IeodomycinA和B立體選擇性合成方法
2023-10-09 08:37:24
IeodomycinA和B立體選擇性合成方法
【專利摘要】本發明涉及對鏈狀不飽和酯IeodomycinA和B不對稱合成的方法，以香葉醇（geraniol）為原料，經Swern氧化，間氯過氧苯甲酸環氧化反應，Wittig反應，高碘酸氧化切斷反應來製備中間體5。中間體2乙醯乙酸甲酯，經過兩步與三甲基氯矽烷反應製得。關鍵中間體9的合成通過烯醇矽醚8和醛5在四異丙醇鈦/(S)-BINOL的催化作用下合成得到。再通過羥基誘導的還原反應得到最終產物IeodomycinA和B。該合成路線總共8步，設計簡單合理，原料價廉易得，產物收率高，且光學純度高。
【專利說明】Ieodomyc in A和B立體選擇性合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於化學合成領域，具體涉及一類天然抗菌、抗腫瘤化合物IeodomycinA.和B的不對稱合成新方法。
技術背景
[0002]天然產物Ieodomycin A和B (見圖1)是Shin等人首次分離得到的一種具有抗癌、抗菌活性類海洋真菌的次級代謝產物。生物活性測試發現該化合物對於對枯草芽孢桿菌，大腸桿菌具有高效的抑制作用，且對人體的癌細胞有較高的細胞毒性。由於其較好的生物活性，吸引了合成化學家、生物學家及藥理學家的極大興趣。
[0003]目前文獻報導的合成化合物IeodomycinA和B的方法存在著要麼合成步驟長，要麼需要用到較大量的昂貴的手性助劑等問題。
【發明內容】
[0004]本發明提供的Ieodomycin A和B的合成方法旨在改進存在的合成步驟多、合成成本高等問題，為Ieodomycin A和B的合成提供一條全新的合成工藝路線。
[0005]具體路線如圖2所示。已有的工藝路線要麼步驟長達15步，要麼利用昂貴的Evans手性助劑，而我們提供的合成工藝路線利用不對稱的Mukaiyama羥醛反應為關鍵反應來構建碳-3位羥基的手性中心，原料採用價格低廉的乙醯乙酸乙酯和香葉醇；手性的引入利用便宜的四異丙醇鈦和催化量的(R)-BINOL來引入。在我們的工藝路線裡，中間體5的合成以香葉醇(geraniol)為原料,經過四步簡單的反應得到,包括Swern氧化,間氯過氧苯甲酸環氧化反應，Wittig反應，高碘酸氧化切斷反`應來製備中間體5。而中間體2則由乙醯乙酸甲酯為原料，經過兩步與三甲基氯矽烷的簡單反應製得。關鍵中間體9的合成具體是通過烯醇矽醚8和醛5在四異丙醇鈦/ C?)-BINOL的催化作用下合成得到，利用8%的四異丙醇鈦/和16%的C?)-BINOL配比體系，外加一定量的分子篩的組合，催化合成碳-3位的手性羥基。然後在合成製備化合物9的基礎上，再通過羥基誘導的還原反應得到最終產物Ieodomycin A和B。整個路線是典型的二分法合成路線,工藝路線簡單,原料便宜易得,極大地降低了合成成本,產物對映選擇性高，ee值高大90%。
[0006]結合附圖2，本發明涉及的具體反應步驟包括:
1)化合物2的合成
在-78°C條件下，將草醯氯與二甲基亞碸於二氯甲烷中混合，再緩慢滴加香葉醇；加入三乙胺二氯甲烷溶液反應得化合物2 ；
2)化合物3的合成
在0°C條件下，將化合物2溶於二氯甲烷，加入間氯過氧苯甲酸充分反應，飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，二氯甲烷.萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得3 ；
3)化合物4的合成在O °c條件下，取三苯基磷甲基溴鎗鹽，在氮氣保護下加入新蒸的四氫呋喃溶液，在充分攪拌下，緩慢滴加正丁基鋰溶液，I小時後，將反應瓶置於-78°C，緩慢滴加已溶於四氫呋喃的化合物2，常溫充分反應,水淬滅,二氯甲烷萃取,飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得化合物4 ；
4)化合物5的合成
在O °C條件下，化合物4溶於四氫呋喃:水溶液中，加入高碘酸充分反應，飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得淺黃色油狀液體化合物5 ；
5)化合物7的合成
取乙醯乙酸甲酯溶於正己烷，加入三乙胺，降溫至0°C，充分攪拌下加入三甲基氯矽烷室溫下反應18個小時，硅藻土過濾，濾液濃縮減壓蒸餾得到化合物7 ；
6)化合物8的合成
取二異丙基胺基鋰冷卻至_78°C，滴加化合物7的四氫呋喃溶液，反應30分鐘，緩慢加入三甲基氯矽烷溶液，升溫至0°C，在0°C下再反應I小時；在低於25°C，水泵旋蒸除去大部分溶劑後，加入正己烷稀釋，再水泵旋蒸出去大部分溶劑，如此重複三次後過濾除去固體析出物得到烯醇矽醚化合物8的粗產品；
7)化合物9的合成 在室溫下，四異丙醇鈦加入到裝有新烘好的4A分子篩和(ZP)-BINOL中加入四氫呋喃，室溫反應I小時；將反應液降溫至_78°C，加入化合物5反應30分鐘後，取化合物8烯醇矽醚的四氫呋喃溶液緩慢加入到反應液中，在_78°C下反應2小時後升溫至室溫，並在室溫下再反應16小時；重新降溫至_78°C，加入三氟乙酸，又升溫至室溫，並在室溫下反應I小時；反應結束後加入乙酸乙酯稀釋，並加入飽和碳酸氫鈉溶液中和酸性；有機相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌後經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠快速柱層析色譜分離得到無色油狀液體化合物9 ；
8)Ieodomycin A 的合成
將三醋酸基硼氫化三甲胺溶解在無水乙腈中，室溫下加入冰醋酸，在室溫下攪拌30分鐘後冷卻至_20°C ;將化合物9溶於體積比1:1的冰醋酸/無水乙腈溶液，緩慢加入反應液中，-20°C反應2小時；將飽和酒石酸鉀鈉溶液和乙酸乙酯溶液加入反應體系中和多餘的酸，在室溫下劇烈攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌後經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠快速柱層析色譜分離得到Ieodomycin A ；
9)Ieodomycin B 的合成
將Ieodomycin A溶解於苯中，加入對甲氧基苯甲酸吡唳鹽，加熱條件下攪拌I小時；將反應混合液冷卻至室溫，後用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應，然後用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得黃色油狀Ieodomycins B。
[0007]步驟(4)中所述四氫呋喃:水溶液中四氫呋喃與水體積比為5:3。
[0008]從圖2可以看出，本合成路線設計思路新穎獨特，據此合成設計，線性步驟6步，總步驟8步即可實現Ieodomycin A的不對稱全合成；線性步驟7步,總步驟9步即可實現Ieodomycin B的不對稱全合成,無需昂貴的手性助劑,極大地降低了合成成本。【專利附圖】
【附圖說明】
[0009]圖1 Ieodomycin A 和 B 結構。
[0010]圖2 Ieodomycin A和B的合成路線。
【具體實施方式】
[0011]為了使本發明更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。
[0012]一、化合物2的合成
在-78°C條件下將草醯氯(9 mL, 97.24 mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(120 mL)中，之後，將二甲基亞碸(14 mL, 194.49 mmol)溶於二氯甲燒(50 mL)中，再混合，15min之後，向混合溶液中再緩慢滴加香葉醇(10.0 g, 64.83 mmol) 30min內加完。將三乙胺(66 mL,374.72 mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(80 mL)中，將此混合液緩慢加入到反應瓶中，之後繼續在-78°C的條件下放應I h，隨後將反應瓶置於冰水中直至常溫，過夜，點板檢測反應之後用鹽酸溶液淬滅反應，用乙醚萃取(3 X IOOmL).合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得化合物2，7.88g，收率80%。1H NMR (400 MHz,⑶Cl3):δ 9.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，5.07 (s, 1H)，2.25-2.18(m, 4H), 2.16 (s, 3H)，1.68 (s, 3H)，1.62 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ190.02,162.545, 131.86，126.66，122.05，39.84，25.07，24.85，16.89。
[0013]二、化合物3的合成
在(TC時，將化合物2 (7.88 g, 51.76 mmol)溶於二氯甲烷(300 mL)再加入間氯過氧苯甲酸(12.51g，75%, 54.35 mmol)之後再反應30分鐘，點板檢測反應至完全結束，之後用飽和碳酸氫鈉溶液(35 m`L)終止反應,然後用二氯甲燒.萃取(3 X 80 mL),合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得3，7.40g，收率 85%。屮 NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.71 (t, J = 3.6 Hz, 1H)，2.41-2.33 (m, 2H)，2.19 (s, 3H)，1.78-1.68(m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) 013C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.90，164.70，128.73，64.78，59.05，38.97，24.73，23.24，19.25，18.96。
[0014]三、化合物4的合成
在O °C條件下，三苯基磷甲基溴鎗鹽(19.24 g, 98%, 52.78 mmol)加入到圓底燒瓶中，在氮氣保護下加入新蒸的四氫呋喃溶液(89.5 mL)，在充分攪拌下向該懸濁液中然後緩慢滴加正丁基鋰(50.59 mmol, 20.2 mL )溶液，觀察到懸濁液逐漸變成鮮豔的橙黃色溶液。I小時後，將反應瓶置於_78°C，在該溫度下通過雙通導管向反應瓶中緩慢滴加已溶於四氫呋喃(14.8 mL)中的化合物3 (7.40 g, 43.99 mmol)，之後常溫反應過夜，點板檢測反應至完全結束，用水淬滅(20 mL)，然後用二氯甲烷萃取(3 X 80 mL)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得4，5.49 g，收率75%O1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.56 (ddd, J = 6.4, 10.4, 10.4 Hz, 1H)，5.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H)，5.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H)，2.71 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H)，1.77 (s, 3H)，1.70-1.63 (m, 2H)，1.30 (s,3H), 1.25 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 138.05，133.07，125.98，11507,64.21, 63.77, 36.39, 27.23, 24.79, 18.88。
[0015]四、化合物5的合成
在O °C條件下，環氧化物4溶於四氫呋喃:水(5:3，86.4 mL)溶液中，之後，加入高碘酸(8.97 g, 99%, 38.98 mmol).在該溫度下反應30 min。點板檢測反應至結束，之後用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)終止反應，然後用二氯甲烷萃取(3 X 60 mL).，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得淺黃色油狀液體 5，3.38 g，收率 84%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H)，6.54 (ddd,J = 10.8, 16.8, 10.4 Hz, 1H)，5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H)，5.12 (d, J = 16.8 Hz,1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H)，2.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H)，2.39 (t, J = 7.4 Hz,1H), 1.77 (s, 3H) Q13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 201.99，136.95，132.88，126.19，115.75，41.91, 31.78，16.69。
[0016]五、化合物7的合成
乙醯乙酸甲酯(6g, 51.7mmol)溶於正己燒(60mL)中，然後加入三乙胺(9.42mL,67.2mmol)，降溫至0°C，充分攪拌下加入三甲基氯矽烷(7.89mL，62.lmmol)，然後反應在室溫下進行18個小時的反應後，硅藻土(棉花)過濾，濾液濃縮減壓蒸餾得到化合物7。屯NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.12 (s, 1H)，3.65 (s, 3H)，2.26 (s, 3H)，0.26 (s, 9H)。
[0017]六、化合物8的合成
將新製備的二異丙基胺基鋰(10.48mmOl)冷卻至_78°C，然後向其中滴加(5) (1.79g，
9.53mmol)的四氫呋喃溶液(3mL),滴加完後在該溫度下反應半個小時後,緩慢加入三甲基氯矽烷(1.67mL，13.33mmol)溶液，然後升溫至0°C，在0°C下再反應I個小時。接下來，在低於25°C，水泵旋蒸除去大部分溶劑後，加入正己烷稀釋，再水泵旋蒸出去大部分溶劑，如此重複三次後過濾除去固體析出物得`到8的粗產品，直接用於後面的反應。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.48 (s, 1H)，4.15 (s, 1H)，3.94 (s, 1H)，3.56 (s, 3H)，0.26(s, 9H), 0.24 (s, 9H)。
[0018]七、化合物9的合成
在室溫下，四異丙醇鈦(0.07 mL, 0.024 mmol)加入到裝有新烘好的4A分子篩(1.06g)和(7?)-BINOL(0.14 g, 0.48 mmol)中加入四氫呋喃(12 mL)，然後在室溫下反應I個小時。接下來，將反應液降溫至_78°C，加入化合物5(0.38 g, 0.31 mmol)，反應半個小時之後，烯醇矽醚8(2.36g，9.09mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)緩慢加入到反應液中，在_78°C下反應兩個小時後升溫至室溫，並在室溫下再反應16個小時。之後，重新降溫至-78°C，加入三氟乙酸(1.21mL)，又升溫至室溫，並在室溫下反應I個小時。反應結束後加入乙酸乙酯(10 mL)稀釋，並加入飽和碳酸氫鈉溶液中和酸性。有機相用乙酸乙酯萃取(10X3)，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌後經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠快速柱層析色譜分離(正己烷:乙酸乙酯=10:1)得到無色油狀液體9。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (ddd,J = 10.4, 16.4, 10.8 Hz, 1H)，5.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H)，5.09 (d, J = 17.2 Hz,1H), 4.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H)，4.10-4.03 (m, 1H)，3.74 (s, 3H)，3.5 (s, 2H)，
2.78-2.64 (m, 2H)，1.77 (s, 3H)，1.68-1.50 (s, 3H) 013C NMR (100 MHz, CDCl3): δ203.40，167.41，138.59，133.14，125.90，115.08，67.15，52.45，49.62，35.57，34.40，16.58 ； ee 值:90%。
[0019]八、IeodomycinA 的合成
將三醋酸基硼氫化銨(0.55g, 2.lmmol)溶解在無水乙腈(1.5mL)中，室溫下加入冰醋酸(1.5mL)，在室溫下攪拌30分鐘後冷卻至_20°C，將化合物9 (0.1g, 0.42mmol)的冰醋酸/無水乙腈溶液(v/V 1:1, ImL)緩慢加入，然後在-20°C下反應2h。然後飽和酒石酸鉀鈉溶液(IOmL)和乙酸乙酯溶液(IOmL)加入反應體系中和多餘的酸，在室溫下劇烈攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯萃取(10X3)，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌後經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠快速柱層析色譜分離得到Ieodomycin A，0.09g，產率89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.56 (ddd, J = 10.4，16.8，10.4 Hz, 1H)，5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H)，5.09 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H)，4.32-4.23 (m, 1H)，3.94-3.82 (m,1H), 3.71 (s, 3H), 2.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H)，2.33-2.08 (m, 2H)，1.77 (s, 3H)，1.68-1.50 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.81，140.02，134.62，126.91，115.49，68.68，66.49，52.10，45.31，43.82，37.41，36.88，16.70。
[0020]九、IeodomycinB 的合成
將Ieodomycin A (100 mg, 0.41 mmol)溶解於苯(15 mL)中，加入對甲苯橫酸吡唳鹽(20 mg, 0.08 mmol),加熱條件下,攪拌I小時,之後，將反應混合液冷卻至室溫，點板檢測反應至結束，之後用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)終止反應,然後用乙酸乙酯萃取(3X 50 mL)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後經柱色譜分離得黃色油狀 化合物 Ieodomycin B (76 mg, 88%)。IH NMR (400 MHz, CDCl3):d 6.58 (ddd, J = 17.0, 10.8, 10.8 Hz, 1H)，5.89 (d, J= 10.8 Hz, 1H)，5.07(dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H)，4.97 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H),4.22-4.16 (m, 1H)，2.86 (dd, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz,1H), 2.30 - 2.24 (m, 2H)，2.21-2.15 (m, 1H)，1.83 - 1.79 (m, 2H)，1.78 (s, 3H)，1.56 - 1.49 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.0, 139.0, 134.5，127.6，115.5，78.5, 64.3, 40.1, 38.6, 36.1, 34.9, 16.6，。
[0021 ] 以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
【權利要求】
1.一種Ieodomycin A和B立體選擇性合成方法.，其特徵在於包括如下步驟: 1)化合物2
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(4)中所述四氫呋喃:水溶液中四氫呋喃與水體積比為5:3。
【文檔編號】C07D309/30GK103755568SQ201310661259
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年12月10日 優先權日:2013年12月10日
【發明者】黃雙平, 張建廷, 竹承林, 王李平, 王曉季 申請人:江西科技師範大學