一種用於白內障的滴眼液的製作方法

2024-01-26 11:12:15 3

專利名稱：：一種用於白內障的滴眼液的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用於白內障的滴眼液。
背景技術：
：白內障是我國第一位的致盲眼病，其佔致盲眼病構成比率超過了40%。研究表明，白內障形成的原因之一是由於晶狀體內可溶蛋白質受醌類物質作用，逐漸變成不溶性蛋白質所致。醌類物質系由體內重要功能胺基酸一色氨酸的異常代謝所形成。此種醌類物質對晶狀體可溶蛋白質的作用可被吡諾克辛鈉競爭性抑制。另外，吡諾克辛鈉還可對抗自由基對晶狀體損害而導致的白內障。因此，吡諾克辛鈉對白內障的發展具有一定的抑制功效。動物實驗顯示，吡諾克辛鈉能減少白內障囊外摘除術後後囊膜混濁的發生率。在臨床上吡諾克辛鈉滴眼液主要治療初期老年性白內障、輕度糖尿病性白內障或並發性白內障等。由於吡諾克辛鈉在水溶液中不穩定，易降解，所以，目前國內外已上市的該品種均採取分開包裝的方式，即將吡諾克辛鈉加上輔料製成片劑或顆粒，再配以無菌專用溶劑，使用前將藥片投入專用溶劑中，等藥物完全溶解後再使用。其使用期限為20天或35天，然而，國內外目前沒有文獻表明此種包裝形式的吡諾克辛鈉滴眼液在將吡諾克辛鈉片或顆粒溶於專用溶劑後的穩定性。我國藥品部頒標準二部第四冊規定的吡諾克辛鈉滴眼液只測定吡諾克辛鈉藥片的含量，對將藥片溶於專用溶劑後的含量沒有進行控制。而事實上，由於吡諾克辛鈉溶於專用溶劑後只有吡諾克辛鈉的含量達到一定濃度，才能起到治療初期老年性白內障、輕度糖尿病性白內障或並發性白內障等的效果。本發明的發明人進行了以下試驗將從市場上買到的吡諾克辛鈉滴眼液按說明書上的方法將藥片溶於各自專用溶劑，用高效液相法測定含量，作為0天含量，再將樣品置於25°C恆溫烘箱，於第5天再用高效液相法測定其含量，結果表明，市場上所售吡諾克辛鈉滴眼液在25°C條件下放置5天其含量下降就均超過了10%。如果按藥品通常的含量控制範圍90110%，按100%投料生產，則其有效期不超過5天。根本達不到說明書中所規定的20天。
發明內容本發明的目的是為了克服現有的吡諾克辛鈉滴眼液首次使用後的有效期短的缺點，提供一種能夠延長首次使用後的有效期的吡諾克辛鈉滴眼液。本發明的發明人發現，在現有的吡諾克辛鈉滴眼液使用時，每毫升專用溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的滴眼液的pH值為4.5以上。同時，本發明的發明人還意外地發現，每毫升專用溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的滴眼液的pH值為大於4至小於4.5時，滴眼液的穩定性非常好。基於以上發現，本發明提供了一種用於白內障的滴眼液，其中，該滴眼液包括獨立包裝的固態藥物和用於溶解或分散該固態藥物的溶劑，所述固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為吡諾克辛鈉，其中，每毫升溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值為大於4至小於4.5。根據本發明提供的滴眼液，每毫升溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值為大於4至小於4.5，顯著提高了滴眼液的穩定性，常溫下放置20天後的含量為90%以上，從而延長了首次使用後的有效期。具體實施例方式本發明提供的用於白內障的滴眼液包括獨立包裝的固態藥物和用於溶解或分散該固態藥物的溶劑，所述固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為吡諾克辛鈉，其中，每毫升溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值為大於4至小於4.5。所述固態藥物的形式可以為各種固態劑型，優選為片劑、顆粒。所述藥學可接受的輔料可以為常規的各種用於製備滴眼液的固態藥物的輔料。優選情況下，所述輔料為牛磺酸、硼酸和硼砂中的至少一種。活性成分與輔料的重量比可以在很大的範圍內變動，可以根據實際需要選擇合適的比例，例如，活性成分與輔料的重量比可以為160-180，優選為190-120。所述固態藥物可以採用常規的各種方法製得，例如，可以將輔料與活性成分混合，加入粘合劑，制粒，乾燥，過篩，壓片或製成顆粒。根據本發明的一種優選實施方式，每毫升溶劑中溶解或分散含0.053mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值為大於4至小於4.5。根據本發明的又一種優選實施方式，每毫升溶劑中溶解或分散含0.053mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值為4.05-4.45。按照該優選實施方式，可以進一步提高滴眼液的穩定性。所述溶劑可以為常規的專門用於溶解或分散該固態藥物的溶劑，只要溶劑的pH值能夠使每毫升溶劑中溶解或分散含0.053mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值在本發明的範圍內即可。例如，所述溶劑可以含有注射用水、pH調節劑和添加劑。所述添加劑可以為常規的用於所述溶劑的添加劑，本領域技術人員可以根據需要選擇合適的添加劑的種類和含量。例如，所述添加劑可以選自防腐劑、表面活性劑、粘度調節劑和抗氧劑中的至少一種，添加劑的含量可以為10-26克/升，優選為20-22克/升。pH調節劑的含量使固態藥物溶解或分散到溶劑中之後得到的溶液或分散液的PH在本發明的範圍內。所述溶劑的製備方法可以按照常規的製備方法，例如，將添加劑和pH調節劑加入到注射用水中，溶解之後加熱滅菌即可，有所不同的是，按照如下方法確定PH調節劑的用量將添加劑加入到注射用水中，溶解之後加熱滅菌，記做溶劑前體A。將含0.675-0.9mg(優選0.8mg)無水吡諾克辛鈉的固態藥物溶解或分散到15ml溶劑前體A中，使用PH調節劑對得到的溶液或分散液的pH值進行調整，記錄將pH值調至本發明的範圍內時PH調節劑的用量。將記錄量的pH調節劑加入到Iml溶劑前體A中，即可得到適用於本發明的溶劑。依次類推，可以根據溶劑前體A的體積相應地確定pH調節劑的用量，因為pH調節劑的用量與溶劑前體A的體積成正比。所述滲透壓調節劑可以為常規的各種適用於滴眼液的滲透壓調節劑，例如，可以選自甘油、氯化鉀、氯化鈉、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一種。所述pH調節劑可以為常規的各種適用於滴眼液的pH調節劑，例如可以為鹽酸或者氫氧化鈉。所述防腐劑可以為常規的各種適用於滴眼液的防腐劑，例如，可以選自苯扎溴銨、苯扎氯銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和三氯叔丁醇中的至少一種。所述表面活性劑可以為常規的各種適用於滴眼液的表面活性劑，例如，可以選聚山梨酯80。所述粘度調節劑可以為常規的各種適用於滴眼液的粘度調節劑，例如，可以選自羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和玻璃酸鈉中的至少一種。所述抗氧劑可以為常規的各種適用於滴眼液的抗氧劑，例如，可以選依地酸二鈉。所述固態藥物和溶劑還可以含有其它不會影響滴眼液性質的藥學可接受的佐劑。製得固態藥物和溶劑之後，將固態藥物和溶劑獨立地包裝。在使用時，把各自獨立的包裝打開，將固態藥物加入到溶劑中溶解完全或分散均勻即可。固態藥物和溶劑的用量沒有特別的限定，只要使得到的滴眼液中所含的活性成分的量達到要求即可，例如每毫升滴眼液中含0.053毫克活性成分。下面通過實施例更詳細地描述本發明。本發明經藥物穩定性實驗研究表明，在常溫下較穩定。下列各實施例僅用來闡明本發明。實施例1吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.8g牛磺酸75g硼酸12g無水乙醇40ml_專用溶劑配方甘油21.Og依地酸二鈉O.OlOg聚山梨酯8O0.050g苯扎溴銨0.050g注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，再加無水乙醇，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算片重，使每片含無水吡諾克辛鈉0.8mg，壓片，鋁塑包裝。(2)取注射用水，加入甘油、依地酸二鈉、聚山梨酯80、苯扎溴銨，攪拌使溶解，力口熱滅菌，補加注射用水至1000ml，製得IOOOml溶劑前體。取90ml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的藥片6片，振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至4.05，記錄稀鹽酸的用量為a。向剩餘的溶劑前體中加入10.Ia的稀鹽酸，攪勻，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。實施例2吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.85g牛磺酸65g硼砂8g無水乙醇40ml_專用溶劑配方氯化鉀1.5g硼酸13g羥苯乙酯0.3g注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼砂，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，再加無水乙醇，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算單包裝重量，使每單包裝含無水吡諾克辛鈉0.85mg，鋁塑包裝分裝。(2)取注射用水，加入羥苯乙酯，加熱攪拌使溶解，再加入氯化鉀和硼酸，加熱滅菌，補加注射用水至IOOOml，製得IOOOml溶劑前體。取90ml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的6個單包裝固體藥物，振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至4.2，記錄鹽酸的用量為b。向剩餘的溶劑前體中加入10.Ib鹽酸，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。實施例3吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.85g牛磺酸70g硼酸12g羥丙甲纖維素2.0_專用溶劑配方氯化鉀1.6g硼酸12g硼砂0.08g羥苯甲酯0.2g羥苯丙酯0.Ig注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，另取羥丙甲纖維素，用注射用水溶解製成1%溶液，加入上述混合物中，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算片重，使每片含無水吡諾克辛鈉0.8mg，壓片，鋁塑包裝。(2)取注射用水，加入氯化鉀、硼酸、硼砂、羥苯甲酯、羥苯丙酯，加熱攪拌使溶解，加熱滅菌，冷至室溫，補加注射用水至1000ml，製得IOOOml溶劑前體。取90ml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的6個單包裝固體藥物，振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至4.3，記錄鹽酸的用量為C。向剩餘的溶劑前體中加入10.Ic鹽酸，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。實施例4吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.8g牛磺酸72g硼酸13g無水乙醇40ml_專用溶劑配方氯化鉀9.25g依地酸二鈉0.OlOg聚山梨酯8O0.050g三氯叔丁醇Ig注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，再加無水乙醇，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算片重，使每片無水含吡諾克辛鈉0.8mg，壓片，鋁塑包裝。(2)取注射用水，加入氯化鉀、依地酸二鈉、三氯叔丁醇，聚山梨酯80，然後加熱，攪拌使溶解，加熱滅菌，補加注射用水至IOOOml，製得IOOOml溶劑前體。取90mml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的藥片6片並振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至4.4，記錄稀鹽酸的用量為d。向剩餘的溶劑前體中加入10.Id稀鹽酸，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。實施例5吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.8g牛磺酸72g硼酸13g無水乙醇40ml_專用溶劑配方氯化鉀9.25g依地酸二鈉0.OlOg聚山梨酯800.050g三氯叔丁醇Ig注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，再加無水乙醇，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算片重，使每片無水含吡諾克辛鈉0.8mg，壓片，鋁塑包裝。(2)取注射用水，加入氯化鉀、依地酸二鈉、聚山梨酯80、三氯叔丁醇，加熱，攪拌使溶解，加熱滅菌，補加注射用水至1000ml，製得IOOOml溶劑前體。取90ml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的藥片6片振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至4.45，記錄稀鹽酸的用量為e。向剩餘的溶劑前體中加入10.Ie稀鹽酸，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。實施例6按照與實施例5相同的方法製得滴眼液，不同的是，將溶劑前體的pH調為4.02。實施例7按照與實施例5相同的方法製得滴眼液，不同的是，將溶劑前體的pH調為4.48。對比例1吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.8g牛磺酸75g硼酸12g無水乙醇40ml_專用溶劑配方甘油21.Og依地酸二鈉0.OlOg聚山梨酯8O0.050g苯扎溴銨0.050g注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，再加無水乙醇，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算片重，使每片含無水吡諾克辛鈉0.8mg，壓片，鋁塑包裝。(2)取注射用水，加入甘油、依地酸二鈉、聚山梨酯80、苯扎溴銨，攪拌使溶解，力口熱滅菌，補加注射用水至1000ml，製得IOOOml溶劑前體。取90ml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的藥片6片並振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至5.0，記錄稀鹽酸的用量為f。向剩餘的溶劑前體中加入10.If稀鹽酸，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。對比例2吡諾克辛鈉片配方吡諾克辛鈉0.8g牛磺酸75g硼酸12g無水乙醇40ml_專用溶劑配方甘油21.Og依地酸二鈉0.OlOg聚山梨酯800.050g苯扎溴銨0.050g注射用水加至IOOOml_製備方法(1)取牛磺酸和硼酸，粉碎，過80目篩，混勻，再將吡諾克辛鈉過120目篩，加入上述輔料中，混勻，再加無水乙醇，制粒，乾燥，整粒，測定吡諾克辛鈉含量，計算片重，使每片無水含吡諾克辛鈉0.8mg，壓片，鋁塑包裝。(2)取注射用水，加入甘油、依地酸二鈉、聚山梨酯80、苯扎溴銨，攪拌使溶解，力口熱滅菌，補加注射用水至1000ml，製得IOOOml溶劑前體。取90ml溶劑前體，往其中加入步驟(1)中製得的藥片6片並振搖使其完全溶解，用稀鹽酸調pH值至6.0，記錄稀鹽酸的用量為g。向剩餘的溶劑前體中加入10.Ig稀鹽酸，過0.45μm膜，按每支15ml分裝。對比例3按照與對比例2相同的方法製得滴眼液，不同的是，將溶劑前體的pH調為3.9。性能測試取實施例1-7和對比例1-3中得到的溶劑各10支(每支15ml)，然後在每支中各加入1片或一個單包裝的相應實施例和對比例製得的吡諾克辛鈉固體藥物，完全溶解後，在25°C下放置5天、10天和20天後用高效液相法各測一次吡諾克辛鈉的含量。色譜條件用辛基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.lmol/L磷酸二氫鈉溶液(用氫氧化鈉試液調節PH值至6.0)—甲醇一乙腈(703010)為流動相；檢測波長為433nm。測定法精密量取本品2ml，置20ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取吡諾克辛鈉對照品(原料)約28mg，用流動相溶解並稀釋至5.6μg/ml，作為對照品溶液。量取上述兩種溶液各20μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。結果如表1所示。表1tableseeoriginaldocumentpage10從表1所示的結果可以看出，本發明提供的滴眼液常溫下放置20天後的含量為90%以上，從而延長了首次使用後的有效期，而對比例1-2的滴眼液常溫下放置20天後的含量僅為65以下％。權利要求一種用於白內障的滴眼液，其特徵在於，該滴眼液包括獨立包裝的固態藥物和用於溶解或分散該固態藥物的溶劑，所述固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為吡諾克辛鈉，其中，每毫升溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的pH值為大於4至小於4.5。2.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述輔料為牛磺酸、硼酸和硼砂中的至少一種，活性成分與輔料的重量比為160-180。3.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，所述溶液或分散液的PH值為4.05-4.45。4.根據權利要求1所述的滴眼液，其中，每毫升溶劑中溶解或分散含0.053mmg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值為4.05-4.45。5.根據權利要求1、3或4所述的滴眼液，其中，所述溶劑含有注射用水和pH調節劑，PH調節劑的含量使每毫升溶劑中溶解或分散含0.053mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的PH值在權利要求1、3或4的範圍內。6.根據權利要求5所述的滴眼液，其中，所述pH調節劑為鹽酸或者氫氧化鈉。7.根據權利要求5所述的滴眼液，其中，所述溶劑還含有添加劑，添加劑選自滲透壓調節劑、防腐劑、表面活性劑、粘度調節劑和抗氧劑中的至少一種。8.根據權利要求7所述的滴眼液，其中，所述滲透壓調節劑選自甘油、氯化鉀、氯化鈉、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一種；防腐劑選自苯扎溴銨、苯扎氯銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和三氯叔丁醇中的至少一種；表面活性劑選自聚山梨酯80；粘度調節劑選自羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和玻璃酸鈉中的至少一種；抗氧劑選自依地酸二鈉。全文摘要一種用於白內障的滴眼液，包括獨立包裝的固態藥物和用於溶解或分散該固態藥物的溶劑，所述固態藥物含有活性成分和藥學可接受的輔料，所述活性成分為吡諾克辛鈉，其中，每毫升溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的pH值為大於4至小於4.5。根據本發明提供的滴眼液，每毫升溶劑中溶解或分散含0.045-0.060mg無水吡諾克辛鈉的固態藥物之後得到的溶液或分散液的pH值為大於4至小於4.5，顯著提高了滴眼液的穩定性，常溫下放置20天後的含量為90％以上，從而延長了首次使用後的有效期。文檔編號A61P27/12GK101822677SQ200910126350公開日2010年9月8日申請日期2009年3月3日優先權日2009年3月3日發明者吳文耀,蔡癸申請人:吳文耀