密閉放置，加入適量硬脂酸鎂，裝膠囊，製成1000粒，即得。
實施例2片劑的製備夏枯草 297g川芎(酒炙)198g僵蠶(麩炒)119g鱉甲(醋制) 297g柴胡(醋制)198g赤芍(酒炒)178g玫瑰花 238g莪朮(醋制)178g當歸(酒炙)198g延胡索(醋制)178g牡蠣 297g以上十一味，僵蠶粉碎成細粉，餘藥粉碎成最粗粉。取鱉甲、牡蠣加4倍量水，煎煮1小時，備用；夏枯草、柴胡、赤芍、莪朮水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與鱉甲、牡蠣先煎物混合加水煎煮三次，分別為1.5小時、2.5小時、1.5小時，合併煎液，離心，上清液減壓濃縮成浸膏；川芎、玫瑰花、當歸水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與延胡索合併，加乙醇調整乙醇濃度為70％，溶媒總量為藥材的8倍量。65℃溫浸三次，分別為1小時、2小時、0.5小時，浸液合併，離心，上清液減壓回收乙醇並濃縮成浸膏；合併上述兩種浸膏減壓乾燥，粉碎，加入僵蠶細粉，混勻，加適量75％乙醇制粒，乾燥，放冷，噴加揮髮油，密閉放置，加入適量硬脂酸鎂，壓片，製成1000片，即得。
實施例3顆粒劑的製備夏枯草 297g川芎(酒炙)198g僵蠶(麩炒)119g鱉甲(醋制) 297g柴胡(醋制)198g赤芍(酒炒)178g玫瑰花 238g莪朮(醋制)178g當歸(酒炙)198g延胡索(醋制)178g牡蠣297g以上十一味，僵蠶粉碎成細粉，餘藥粉碎成最粗粉。取鱉甲、牡蠣加4倍量水，煎煮1小時，備用；夏枯草、柴胡、赤芍、莪朮水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與鱉甲、牡蠣先煎物混合加水煎煮三次，分別為1.5小時、2.5小時、1.5小時，合併煎液，離心，上清液減壓濃縮成浸膏；川芎、玫瑰花、當歸水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與延胡索合併，加乙醇調整乙醇濃度為70％，溶媒總量為藥材的8倍量。65℃溫浸三次，分別為1小時、2小時、0.5小時，浸液合併，離心，上清液減壓回收乙醇並濃縮成浸膏；合併上述兩種浸膏減壓乾燥，粉碎，加入僵蠶細粉，混勻，加適量75％乙醇制粒，乾燥，放冷，噴加揮髮油，密閉放置，加入適量蔗糖80g，乙醇20ml，制粒，製成1000g顆粒，裝250袋，即得。
權利要求
1.一種中藥製劑，其特徵在於，由以下重量配比的中藥原料製成夏枯草148-594份 川芎99-396份 僵蠶59-238份鱉甲148-594份柴胡99-396份 赤芍89-356份玫瑰花119-476份 莪朮89-356份 當歸99-396份延胡索89-356份 牡蠣148-594份。
2.權利要求1的中藥製劑，其特徵在於，由以下重量配比的中藥原料製成夏枯草222-396份 川芎148-264份 僵蠶89-158份鱉甲222-396份柴胡148-264份 赤芍133-237份玫瑰花178-317份 莪朮133-237份 當歸148-264份延胡索133-237份 牡蠣222-396份。
3.權利要求2的中藥製劑，其特徵在於，由以下重量配比的中藥原料製成夏枯草297份川芎198份僵蠶119份鱉甲297份 柴胡198份赤芍178份玫瑰花238份莪朮178份當歸198份延胡索178份牡蠣297份。
4.權利要求1-3的中藥製劑，是適合藥用的各種劑型。
5.權利要求4的中藥製劑是片劑、膠囊劑、口服液、口含片、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、滴劑、滴丸劑。
6.權利要求4的中藥製劑是膠囊劑。
7.權利要求1的中藥製劑在製備預防和/或治療乳癖的藥物中的應用。
8.權利要求1的中藥製劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟a.僵蠶粉碎成細粉，餘藥粉碎成粗粉；b.取鱉甲、牡蠣加水煎煮備用；c.夏枯草、柴胡、赤芍、莪朮水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與鱉甲、牡蠣先煎物混合加水煎煮，合併煎液，離心，上清液減壓濃縮成浸膏；d.川芎、玫瑰花、當歸水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，藥渣及水煎液與延胡索合併，加乙醇，溫浸，浸液合併，離心，上清液減壓回收乙醇並濃縮成浸膏；e.合併上述兩種浸膏減壓乾燥，粉碎，加入僵蠶細粉，混勻，乾燥，噴加揮髮油，得到藥物活性成分；f.該活性成分與藥物可接受的載體混合。
9.權利要求8的製備方法，其特徵在於，步驟c中的加水煎煮，共煎煮三次，每次煎煮時間1～3小時。
10.權利要求8的製備方法，其特徵在於，步驟d中加乙醇溫浸，共溫浸三次，每次浸泡時間為0.5～2小時。
全文摘要
本發明涉及一種治療乳癖的中藥，特別是一種由夏枯草、川芎、僵蠶、鱉甲、柴胡、赤芍、玫瑰花、莪朮、當歸、延胡索、牡蠣等中藥材製成的中藥複方製劑。
文檔編號A61P15/00GK1438027SQ0311968
公開日2003年8月27日 申請日期2003年3月20日 優先權日2003年3月20日
發明者李秀雲, 林念良 申請人:陝西白鹿製藥股份有限公司