取代的氨基苯乙酸、其衍生物、它們的製備以及它們作為環氧合酶－2(cox－2)抑制劑...的製作方法

2023-10-30 19:38:17 2

專利名稱：取代的氨基苯乙酸、其衍生物、它們的製備以及它們作為環氧合酶－2 (co x－2)抑制劑 ...的製作方法
發明概述
本發明涉及如本文所定義的苯乙酸及其衍生物，它們是特別有效的選擇性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，並且還涉及其製備方法、包含所述化合物的藥物組合物、利用本發明的所述化合物或包含所述化合物的藥物組合物來選擇性抑制COX-2活性的方法以及治療哺乳動物地對COX-2抑制有響應的病症的方法。
本發明提供新的苯乙酸及其衍生物，它們可抑制COX-2而沒有顯著地抑制環氧合酶-1(COX-1)。因此，本發明提供新的非甾體抗炎藥，它們驚人地沒有通常與經典非甾體抗炎藥相關的不可取的副作用，例如胃腸及腎的副作用。
因此，本發明的化合物可特別用作選擇性COX-2抑制劑，或者可經代謝轉化為可特別用作選擇性COX-2抑制劑的化合物。因此，它們可特別用於治療哺乳動物的COX-2依賴性紊亂，包括炎症、發熱(pyresis)、疼痛、骨性關節炎、類風溼性關節炎、痛經、偏頭痛、癌症(例如消化道癌如結腸癌和黑素瘤)、神經變性疾病(例如多發性硬化症、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病)、心血管紊亂(例如動脈粥樣硬化、冠心病和動脈硬化)、骨質疏鬆、哮喘、狼瘡和牛皮癬，而同時基本消除與常規環氧合酶(COX)抑制劑有關的不可取的胃腸潰瘍。本發明的化合物還是UV吸收劑，特別是UV-B吸收劑，因此可用於阻斷或吸收UV輻射，例如可用於治療和預防曬傷，例如在曬黑產品中。
本發明的化合物的眼部應用包括治療眼部炎症、眼部疼痛(包括與眼部手術如PRK或白內障手術有關的疼痛)、眼部變態反應、各種病因的畏光、眼內壓升高(在青光眼中)(通過抑制小梁網誘導性糖皮質激素反應蛋白(TIGR)的生成)和乾眼病。
本發明的化合物可用於治療瘤形成，特別是產生前列腺素或表達COX的瘤形成(包括良性與癌性腫瘤、生長物和息肉)，特別是衍自上皮細胞的瘤形成。本發明的化合物可特別用於治療肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌和乳腺癌，尤其是胃腸癌(如結腸癌)和皮膚癌(如鱗狀細胞或基底細胞癌和黑素瘤)，如上文所指出的。
本文所用的術語「治療」被理解為包括治療性及預防性的治療方式，例如涉及治療瘤形成、預防臨床或臨床前期明顯的瘤形成發生、預防惡性細胞初生或者阻止或逆轉惡性前細胞向惡性細胞的發展，以及預防或抑制瘤形成生長或轉移。在本文中，本發明可特別理解為涵蓋本發明的化合物抑制或預防皮膚癌形成的用途，所述皮膚癌例如是因UV光照射而引起的鱗狀或基底細胞癌，例如由長期日照所致。
發明詳述
本發明涉及式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環烷基、羥基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且
A是聯芳基、取代或未取代的β-萘基、二環雜環芳基、(C3-C6)環烷基單環碳環芳基或者(C5或C6)環烷烴稠合的單環碳環芳基；其條件是當二環雜環芳基是取代或未取代的喹啉基時，R位於5-位且R不表示氫。
本發明的具體實施方案涉及如下定義的式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的異喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氫萘基、取代或未取代的二氫茚基、取代或未取代的聯苯基、取代或未取代的(C3-C6)環烷基苯基或者取代或未取代的單環雜芳基苯基；其條件是當A為取代或未取代的喹啉基時，R位於5-位且R不表示氫。
本發明的更具體的實施方案涉及式(II)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；
R1是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R2是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)環烷基；
R4是氫、滷素、低級烷基或三氟甲基；且
R5是滷素、低級烷基或三氟甲基。
在式(I)和(II)化合物中，R優選位於環的5-位。
本發明的更具體的實施方案涉及式(II)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，
R是氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、環丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1、R2、R4和R5獨立地是氫、氟或氯；且
R3是(C3-C6)環烷基、苯基或者獨立地被低級烷基、氟、氯、低級烷氧基或(C1或C2)亞烷基二氧基單-或多-取代的苯基。
本發明的另一具體實施方案涉及式(III)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1是氫、氯、氟或(C1或C2)烷基；
R2是氫或氟；
R3是環丙基、環己基、苯基或者被氯、氟、低級烷氧基、低級烷基或低級亞烷基二氧基取代的苯基；
R4是氫、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且
R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。
本發明的其它實施方案涉及式(III)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，
R是(C1或C2)-烷基、環丙基、氯或氟；
R1是氯或氟；
R2是氫或氟；
R3是環丙基；
R4是氫、甲基或氟；且
R5是氟。
本發明的另一方面涉及式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環烷基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且
A選自基團(a)和(b)
其中在基團(a)中，
n是1或2；且
R6-R8獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或滷素；其中在基團(b)中，
R9-R12獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或滷素；
X和Y是CH，或者X和Y之一是N且另一個是CH；其條件是當
X是N且Y是CH時，R位於5-位且R不表示氫。
優選至少R6與R7之一和R9與R10之一是低級烷基或滷素。
本發明的其它實施方案涉及式(IIIa)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯
其中，
R是低級烷基、環丙基、氯或氟；
R9是氫、氯或氟；
R10是氯或氟；且
R11是氟、氯或低級烷氧基。
在上述式(I)、(II)、(III)和(IIIa)化合物中，R優選是甲基、乙基、丙基、環丙基、氯或氟，最優選是氯、甲基、乙基或環丙基。
除非另有說明，本文所用的一般定義在本發明範圍內具有下列含義。
可藥用酯優選是可經溶劑解或在生理條件下轉化為例如式(I)的游離羧酸的前藥酯衍生物。該酯例如是低級烷基酯，例如甲酯或乙酯；羧基-低級烷基酯，例如羧甲基酯；硝基氧基-或亞硝基氧基-低級烷基酯，例如4-硝基氧基丁酯或4-亞硝基氧基丁酯；等等。優選的是式(Ia)的苯基乙醯氧基乙酸及其可藥用鹽，
其中R和A具有如上式(I)-(IIIa)化合物中所定義的含義。
可藥用鹽表示金屬鹽，例如鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽；以及銨鹽，它們例如用氨及單-或二-烷基胺形成，如二乙銨鹽，以及用胺基酸形成，如精氨酸鹽和組氨酸鹽。
低級烷基含有至多7個碳原子，優選1-4個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的，表示如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基等，優選表示甲基或乙基。低級烷氧基是甲氧基或乙氧基等。
聯芳基表示兩個直接連接的單環芳基，它們獨立地是碳環或雜環。
對於式(I)中的A，聯芳基表示被單環碳環芳基取代的單環碳環芳基，即聯苯基，有利地是3-或4-聯苯基，其為未取代的或者在一個或兩個苯環上被一個或多個低級烷基、滷素、羥基、低級烷氧基、三氟甲氧基、低級亞烷基二氧基和三氟甲基取代，有利地是其中至少一個取代基位於NH基團連接點的鄰位。聯芳基還表示被雜環芳基取代的單環碳環芳基，即取代或未取代的單環雜芳基苯基，優選在間位或對位被例如噻唑基、噻吩基、吡啶基、噁唑基或異噁唑基取代的苯基，其中一個或兩個環可以是未取代的或者被一個或多個選自低級烷基、滷素和三氟甲基的取代基取代，有利地是至少一個所述取代基位於NH基團連接點的鄰位。
對於式(I)中的A，取代或未取代的β-萘基是2-萘基，其為未取代的或者在1-與3-位之一或之二被例如滷素、低級烷基或三氟甲基取代，還任選例如在6-或7-位被滷素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或羥基取代。
對於式(I)中的A，二環雜環芳基優選是喹啉基或異喹啉基，其各自為未取代的或者被一個或多個獨立地選自例如滷素、低級烷基、低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
對於式(I)中的A，(C3-C6)環烷基-單環碳環芳基是優選在對位或間位被(C3-C6)環烷基取代的苯基，所述環烷基例如是環丙基、環戊基或環己基，還任選被一個或多個(1至4個)獨立地選自例如低級烷基、低級烷氧基、滷素和三氟甲基的取代基取代，有利地是至少一個所述取代基位於NH基團連接點的鄰位。
(C3-C6)環烷基是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，優選是環丙基。
對於式(I)中的A，(C5或C6)環烷烴稠合的單碳環芳基優選是5-二氫茚基或(2-或3-)5，6，7，8-四氫萘基，其各自是未取代的或者在其苯環上被一個或多個獨立地選自例如滷素、低級烷基、低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
單環碳環芳基是取代或未取代的苯基，例如苯基或者被1-5個獨立地選自例如低級烷基、滷素、三氟甲基和低級烷氧基的取代基取代的苯基。
單環雜芳基是含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子5-或6-元雜芳基，其優選表示未取代或被例如低級烷基或滷素取代的噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基或異噁唑基。
滷素優選是氯、溴或氟，有利地是氯或氟。
取代或未取代的喹啉基是喹啉基或者被例如低級烷基、滷素、低級烷氧基或三氟甲基取代的喹啉基。
取代或未取代的異喹啉基是異喹啉基或者被例如低級烷基、滷素、低級烷氧基或三氟甲基取代的異喹啉基。
取代或未取代的5，6，7，8-四氫萘基是5，6，7，8-四氫萘基或者在苯環上被例如低級烷基、滷素、低級烷氧基或三氟甲基取代的5，6，7，8-四氫萘基。
取代或未取代的二氫茚基是二氫茚基或者在苯環上被例如低級烷基、滷素、低級烷氧基或三氟甲基取代的二氫茚基。
取代或未取代的聯苯基優選是3-或4-聯苯基或者在一個或兩個苯環上被一個或多個獨立地選自例如低級烷基、低級烷氧基、滷素和三氟甲基的取代基取代的3-或4-聯苯基。
取代或未取代的(C3-C6)環烷基苯基是有利地在對位被例如環丙基、環戊基或環己基取代的苯基，其中苯環還任選被1-4個獨立地選自例如低級烷基、滷素、低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
本發明的化合物可用作選擇性COX-2抑制劑或其前藥。本發明的選擇性COX-2抑制劑及其前藥可特別用於治療例如炎症、發熱、疼痛、骨性關節炎、痛經、類風溼性關節炎和其它對COX-2抑制有響應的病症，並且通常基本沒有與常規非甾體抗炎藥有關的不可取的胃腸副作用。
上述性質可採用有利地是哺乳動物以及人和非人來源的離體細胞或酶製品在體外和體內試驗中加以證明，所述哺乳動物例如是大鼠、小鼠、狗或猴。所述化合物可以以溶液如水溶液的形式在體外應用，以及有利地經口服、局部或腸胃道外如靜脈內在體內應用。體外劑量為約10-5至10-9摩爾濃度。體內劑量根據給藥途徑可以是約1mg/kg至100mg/kg。
生物學性質可以在本領域眾所周知的試驗中加以證明，例如美國專利US 6,291,523和本文中所描述的試驗。
COX-2抑制作用可利用在商業上可得的試劑盒(Cayman化學公司)經體外酶測定法測定。
將測試化合物(DMSO儲備液，用緩衝液稀釋至各種濃度)用30-50個單位的純化重組人COX-2和hemactin(1μM)在25℃下預溫育30分鐘，之後用100μM花生四烯酸和比色底物TMPD(N，N，N』，N』-四甲基-對苯二胺)在25℃下溫育5-7分鐘，之後於590nm對氧化TMPD進行比色檢測。將在測試化合物存在下的COX-2活性與沒有測試化合物存在下的對照COX-2活性進行比較。
COX抑制作用還可採用用於測定COX-1與COX-2兩者的抑制作用的細胞測定法在體外進行測定。
用於測試COX抑制劑的細胞測定法是本領域眾所周知的，其基於下述事實COX酶(前列腺素H合成酶)催化由花生四烯酸合成前列腺素的限速步驟。有兩種酶介導該反應COX-1是該酶的組成酶，而COX-2是響應各種生長因子和細胞因子而產生的誘導酶。
採用前列腺素E2免疫測定法(Cayman PGE2試劑盒)，在基於細胞的測定法中體外測定COX-1和COX-2抑制作用，以評價體外活性和對COX-2抑制的選擇性。所用細胞是HEK-293EBNA細胞，它們已經分別被轉染並可穩定表達重組人COX-1或重組人COX-2。將細胞鋪在96-孔平板中，在其中進行測定。將兩種細胞系用化合物稀釋液於37℃預處理30分鐘，然後加入花生四烯酸(1μM)作為外源性底物。15分鐘後收穫上清液，藉助免疫測定法測量PGE2的生成。就IC50測定而言，在5-9種濃度下測試化合物，每種濃度一式一份、一式兩份或一式四份(最高濃度為30μM)。計算每種濃度對PGE2的平均抑制作用(與未經化合物處理的細胞比較)，將平均抑制％對log化合物濃度作圖，利用4-參數對數擬合法計算IC50值。比較對每種酶的相對作用，以評估對COX-2抑制作用的選擇性。
體外COX-1與COX-2抑制作用還在人全血中測定，其中COX-1在血小板中組成表達，而COX-2在單核細胞中用脂多糖(LPS)(10μg/mL)處理來誘導表達。就本測定法而言，將肝素化人血分為兩個等分試樣一份用於測量TxB2生成(COX-1活性的替代指示劑)，第二份用於測量PGE2生成(COX-2活性的替代指示劑)。在刺激之前，將血樣用測試化合物預處理1小時。化合物以終濃度為0.1nM至300μM進行測試，濃度呈半對數增加。為了測量對血栓烷B2(TxB2)生成的抑制作用，加入A23187(50μM)，將血液溫育1小時。PGE2生成在加入LPS(10μg/mL)並繼之溫育過夜之後測量。在用A23187或LPS溫育後，將樣品於在4℃以250×g離心10分鐘，收集血清。利用來自Assay Designs Inc.(AnnArbor，MI)的化學發光酶免疫測定法測量血清中PGE2與TxB2的量。使每份樣品中的前列腺素水平對由每種濃度測試化合物所產生的抑制百分數進行標準化。匯集每一供體的抑制百分數數據，並回歸擬合為4-參數對數函數。
式(I)化合物在COX-2抑制作用測定法中的IC50值低至約0.010μM。優選其中對COX-1與COX-2抑制作用的IC50值之比高於50、有利地為約100-1000或更高的化合物。
在脂多糖(LPS)激發的大鼠皮下氣囊模型中，體內測定對由COX-2產生的前列腺素-E2生成的抑制作用。參見Advances in InflammationResearch，Raven出版(1986)；J.Med.Chem.，第39卷，第1846頁(1996)；J.Pathol.，第141卷，第483-495頁；和J.Pathol.，第134卷，第147-156頁。
將雌性Lewis大鼠麻醉，然後通過無菌0.45微米注射器適配濾器皮下注射10mL空氣，產生背部氣囊。6或7天後，向氣囊注射懸浮在無菌磷酸鹽緩衝鹽水中的LPS(每囊5μg)。在LPS激發前1小時或激發後2小時或更多小時後，藉助管飼法施用待測化合物。在LPS激發5小時後收集氣囊內容物，經酶免疫測定法測定囊內液體中的PGE2水平。對本發明進行舉例說明，實施例4(j)化合物經口服1mg/kg可約50％抑制PGE2的生成。
在經口服施用化合物後的大鼠的血清中，體外測定了由COX-1產生的血栓烷B2(TxB2)的體內抑制作用。
簡而言之，將雄性Sprague Dawley大鼠禁食過夜，藉助管飼法施用在強化玉米澱粉載體中的化合物，30分鐘至8小時後通過使之吸入二氧化碳加以處死。藉助心臟穿刺收集血液至沒有抗凝劑的試管中，使之凝集，離心分離血清。將血清冷凍貯存，以供後面通過放射免疫測定法對TxB2進行分析。每一實驗含有下列試驗組(每組5-6隻大鼠)載體對照組和測試化合物組，處於不同劑量或不同時間點。TxB2數據以佔載體對照組測量水平的百分數表示。
按照對Offerness等人(參見Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，Lombardino，Ed.，John Wiley & Sons，第116-128頁(1986))改良的方法，採用角叉菜膠-誘發的大鼠爪腫脹測定法測定抗炎活性。
將Sprague Dawley大鼠(200-225g)禁食過夜，然後口服給予懸浮在強化玉米澱粉溶液中的化合物。1小時後，向左後爪蹠下區注射0.1mL含1％角叉菜膠的鹽水，產生炎性反應。注射角叉菜膠三小時後，將大鼠處以安樂死，在爪的毛際處切下兩隻後爪，在電子天平上稱重。從發炎爪(左)的重量中減去未發炎爪(右)的重量，測定發炎爪的腫脹量。以與對照組平均值相比爪重量增加的百分數來測定化合物對每隻動物的抑制百分數。
對本發明進行舉例說明，實施例4(b)和4(j)的化合物經口服30mg/kg可抑制角叉菜膠-誘發的腫脹。
使用胃耐受性試驗來評估大鼠的總潰瘍形成，在經口服施用測試化合物4小時後測量。本試驗如下進行
將雄性Sprague Dawley大鼠禁食過夜，藉助管飼法施用在強化玉米澱粉載體中的化合物，4小時後通過使之吸入二氧化碳加以處死。切除胃，計數並測量總的胃損傷，得到每隻大鼠的總損傷長度。每一實驗含有下列試驗組(每組5-6隻大鼠)載體對照組、測試化合物組和作為參比化合物的雙氯芬酸組。
以每組平均潰瘍數、該組平均潰瘍長度(mm)和潰瘍指數(UI)計算數據。
UI＝每組平均潰瘍長度×潰瘍發生率
其中潰瘍發生率是該組中有損傷的動物比例(100％發生率為1)。
對本發明進行舉例說明，實施例4(b)和4(j)的化合物經口服給予30mg/kg基本沒有任何致胃潰瘍作用。
通過測量對腸滲透性的影響來測定腸耐受性。滲透性沒有增加提示有腸耐受性。
所用方法是Davies等人的Pharm.Res.，第11卷，第1652-1656頁(1994)工藝的改良方法，其基於下述事實NSAID增加經口服施用的51Cr-EDTA的排洩，而後者是小腸滲透性的標記。藉助胃插管法向雄性Sprague Dawley大鼠組(每組≥12隻)施用單次口服劑量的測試化合物或載體。在施用化合物後立即藉助胃插管法對每隻大鼠施用51Cr-EDTA(每隻大鼠5μCi)。將大鼠放置在單獨的代謝籠中，隨意進食和飲水。收集24小時的尿液。在51Cr-EDTA施用後24小時，將大鼠處死。為了量化化合物對腸滲透性的影響，比較在經過化合物處理的大鼠的尿液中測量的所排洩的51Cr-EDTA和在經過載體處理的大鼠的尿液中測量的所排洩的51Cr-EDTA。通過計算每份尿樣中活性在校準本底放射後相對於所施用劑量的百分數，測定相對滲透性。
利用眾所周知的Randall-Selitto測定法測定本發明的化合物的止痛活性。
Randall-Selitto爪壓力測定法通過比較口服施用測試藥物後的大鼠和經口服施用玉米澱粉載體的大鼠的發炎爪壓力閾值來測量在發炎組織中的抗傷害感覺(止痛)活性。
在測試前，將每組10隻體重為40-50g的Wistar大鼠禁食過夜。用26號針向右後爪蹠下區注射0.1mL的20％Brewer氏酵母懸浮液，誘發痛覺過敏。左爪未注射，用作對照爪以測定痛覺過敏。在注射酵母后兩小時，口服施用10mL/kg載體(3％強化玉米澱粉懸浮液)、參比化合物(雙氯芬酸在每次實驗以與測試化合物相同的劑量進行)和以不同劑量懸浮在載體(10mL/kg)中的測試化合物。在口服施用測試化合物後1小時，採用Basile Analgesy計量器對爪縮回閾值進行量化。傷害感覺閾值被定義為大鼠縮回爪子或發出叫聲時的壓力，以克計。發出叫聲或縮回爪子被記錄為有響應。
通過比較經玉米澱粉載體處理組和各藥物處理大鼠的發炎與未發炎爪的平均疼痛閾值，對數據進行分析。如果每隻爪的個體疼痛閾值以兩個標準偏差超過對照組的平均閾值，則藥物處理組和陽性對照(雙氯芬酸)組中的個體大鼠則被稱為反應者。將對照組中發炎爪的平均疼痛閾值與測試藥物組中發炎爪的個體疼痛閾值進行比較。對照組未發炎爪的平均壓力閾值與測試組未發炎爪的個體壓力閾值進行比較。結果以每測試組(n＝10)中發炎與未發炎爪的反應者數量表示。反應者數量除以用化合物處理的大鼠總數，計算百分數。
在眾所周知的大鼠慢性佐劑性關節炎試驗中可以測定本發明的化合物的抗關節炎作用。
在眾所周知的眼科測定方法中可以證明對眼的作用。類似地，在眾所周知的抗腫瘤動物試驗中可以證明抗腫瘤活性。
式(I)化合物可例如如下製備
(a)在銅和碘化亞銅的存在下，使式(IV)或(IVa)化合物
或
其中，
Z是碘或溴；
R如上定義；
Ra是氫、鹼金屬陽離子或低級烷基，優選異丙基；且
R13和R14是低級烷基；或者R13和R14與氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷子基或嗎啉代基；
與式(V)化合物偶聯，
A-NH2 2(V)
其中A如上定義，得到式(VI)或(VIa)化合物
或
並將所得式(VI)或(VIa)化合物水解為式(I)化合物；或者
(b)對其中R表示烷基、如5-位乙基的化合物而言，在Friedel-Crafts醯化反應中，使式(VII)化合物
其中A如本文定義，
與例如乙酸的反應活性官能化衍生物如乙醯氯縮合，得到式(VIII)化合物
其中A如本文定義，該化合物繼而氫解，然後水解，得到式(I)化合物，其中R表示例如乙基；或者
(c)用強鹼使式(IX)的內醯胺水解，
其中R和A如本文定義；在上述方法中，如果需要的話，暫時保護任何有幹擾的反應活性基團，然後分離所得的本發明的化合物；如果需要的話，將任何所得化合物轉化為另一種本發明的化合物；和/或如果需要的話，將本發明的游離羧酸轉化為其可藥用的酯衍生物；和/或如果需要的話，將所得游離酸轉化為鹽或者將所得鹽轉化為游離酸或另一種鹽。
在以本文所述方式轉化為本發明的化合物的起始化合物和中間體中，所含有的官能團如氨基、羥基和羧基任選用常規保護基團進行保護，這些保護基團是製備有機化學中常見的。被保護的羥基、氨基和羧基是可在溫和條件下轉化為游離的氨基、羥基和羧基而沒有其它不可取的副反應發生的那些。例如，羥基保護基團優選是苄基或取代的苄基，或者是醯基，例如新戊醯基。
按照方法(a)的式(VI)和(VIa)化合物的製備在製備二芳基胺的改良Ullmann縮合條件下進行，例如在銅粉與碘化亞銅(I)和碳酸鉀的存在下，任選在惰性高沸點溶劑如硝基苯、甲苯、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中，在升高的溫度下，如100-200℃，優選在回流溫度下，一般方法參見Nohara，Chem Abstr，第94卷，第15402x頁(1951)；和Moser等人，JMed Chem，第33卷，第2358頁(1990)。當Z為溴時，縮合反應在碘鹽如碘化鉀的存在下進行。
所得式(VI)鄰苯氨基苯乙醯胺的水解在鹼金屬氫氧化物水溶液(如6N NaOH)中、在醇(如乙醇、丙醇和丁醇)的存在下以及在升高的溫度(如反應混合物的回流溫度)下進行。
式(VIa)酯的水解按照本領域已知的方法進行，例如在上述關於式(VI)化合物的鹼性條件下，或者在酸性條件下，例如使用甲磺酸進行。
式(IV)或(IVa)的原料是公知的，或者可採用本領域已知的方法製備，例如Nohara的日本專利申請No.78/96,434(1978)；美國專利No.6,291,523中所述的方法和本文所舉例說明的方法。
例如，將相應的鄰氨基苯甲酸轉化為鄰-重氮鎓衍生物，之後用鹼金屬碘化物在酸、例如硫酸中處理，得到2-碘苯甲酸或其低級烷基酯。按照本領域已知的方法，例如用二硼烷或者對酯而言用氫化鋁鋰使之還原為對應的苄醇，使醇首先轉化為溴化物，然後轉化為腈，使腈水解為乙酸，並轉化為N，N-二烷基醯胺，得到式(IV)原料。
或者，例如其中Z是Br且R是環丙基的式(IV)原料可如下製備首先按照J.Am.Chem.Soc.，第123卷，第4155頁(2001)中所述的方法，例如使2-溴-5-碘苯甲酸甲酯與環丙基溴在三氯化銦的存在下縮合，得到2-溴-5-環丙基苯甲酸甲酯，其可如上所述轉化為相應的式(IV)的2-溴-5-環丙基苯乙醯胺。
此外，其中R例如是乙基的式(IV)原料可如下製備羥吲哚和例如乙醯氯在氯化鋁的存在下進行Friedel-Crafts乙醯化反應，通過例如催化氫解使所得酮還原，之後使所得5-乙基羥吲哚水解裂解為鄰氨基苯乙酸。在例如碘化鉀的存在下重氮化，得到鄰-碘苯乙酸，其可轉化為式(IV)醯胺。
式(IVa)酯可按照本領域已知的酯化方法由相應的酸製備。
式(V)胺是本領域已知的，或者可按照本領域眾所周知的或本文所解釋說明的方法來製備。
例如，雙芳基胺可如下製備在鈀催化的Suzuki偶聯反應條件下，使例如適宜取代的4-溴苯胺與適宜取代的苯基硼酸縮合。
類似地，按照Tetrahedron Letters，第43卷，第6987頁(2002)中和實施例所舉例說明的方法，例如環丙基取代的苯胺可由相應的溴取代的苯胺(游離氨基或被保護的形式)通過與環丙基硼酸進行鈀催化的縮合來製備。
或者，4-環烷基取代的苯胺可如下製備與JAm Chem Soc，第123卷，第4155頁(2001)的一般方法類似，在三氯化銦的存在下，使被保護為例如鄰苯二醯亞胺衍生物的4-碘或溴取代的苯胺與例如環丙基溴縮合，之後除去保護基團。
根據方法(b)的例如5-乙基或5-正丙基取代的化合物的製備在Friedel-Crafts醯化條件下進行，例如在氯化鋁的存在下，在惰性溶劑如1，2-二氯乙烷中，之後氫解，例如使用披鈀炭催化劑，優選在乙酸溶劑中，在室溫和約3個大氣壓下。
式(VII)原料通常如方法(a)中所述由其中R表示氫的式(IV)醯胺開始製備，例如Moser等人(1990)所述，出處同上。
根據方法(c)的本發明的化合物的製備可在本領域已知的有關內醯胺水解裂解的條件下進行，優選採用強鹼水溶液如氫氧化鈉水溶液，任選在有機水混溶性溶劑如甲醇的存在下，在約50-100℃的升高溫度下，如美國專利No.3,558,690所概述的。
羥吲哚原料如下製備用滷代乙醯氯、優選氯乙醯氯使式(X)二芳基胺N-醯化，
其中R和A如上定義，
反應有利地在升高溫度如約100℃下進行，得到式(XI)化合物，
其中R和A如上定義。式(XI)化合物的環化作用在下述條件下進行在Friedel-Crafts烷基化條件下，在惰性溶劑如二氯苯中，在Friedel-Crafts催化劑如氯化鋁和乙基二氯化鋁的存在下，以及在升高的溫度如120-175℃下。
原料式(X)胺可通過Ullmann縮合和本領域已知的其它方法如Buchwald偶聯反應來製備。
式(I)羧酸的酯可如下製備按照本領域眾所周知的方法，例如在極性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中，使羧酸的鹽形式或者使羧酸在鹼存在下與酯化醇(esterifying alcohol)相應的滷化物(溴化物或氯化物)如氯乙酸苄酯縮合，如果需要的話還可進一步修飾所得產物。例如，如果酯化產物本身是酯，可例如通過使所得苄酯氫解而轉化為羧酸。而且，如果酯化產物本身是滷化物，則可例如通過與例如硝酸銀反應而轉化為硝基氧基衍生物。
例如，式(Ia)化合物優選使上述式(I)羧酸的鹽與下式化合物縮合來製備，
X-CH2-COORb
其中，
X是離去基團；且
Rb是羧基保護基團，以得到式(Ia)化合物的羧基被保護的形式，並隨後除去保護基團Rb。
酯化作用可以在本領域已知的酯化條件下進行，例如，在極性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中，在室溫至約100℃的溫度下，優選在40-60℃。
式(I)酸的鹽優選是鹼金屬鹽，例如可原位製備的鈉鹽。
離去基團X優選是滷素，例如氯或溴，或者是低級烷基磺醯氧基，例如甲磺醯氧基。
羧基保護基團Rb優選是苄基。
所得苄酯優選通過採用氫、在例如Pd/C催化劑的存在下、在乙酸中以及在大氣壓下氫解或者於室溫至約50℃通過Parr氫化而轉化為式(Ia)游離酸。
本發明包括任何新的原料以及製備它們的方法。
最後，本發明的化合物以游離形式獲得，或者如果存在成鹽基團，則以其鹽的形式獲得。
本發明的酸性化合物可使用可藥用鹼如鹼金屬氫氧化物水溶液而轉化為金屬鹽，反應有利地在醚或醇溶劑如鏈烷醇的存在下進行。所得鹽可通過用酸處理而轉化為游離化合物。這些鹽或其它鹽還可用於純化所得化合物。通過與適宜的胺如二乙胺等反應，可獲得銨鹽。
具有鹼性基團的本發明的化合物可轉化為酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。這些鹽可例如用無機酸形成，例如礦物酸，如硫酸、磷酸或氫滷酸；或者用有機羧酸形成，所述有機羧酸例如是(C1-C4)烷烴羧酸(例如未取代或者被滷素取代，如乙酸)、飽和或不飽和的二羧酸(如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸)、羥基羧酸(如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)或胺基酸(如天門冬氨酸或穀氨酸)；或者用有機磺酸形成，所述有機磺酸例如是(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸，或者是未取代或例如被滷素取代的芳基磺酸。優選的是與鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
鑑於游離化合物與它們的鹽形式化合物之間的密切關係，無論何時本文提到化合物，還意欲指相應的鹽，其前提是該鹽在其環境下是可能的或適宜的。
包括其鹽在內的化合物還可以以水合物的形式獲得，或者包括結晶所用的其它溶劑。
本發明的藥物組合物為適於對哺乳動物、包括人經腸內施用如口服或直腸、透皮、局部和經胃腸道外施用的組合物，以抑制COX-2活性和用於治療COX-2依賴性紊亂，該組合物包含有效量的單獨藥理學活性化合物或者與其它治療藥物組合，並且還含有一種或多種可藥用載體。
更具體而言，該藥物組合物包含COX-2抑制有效量的本發明的選擇性COX-2抑制化合物，其基本沒有COX-1抑制活性和歸因於此的副作用。
本發明的藥理學活性化合物可用於製備包含有效量的所述化合物且聯合或混合有適於腸內或腸胃道外應用的賦形劑或載體的藥物組合物。優選的是包含活性成分和下述成分的片劑和明膠膠囊劑
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；
b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對於片劑還含有
c)粘合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可含有
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰合劑；和/或
e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
注射用組合物優選為水性等張溶液或懸浮液，栓劑可有利地由脂肪乳劑或懸浮液來製備。所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔劑如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。另外，它們還可含有其它具有治療價值的物質。所述的組合物可分別按照常規的混合、制粒或包衣方法來製備，且含有約0.1-75％、優選約1-50％的活性成分。
片劑可按照本領域已知的方法包薄膜衣或包腸溶衣。
適於透皮施用的製劑包括有效量的本發明的化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學可接受的溶劑以有助於穿透宿主皮膚。例如，透皮裝置為繃帶劑形式，所述繃帶劑包括背襯部分、含有化合物及任選載體的儲庫，還任選包括控速屏障以將活性成分在延長的時期內以控速和預定的速度傳送至宿主皮膚，並且包括將所述裝置固定在皮膚上的手段。
適於局部應用(例如用於皮膚和眼)的製劑包括水溶液劑、懸浮液、軟膏劑、霜劑、凝膠劑或可噴霧製劑，例如用於經氣霧劑等傳送。這類局部傳送系統將特別適於皮膚應用，例如用於治療皮膚癌，例如在防曬霜劑、洗劑或噴霧劑等中預防性使用。在這一點上，注意本發明的化合物能夠吸收290-320nm範圍內的紫外線，而同時允許較長波長的可曬黑皮膚的射線通過。因此，它們特別適於本領域眾所周知的局部製劑、包括化妝品製劑。其可含有增溶劑、穩定劑、張性增強劑、緩衝劑和防腐劑。適合於局部應用的製劑可例如按照美國專利US 4,784,808中所述製備。眼施用製劑可例如按照美國專利US 4,829,088和4,960,799中所述製備。
本發明的化合物可單獨或者與其它治療藥物組合使用。例如，適用於治療瘤形成(惡性和良性)的附加活性成分包括例如國際專利申請WO98/16227中記載的抗瘤形成藥物或輻射防護劑等。其它適宜的附加治療藥物包括鎮痛藥，例如羥考酮、可待因、曲馬多、左啡諾、右丙氧芬、酮咯酸、噴他佐辛和哌替啶等；抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷和噻氯匹定等；雙膦酸鹽類，例如唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽和阿侖膦酸鹽等；以及他汀類藥物，例如氟伐他汀、阿託伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀等。
當與其它活性成分組合時，本發明的化合物可同時施用、在其它活性成分之前或之後施用、以相同或不同給藥途徑單獨施用或者在同一藥物製劑中一起施用。
所施用活性化合物的劑量取決於溫血動物(哺乳動物)的種屬、體重、年齡與個體狀況以及取決於給藥模式。對約50-70kg的哺乳動物口服施用的單位劑量可以含有約5mg至500mg的活性成分。
本發明還涉及在哺乳動物中使用本發明的化合物及其可藥用鹽或其藥物組合物來抑制COX-2和治療如本文所述的病症的方法，所述病症例如是炎症、疼痛、類風溼性關節炎、骨性關節炎、痛經、腫瘤和其它COX-2依賴性紊亂。
具體而言，本發明涉及選擇性抑制哺乳動物的COX-2活性而同時基本不抑制COX-1活性的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的本發明的化合物。
因此，本發明還涉及治療哺乳動物的COX-2依賴性紊亂的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的本發明的化合物。
更具體而言，本發明涉及治療哺乳動物的COX-2依賴性紊亂而同時基本消除與COX-1抑制活性有關的不可取副作用的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的本發明的選擇性COX-2抑制化合物，它基本沒有COX-1抑制活性。
更具體而言，本發明涉及例如治療哺乳動物的類風溼性關節炎、骨性關節炎、疼痛、痛經或炎症而不導致不可取的胃腸潰瘍形成的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用相應有效量的本發明的化合物。
下列實施例意欲解釋發明，而不應當作為對本發明的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提到，所有蒸發均在減壓下進行，優選在約15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)的壓力下進行。終產物、中間體和原料的結構通過標準分析方法加以確認，例如微量分析和光譜鑑定如MS、IR或NMR。所用縮寫是本領域常規的那些。
縮寫
BOC叔丁氧羰基
DME1，2-二甲氧基乙烷
DMFN，N-二甲基甲醯胺
DPPA二苯基磷醯基疊氮化物
EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
HOAt1-羥基-7-氮雜苯並三唑
LAH氫化鋁鋰
NBSN-溴代丁二醯亞胺
NCSN-氯代丁二醯亞胺
NMMN-甲基嗎啉
THF四氫呋喃
TLC薄層色譜法
實施例
實施例1
苯胺原料
A.2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺
將2，3，5，6-四氟苯胺(25.0g，0.15mol)溶於甲醇(100mL)中，在室溫下滴加元素溴(28.4g，0.17mol)進行處理。分批加入固體碳酸氫鈉(15g，0.18mol)，將所得混合物另外攪拌2小時。使反應混合物在Et2O(500mL)與水(1000mL)之間分配。將有機層乾燥(MgSO4)，用旋轉蒸發儀蒸發，得到2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(m.p.59-60℃)。
將2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(13.8g，56.7mmol)溶於苯(200mL)中，用1.5當量苯基硼酸(10.4g，85.1mmol)與催化量的四三苯基膦鈀(0)(4.2g，3.6mmol)的乙醇(30mL)溶液進行處理。加入碳酸鈉(60mL，2M水溶液)，將反應混合物攪拌，於回流溫度加熱24小時。冷卻至室溫後，使混合物在Et2O(500mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘留的油經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3)7.43(m，5H，ArH)，4.05(s，2H，NH2)。
B.2，6-二氯-4-苯基苯胺
製備方法改自Brewster的Org.Synth.II，第347頁(1943)中的方法。
將2，6-二氯苯胺(16.2g，0.1mol)懸浮在碳酸氫鈉溶液(8.6g，0.1mol，在100mL水中)中，溫熱至60℃。分批加入元素碘(25.4g，0.1mol)，並將所得混合物於60℃攪拌3天。冷卻至室溫後，使反應混合物在CH2Cl2(250mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。水層用另外的CH2Cl2(250mL)再次萃取，將合併的有機層乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘留的油經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，6-二氯-4-碘苯胺(m.p.100-102℃)。
將2，6-二氯-4-碘苯胺(10.4g，36.0mmol)溶於甲苯(100mL)中，用1.5當量苯基硼酸(6.6g，54mmol)與催化量的四三苯基膦鈀(0)(3.0g，2.6mmol)的乙醇(20mL)溶液進行處理。加入碳酸鈉(40mL，2M水溶液)，將反應混合物攪拌並於回流溫度加熱24小時。冷卻至室溫後，使混合物在Et2O(300mL)與水(150mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘留的油經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，6-二氯-4-苯基苯胺(m.p.112-113℃)。
C.2-氟-4-苯基-6-氯苯胺
將2-氟-6-氯苯胺(28.8g，0.2mol)懸浮在碳酸氫鈉溶液(17.2g，0.2mol，在150mL水中)中，溫熱至60℃。分批加入元素碘(50.8g，0.2mol)，將所得混合物於60℃攪拌3天。冷卻至室溫後，使反應混合物在CH2Cl2(350mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。水層用另外的CH2Cl2(250mL)再次萃取，將合併的有機層乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘留的油經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氟-4-碘-6-氯苯胺(m.p.85-87℃)。
將2-氟-4-碘-6-氯苯胺(8.0g，36.0mmol)溶於DMF(110mL)中，用2.8當量苯基硼酸(10.0g，82mmol)與催化量的四三苯基膦鈀(0)(3.0g，2.6mmol)的DMF(20mL)溶液進行處理。加入碳酸鈉(30mL，2M水溶液)，將反應混合物攪拌並於100℃加熱24小時。冷卻至室溫後，在高真空下用旋轉蒸發儀除去大部分DMF。使殘留的褐色油在Et2O(300mL)與水(150mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘留的油經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氟-4-苯基-6-氯苯胺(m.p.105-107℃)。
D.2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺
(i)將2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(7.5g，30.7mmol)溶於DME(150mL)中，用3-甲氧基苯基硼酸(4.7g，30.7mmol)、催化量的四三苯基膦鈀(0)(0.70g，0.6mmol)和三苯膦(0.66g，2.5mmol)進行處理。加入碳酸鉀(8.5g，在50mL水中)，將反應混合物攪拌並於90℃加熱24小時。冷卻至室溫後，在高真空下用旋轉蒸發儀除去大部分DME。使所得產物在EtOAc(200mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。反應產物粗品經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc，然後用6∶4己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺(m.p.94-96℃)。
(ii)替代方法將2，3，5，6-四氟-4-溴苯胺(12.0g，49.2mmol)溶於DME(250mL)中，用3-甲氧基苯基硼酸(7.5g，49.2mmol)、催化量的乙酸鈀(II)(0.23g，1.0mmol)和三-鄰甲苯基膦(1.22g，4.0mmol)進行處理。加入碳酸鉀(13.6g，在50mL水中)，將反應混合物攪拌，用氮使之淨化，然後於90℃加熱24小時。冷卻至室溫後，在高真空下用旋轉蒸發儀除去大部分DME。使所得產物在EtOAc(200mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。反應產物粗品經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc，然後用6∶4己烷/EtOAc)，得到2，3，5，6-四氟-4-(3′-甲氧基苯基)苯胺(m.p.94-96℃)。
E.2-氟-4-(4′-氟苯基)苯胺
將2-氟-4-溴苯胺(10.7g)、4-氟苯基硼酸(11.9g)、60mL的2N NaOH和200mL苯合併，用N2脫氣。加入四三苯基膦鈀(4.2g)，將混合物於回流溫度攪拌過夜。冷卻後，使反應物經Celite過濾，濃縮。油狀殘餘物經快速色譜法純化(5-10％ EtOAc/己烷)，得到2-氟-4-(4′-氟苯基)苯胺，為固體。
F.2-氯-4-環己基苯胺
製備方法改自Altau等人的J Chem Eng Data，第8卷，第122頁(1963)中的方法。
將4-環己基苯胺(20g，114mmol)溶於乙酸(50mL)中，與乙酸酐(12g，114mmol)一起攪拌。該反應是放熱反應，使混合物冷卻至室溫，然後另外攪拌2小時。用旋轉蒸發儀除去揮發物，將殘留的固體用己烷研磨並過濾，得到4-環己基乙醯苯胺(m.p.126-128℃)。
將4-環己基乙醯苯胺(24g，110mmol)溶於濃HCl(25mL)與乙酸(75mL)的混合物中。將混合物在冰浴中冷卻，經由滴液漏鬥加入氯酸鈉(NaClO3，7.5g，70mmol)的水(30mL)溶液。使反應物溫熱至室溫，然後倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)中。過濾分離所生成的固體，隨後首先用水(500mL)、其次用己烷/Et2O混合物(10∶1，500mL)洗滌。將所得固體風乾，得到2-氯-4-環己基乙醯苯胺(m.p.110-112℃)。
在回流溫度下，在濃HCl與乙醇的1∶1混合物中水解12小時，得到2-氯-4-環己基苯胺。
G.2-氯-4-環丙基苯胺
將2-氯-4-碘苯胺(12.65g)和鄰苯二甲酸酐(7.4g)溶於30mL二甲基甲醯胺中。將溶液於回流加熱16小時。將反應混合物用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，得到沉澱，濾出，用水和乙醚洗滌，得到N-(2-氯-4-碘苯基)鄰苯二醯亞胺，為白色固體。
使上述碘化物與環丙基溴和InCl3按照J Am Chem Soc，第123卷，第4155頁(2001)中所述的方法反應，得到N-(2-氯-4-環丙基苯基)鄰苯二醯亞胺。
將上述鄰苯二醯亞胺(3.9g)在80mL甲醇中的溶液用1.9mL無水肼處理。將反應混合物回流1.5小時，然後冷卻至室溫，真空濃縮至糊狀。將該糊狀物用乙醚稀釋，並過濾。濾液在真空中濃縮，得到2-氯-4-環丙基苯胺，為粘稠油狀物。
類似地，可例如由2-氯-6-氟-4-碘苯胺製備2-氯-6-氟-4-環丙基苯胺和由2-氟-4-碘苯胺製備2-氟-4-環丙基苯胺。
H.1-氯-2-氨基萘
將2-萘胺(1.43g，10mmol)與三乙胺(1.11g，11mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液在氮氣氛下冷卻至0℃。向該溶液滴加乙醯氯(0.86g，11mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液。使混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，然後向殘餘物加入1N HCl至混合物的pH為4。將混合物用20mL EtOAc萃取3次，所合併的有機層用各為20mL的H2O、飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到固態的2-乙醯氨基萘，其無需進一步純化即可使用。在0℃下，將NaClO3(0.33g，30mmol)在0.77mL H2O中的溶液滴加到1.0g 2-乙醯氨基萘在5mL濃HCl與6mL HOAc中的混合物中。使混合物溫熱至室溫，在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物傾倒至20g冰上，用20mLCH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用各為20mL的水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。將混合物過濾，在真空中除去溶劑，得到油狀物，經矽膠快速色譜法純化(CH2Cl2)，得到1-氯-2-乙醯氨基萘，為固體。將0.17g(0.77mmol)1-氯-2-乙醯氨基萘在3.9mL 6N HCl中的混合物加熱至85℃，攪拌8小時。將混合物冷卻至0℃，小心地加入固體Na2CO3至混合物的pH為8。混合物用20mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用15mL飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中除去溶劑，得到1-氯-2-氨基萘，為固體。
I.6-氯-5-氨基二氫化茚
在氮氣氛下，將5-氨基二氫化茚(8.6g，64.6mmol)與三乙胺(1.11g，11mmol)在50mL 1，4-二噁烷中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中滴加乙酸酐(15.6g，139mmol)。使混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。將混合物倒在200g冰上，攪拌1小時。濾出沉澱，用H2O洗滌，在真空中乾燥，得到5-乙醯氨基二氫化茚。將產物溶於33.1mL HOAc與26.9mL濃HCl中，並將混合物在室溫和氮氣氛下攪拌。緩慢滴加NaClO3(3.51g，32.8mmol)水溶液，將混合物攪拌過夜。將混合物倒在200g冰上，攪拌1小時，過濾，產物在真空中乾燥，得到6-氯-5-乙醯氨基二氫化茚。在氮氣氛下，將2.6g(12.4mmol)該固體在70mL濃HCl中的混合物於回流加熱6小時。將混合物冷卻至0℃，過濾。固體用冰水洗滌，通過小心地向濾液中加入固體NaHCO3，調至pH為8。混合物用50mL CH2Cl2萃取4次。所合併的有機層用50mL飽和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，在真空中除去溶劑，得到6-氯-5-氨基二氫化茚。
J.6-甲基-5-氨基二氫化茚
將7.18g(54mmol)5-氨基二氫化茚與10.9g(108mmol)三乙胺的40mL CH2Cl2溶液冷卻至5℃。小心地滴加乙酸酐(7.63g，81mmol)。使反應物溫熱至室溫，攪拌過夜。將反應物倒入1N HCl中使之酸化，然後用EtOAc萃取。有機層在真空中蒸發。向殘餘物加入甲苯，在真空中蒸發混合物，得到5-乙醯氨基二氫化茚，其無需純化即可使用。將5-乙醯氨基二氫化茚(8.8g)溶於26mL HOAc與126mL乙酸酐的溶液中，冷卻至0℃。向該溶液小心地滴加硝酸(8.3mL)，以控制放熱反應的溫度。將混合物另外攪拌30分鐘，倒在冰上，過濾。固體用水洗滌，在真空烘箱中乾燥過夜，得到5-乙醯氨基-6-硝基二氫化茚，其無需進一步純化即可使用。將該固體在230mL 6N HCl中的混合物於回流加熱4小時。混合物用Na2CO3(152g)在1000mL H2O中的溶液中和。將固體過濾，在真空烘箱中乾燥過夜，得到5-氨基-6-硝基二氫化茚。
將5-氨基-6-硝基二氫化茚(4g)溶於10mL MeOH、30mL H2O和20mL H2SO4中中，冷卻至0℃。滴加1.72g NaNO2(24.9mmol)在5mLH2O中的溶液，保持反應溫度低於8℃。將混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物滴加到加熱至60℃的CuBr (1.8g，12.5mmol)與6mL 48％HBr在30mL H2O中的混合物中。將反應物冷卻，加入H2O和EtOAc中。分離有機層，在真空中蒸發溶劑，得到殘餘物，經矽膠色譜法純化(75％己烷/EtOAc)，得到5-溴-6-硝基二氫化茚。將該二氫化茚(2.59g，12.2mmol)、4.88g(27.2mmol)四甲基錫、0.1g Pd(OAc)2(0.45mmol)、0.3g三鄰甲苯基膦(0.98mmol)、7mL Et3N與7mL DMF的混合物在密閉試管內於65℃加熱3天。將混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中蒸發溶劑，得到殘餘物，其經柱色譜法純化(80％己烷/EtOAc)，得到5-甲基-6-硝基二氫化茚。向加熱至90℃的1.3mL HOAc與7.3mL H2O的混合物中加入2.22gFe。加熱混合物，直至沒有氣體產生。滴加1.9g 5-甲基-6-硝基二氫化茚(10.7mmol)在50mL EtOH中的溶液，將反應物於回流加熱30分鐘。混合物用CH2Cl2萃取2次。所合併的有機層用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，在真空中蒸發溶劑，得到殘餘物，其經柱色譜法純化(75％己烷/EtOAc)，得到6-甲基-5-氨基二氫化茚(也稱為5-甲基-6-氨基二氫化茚)。
K.4-環丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺
按照國際申請WO 94/18179中所述的方法，通過用在DMF中的NBS處理，由2-氟-3-三氟甲基苯胺製備4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
將2-氟-3-三氟甲基苯胺(28.8g，161mmol)溶於DMF(100mL)中。於室溫滴加NBS(28.6g，161mmol)的DMF(100mL)溶液。3小時後，將反應物用Et2O稀釋，用鹽水洗滌。將所分離的有機相干燥(Na2SO4)並濃縮，得到4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺，為油狀物。
類似於Tetrahedron Letters，第43卷，第6987頁(2002)中所述的方法，通過與環丙基硼酸鈀催化偶聯，由4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺製備4-環丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
將4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺(5.0g，19.4mmol)、環丙基硼酸(2.16g，25.2mmol)、K3PO4(14.4g，67.8mmol)和三環己基膦(0.54g，1.9mmol)溶於甲苯(80mL)和水(4mL)中。將溶液用N2脫氣，加熱至90℃，加入Pd(OAc)2(0.22g，1.0mmol)。將反應物於90℃加熱5小時，冷卻，用Et2O稀釋，過濾，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮。殘餘物經柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-環丙基-2-氟-3-三氟甲基苯胺。
類似地製備4-環丙基-2-氟-5-三氟甲基苯胺和4-環丙基-2，6-二氟苯胺。
L.4-環丙基-3，5-二氟-2-氯苯胺
將3，5-二氟苯胺(10.0g，77.5mmol)溶於DMF(100mL)中。在室溫下分批加入NBS(13.9g，78.0mmol)。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用Et2O稀釋，並用鹽水洗滌。將所分離的有機相干燥(Na2SO4)並濃縮，得到油狀物，經柱色譜法純化(二氯甲烷/己烷)，得到4-溴-3，5-二氟苯胺。
將4-溴-3，5-二氟苯胺(10.5g，50.5mmol)溶於DMF(100mL)中。在室溫下分批加入NCS(28.6g，50.5mmol)。48小時後，將反應物用Et2O稀釋，並用鹽水洗滌。將所分離的有機相干燥(Na2SO4)並濃縮，得到油狀物。殘餘物經柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-溴-2-氯-3，5-二氟苯胺。
將4-溴-2-氯-3，5-二氟苯胺(5.35g，22.0mmol)、環丙基硼酸(2.20g，24.0mmol)、K3PO4(16g，78mmol)與三環己基膦(0.623g，2.24mmol)在甲苯(30mL)與水(8mL)中的混合物用N2脫氣，加熱至100℃。加入Pd(OAc)2(0.25g，1.16mmol)。將反應混合物於100℃加熱過夜，冷卻，直接在矽膠柱中上樣。殘餘物經柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-環丙基-3，5-二氟-2-氯苯胺。
M.2-氯-4-環丙基-5-甲基-6-氟苯胺
將2-氯-5-甲基-6-氟苯甲酸(43g，0.25mol)懸浮在CH2Cl2(500mL)中，滴加亞硫醯氯(36m L，0.49mol)處理，隨後立即加入數滴(0.1mL)DMF。將混合物加熱至回流溫度，攪拌12小時，在此期間固體完全溶解，得到澄清的溶液。冷卻至室溫後，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑，加入甲苯(500mL)。再次用旋轉蒸發儀濃縮溶液，以除去殘留的亞硫醯氯。使所得淺黃色油經棉塞過濾，並溶於CH2Cl2(1000mL)中。將有機層用鹽水(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。將所得白色固體用己烷/Et2O(4∶1，500mL)研磨，收集，得到2-氯-5-甲基-6-氟苯甲醯胺，為白色固體(m.p.151-153℃)。
在惰性氣氛下，向金屬鈉(29g，1.26mol)滴加1000mL無水甲醇進行處理，生成甲醇鈉溶液。金屬完全消耗後，將溶液於回流溫度加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。加入2-氯-5-甲基-6-氟苯甲醯胺(42g，0.22mol)，繼續在室溫下另外攪拌30分鐘。然後經由粉末添加漏鬥緩慢加入N-溴代琥珀醯亞胺(78g，0.44mol)。將反應混合物於60℃溫熱3小時，在此期間觀察到泡沫產生。將反應混合物冷卻至室溫，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑。使殘餘物在EtOAc(1000mL)與水(1000mL)之間分配。分離有機層，用水(500mL)洗滌，然後用鹽水(2×500mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並用旋轉蒸發儀濃縮。然後將產物粗品經快速色譜法純化，用4∶1己烷/EtOAc洗脫，得到N-(2-氯-5-甲基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，為白色固體(m.p.109-112℃)。
將N-(2-氯-5-甲基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(39g，0.18mmol)溶於MeOH(150mL)、水(150mL)和30％ NaOH溶液(150mL)中。將反應混合物於回流溫度加熱3天，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀濃縮反應物，以除去大部分甲醇，然後在Et2O(500mL)與水(500mL)之間分配。水相再次用Et2O(250mL)萃取，所合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，乾燥，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經過球-球蒸餾純化，得到2-氯-5-甲基-6-氟苯胺，為無色油狀物(b.p.120-131℃，～20mmHg)，在4℃下貯存後生成白色結晶固體。
將2-氯-5-甲基-6-氟苯胺(23g，0.14mol)和N-溴代琥珀醯亞胺(25g，0.14mol)溶於200mL無水DMF中，同時攪拌。將反應混合物攪拌過夜，然後在高真空下用旋轉蒸發儀除去大部分DMF。使深褐色的殘餘物在1∶1 Et2O/己烷(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(5×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(20％ CH2Cl2/己烷)，然後進一步經球-球蒸餾純化(b.p.155-165℃，～20mmHg)，得到2-氯-4-溴-5-甲基-6-氟苯胺，從冰冷的己烷中重結晶(m.p.67-71℃)後為桃色固體。
將2-氯-4-溴-5-甲基-6-氟苯胺(6.5g，27mmol)、環丙基硼酸(2.8g，33mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(1.4g，1.3mmol)、磷酸鉀(20.2g，95mmol)和三環己基膦(0.77g，2.7mmol)在200mL 4∶1 DME/水的溶液中合併並攪拌。反覆交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物於回流溫度加熱2天，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分DME，使殘留的混合物在Et2O(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(3×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(8％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-環丙基-5-甲基-6-氟苯胺，為黃褐色油。
N.2-氯-5-環丙基-6-氟苯胺
製備改自Tetrahedron Lett，第37卷，第6551頁(1996)中所述的方法。
向在500mL無水THF中的二異丙胺(73g，0.722mol)中加入n-BuLi(360mL，2M，在THF中)，同時通過在乾冰-丙酮浴中冷卻以維持反應溫度為-60℃，生成二異丙氨基鋰溶液。攪拌30分鐘後，加入1-溴-4-氯-2-氟苯(75g，0.36mol)，在-70℃下維持攪拌2小時。然後在惰性氣氛下將冷溶液經由套管轉移至固體CO2(100g，過量)在無水Et2O中的懸浮液中。使混合物溫熱至室溫，同時攪拌，然後用旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘留的固體用1N HCl溶液處理直至pH＝3.0，將混合物過濾。將所得白色固體懸浮在1000mL 2N HCl溶液中，另外攪拌1小時。將懸浮液過濾，收集白色固體，風乾，並懸浮在100mL己烷中，收集，得到2-氯-5-溴-6-氟苯甲酸。
將2-氯-5-溴-6-氟苯甲酸(91g，0.36mol)懸浮在CH2Cl2(200mL)中，滴加草醯氯(51g，0.40mol)進行處理，隨後立即加入數滴(0.1mL)DMF。將混合物在室溫下攪拌3小時，在此期間固體完全溶解，並得到澄清的溶液。用旋轉蒸發儀除去溶劑，將殘餘物加入1000mL氫氧化銨中，同時在0℃下攪拌。過濾收集產物，用水洗滌，得到2-氯-5-溴-6-氟苯甲醯胺，為白色固體。
在惰性氣氛下，向金屬鈉(18g，0.78mol)滴加1000mL無水甲醇進行處理，生成甲醇鈉溶液。
金屬完全消耗後，將溶液於回流溫度加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。加入2-氯-5-溴-6-氟苯甲醯胺(65g，0.26mol)，繼續在室溫下另外攪拌30分鐘。然後經由粉末添加漏鬥緩慢加入N-溴代琥珀醯亞胺(92g，0.52mol)。將反應混合物於60℃溫熱30分鐘，在此期間觀察到泡沫產生。將反應混合物冷卻至室溫，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑。使殘餘物在EtOAc(1000mL)與水(1000mL)之間分配。分離有機層，用水(5×500mL)洗滌，然後用鹽水(2×500mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到N-(2-氯-5-溴-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，為淺黃色固體(m.p.107-112℃)。
將N-(2-氯-5-溴-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(8.65g，30.6mmol)、環丙基硼酸(3.16g，36.7mmol)、磷酸鉀(22.8g，107mmol)、乙酸鈀(343mg，1.53mmol)和三環己基膦(858mg，3.06mmol)在由甲苯(350mL)與水(75mL)組成的兩相溶液中合併並攪拌。反覆交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物於95℃加熱4天，然後冷卻至室溫。使反應混合物在EtOAc(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用水(2×250mL)、鹽水(500mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(7-14％ EtOAc/己烷)。在蒸發適當部分後，通過用活性碳處理產物在Et2O(100mL)中的溶液、之後經Celite過濾和蒸發，使產物進一步純化。得到N-(2-氯-5-環丙基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯，為白色結晶固體(m.p.100-102℃)。
將N-(2-氯-5-環丙基-6-氟苯基)-氨基甲酸甲酯(2.3g，9.4mmol)溶於MeOH(50mL)、水(50mL)和30％ NaOH溶液(50mL)中。將反應混合物於回流溫度加熱3天，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀濃縮反應物，以除去大部分甲醇，然後在Et2O(250mL)與水(250mL)之間分配。水相再次用Et2O(150mL)萃取，所合併的有機層用鹽水(250mL)洗滌，乾燥，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經過球-球蒸餾純化。分離到2-氯-5-環丙基-6-氟苯胺，為無色油狀物(b.p.120-135℃，～20mmHg)。
O.2-氯-4-甲基-5-環丙基-6-氟苯胺
將2-氯-5-環丙基-6-氟苯胺(9.4g，50.6mmol)和N-溴代琥珀醯亞胺(9.4g，52.8mmol)溶於100mL無水DMF中，同時攪拌。將反應混合物攪拌過夜，然後在高真空下用旋轉蒸發儀除去大部分DMF。使殘餘物在1∶1 Et2O/己烷(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(3×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(7％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-溴-5-環丙基-6-氟苯胺，為淺橙色油。
將2-氯-4-溴-5-環丙基-6-氟苯胺(14.0g，53mmol)、三甲基環硼氧烷(13.4g，在THF中的50％溶液，53mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(2.5g，2.2mmol)和碳酸鉀(14.0g，101mmol)在250mL 4∶1 DME/水的溶液中合併並攪拌。反覆交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物於回流溫度加熱2天，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分DME，使殘留的混合物在Et2O(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌(3×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(5％ CH2Cl2/己烷)，得到2-氯-4-甲基-5-環丙基-6-氟苯胺，為淺黃色油。
P.2-氟-4-氯-6-環丙基苯胺
將6-溴-4-氯-2-氟苯胺(2.0g，8.91mmol)、環丙基硼酸(1.53g，17.8mmol)、K3PO4(6.61g，31.2mmol)和三環己基膦(0.249g，0.89mmol)溶於甲苯(31mL)和水(10mL)中。將溶液用N2脫氣，加熱至90℃，並加入Pd(OAc)2(0.25g，1.16mmol)。將反應混合物於100℃加熱18小時，歷經48小時冷卻，直接在矽膠柱中上樣，經柱色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到2-氟-4-氯-6-環丙基苯胺。
Q.2-氯-4-環丙基-5-甲基-3，6-二氟苯胺
將1，4-二溴-2，5-二氟苯(100g，0.37mol)溶於濃硫酸(200g)中，在維持在50-60℃之間的內部溫度下滴加發煙硝酸(56g，0.44mol，HNO3含量＞90％)進行處理。加入完成後，將混合物冷卻至室溫，攪拌12小時，然後倒入冰水(1000mL)中。懸浮液用EtOAc萃取(3×500mL)。將所合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到2，5-二溴-3，6-二氟硝基苯，為油性黃色固體。
將2，5-二溴-3，6-二氟硝基苯(120g，0.37mol)溶於乙醇(300mL)與濃HCl(500mL)的混合物中。將混合物加熱至80℃，歷經2小時分批加入鐵粉(100g，1.78mol)進行處理。另外攪拌1小時後，將混合物冷卻至室溫，並加入EtOAc(800mL)。過濾除去固體，然後用旋轉蒸發儀濃縮溶液，以除去大部分溶劑。使殘餘物在EtOAc(1000mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(2×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到褐色的油。產物粗品然後經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2，5-二溴-3，6-二氟苯胺。
將2，5-二溴-3，6-二氟苯胺(50g，0.17mol)溶於冰乙酸(100mL)中，在室溫下攪拌，並用乙酸酐(50g，0.49mol)進行處理。反應混合物變為溫熱，然後歷經3小時冷卻至室溫。將混合物倒入EtOAc(500mL)中，用水(2×300mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×300mL)萃取，然後用鹽水(2×300mL)萃取。用旋轉蒸發儀除去溶劑，將殘餘物用己烷與Et2O的混合物(2∶1)研磨，得到2，5-二溴-3，6-二氟乙醯苯胺，為黃褐色固體。
將氯化亞銅(I)(13.2g，0.13mol)和氯化銅(II)(18.0g，0.13mol)在無水DMF(150mL)中攪拌20分鐘。加入2，5-二溴-3，6-二氟乙醯苯胺(44g，0.13mol)，將混合物在80℃下攪拌4小時，然後升溫至100℃達16小時。冷卻至室溫後，在高真空下用旋轉蒸發儀除去大部分DMF，使殘餘物在EtOAc(500mL)與水(500mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌(5×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(4∶1己烷/EtOAc)，得到2-氯-5-溴-3，6-二氟乙醯苯胺，為白色固體(m.p.164-168℃)。
將2-氯-5-溴-3，6-二氟乙醯苯胺(10g，35mmol)、三甲基環硼氧烷(8.8g，在THF中的50％溶液，35mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.8g，0.7mmol)和碳酸鉀(8.6g，62mmol)在120mL 5∶1 DME/水的溶液中合併並攪拌。反覆交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物於回流溫度加熱2天，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分DME，使殘留的混合物在EtOAc(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌(3×150mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(10％ EtOAc/己烷)，得到2-氯-5-甲基-3，6-二氟乙醯苯胺，為白色固體。
將2-氯-5-甲基-3，6-二氟乙醯苯胺(6.2g，28mmol)在EtOH(50mL)與濃HCl(50mL)的混合物中攪拌並於回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫後，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑，將殘餘物用1N NaOH溶液(500mL)處理，用Et2O萃取(3×150mL)。所合併的有機萃取液用鹽水洗滌(2×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘餘物經快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-氯-5-甲基-3，6-二氟苯胺。
在室溫下，將2-氯-5-甲基-3，6-二氟苯胺(5.0g，28mmol)的無水甲醇(25mL)溶液用元素溴(5.0g，3.1mmol)處理。攪拌12小時後，用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑，使殘餘物在EtOAc(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機相用鹽水(150mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(7％ EtOAc/己烷)，得到2-氯4-溴-5-甲基-3，6-二氟苯胺，為黃褐色固體。
將2-氯-4-溴-5-甲基-3，6-二氟苯胺(7.0g，27mmol)、環丙基硼酸(3.5g，41mmol)、乙酸鈀(II)(0.67g，3.0mmol)、磷酸鉀(17.5g，82mmol)與三環己基膦(0.83g，3.0mmol)的混合物溶於100mL 4∶1甲苯/水中。反覆交替施加真空和正氮壓(10×)，使混合物脫氣。將混合物於95℃加熱2天，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分甲苯，使殘留的混合物在Et2O(250mL)與水(250mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌(3×250mL)，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。產物粗品經快速色譜法純化(10％EtOAc/己烷)，得到2-氯-4-環丙基-5-甲基-3，6-二氟苯胺，為黃褐色油。
R.1-氯-3-氟-2-氨基萘
向冷卻至0℃的3-氨基-2-萘甲酸(3.74g，20mmol)與48％氟硼酸(2.07g，30mmol)的10mL H2O溶液中滴加NaNO2(2.07g，30mmol)的15mL H2O溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物過濾，固體用冷H2O洗滌，然後用MeOH洗滌，再用Et2O洗滌。剩餘固體於40℃真空中乾燥2天。將固體懸浮在二甲苯中，於回流加熱8小時，然後冷卻至室溫。向混合物中加入己烷。過濾固體，並用CH2Cl2洗滌，乾燥，得到3-氟-2-萘甲酸，為褐色固體。將該固體與80mL 1，4-二噁烷的混合物加入DPPA(4.5mL，20.9mmol)中。然後加入3.88mL(27.9mmol)Et3N，將混合物在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。加入乙醇(8.1mL，139mmol)，將混合物於回流加熱2小時，在真空中濃縮，殘餘物用200mLEtOAc稀釋。將溶液用5％ Na2CO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並蒸發至幹，得到固體，將固體經矽膠快速色譜法純化(100％ CH2Cl2)，得到N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯。
向加熱至50℃的N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(0.91g，3.9mmol)的10mL HOAc溶液中滴加0.3mL(3.9mmol)SO2Cl2。將混合物在60℃下攪拌1.5小時，然後倒在20g冰上。將混合物用30mL CH2Cl2萃取4次，所合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並蒸發至幹，得到N-(1-氯-3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為褐色固體。將該固體與3.14g(74.7mmol)LiOH·H2O在30mL 30％EtOH/H2O中的混合物加熱至回流並攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑，殘餘物用30mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用20mL飽和鹽水洗滌3次，經MgSO4乾燥，並蒸發至幹，得到1-氯-3-氟-2-氨基萘，為褐色固體。
S.3-氯-2-氨基萘
向含有35mL濃H2SO4的燒瓶中歷經15分鐘緩慢加入3.31g(47.9mmol)NaNO2。將混合物另外攪拌15分鐘，然後在冰水浴中冷卻至室溫。緩慢滴加8.14g(43.5mmol)3-氨基-2-萘甲酸的65mL HOAc溶液，保持反應溫度低於40℃。將混合物攪拌30分鐘，然後小心地倒入冰冷的10.14g(102.2mmol)CuCl的65mL濃HCl溶液中。將混合物加熱至80℃並攪拌30分鐘，然後加入200mL H2O。另外攪拌15分鐘後，將混合物過濾，用H2O洗滌，得到灰色固體。將該固體溶於500mLCH2Cl2中，溶液用100mL飽和鹽水洗滌2次，經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，得到固體，將固體在真空中乾燥，得到3-氯-2-萘甲酸，為褐色固體。
向1.70g(8.23mmol)3-氯-2-萘甲酸的50mL 1，4-二噁烷溶液中加入2.3mL(16.45mmol)三乙胺，之後加入2.7mL(12.34mmol)DPPA。將混合物於室溫和氮氣氛下攪拌2小時。然後加入4.8mL(82.3mmol)EtOH，將反應物加熱至回流並另外攪拌2小時。在真空中蒸發溶劑，將剩餘的殘餘物溶於50mL EtOAc中，用20mL 5％檸檬酸水溶液、20mL 5％Na2CO3洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑，得到殘餘物，將殘餘物經矽膠快速色譜法純化(50％ CH2Cl2/己烷)，得到N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為黃色的油。
在氮氣氛下，將2.94g(11.77mmol)N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯與7.93g(141.2mmol)KOH在80mL EtOH中的混合物於回流加熱7小時。冷卻至室溫後，在真空中蒸發溶劑，得到殘餘物，向其中加入冰。混合物用30mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層經Na2SO4乾燥，蒸發溶劑，得到3-氯-2-氨基萘，為褐色固體。
T.1，3-二氯-2-氨基萘
向加熱至50℃的0.48g(2.7mmol)3-氯-2-氨基萘的2mL HOAc溶液中加入0.8mL(2.7mmol)SO2Cl2。將混合物在60℃下攪拌1小時，然後倒在15g冰上。將混合物用飽和NaHCO3水溶液調至pH為4，用20mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用飽和鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，蒸發溶劑，得到1，3-二氯-2-氨基萘，為褐色固體。
U.1-氟-2-氨基萘
將3.05g(21.3mmol)2-氨基萘與3.56mL(25.6mmol)三乙胺的100mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃，滴加1.59mL(22.4mmol)乙醯氯。使反應物溫熱至室溫，在氮氣氛下攪拌4小時。將混合物用100mL CH2Cl2稀釋，用各為50mL的1N HCl、H2O、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，並蒸發溶劑，得到2-乙醯氨基萘，為褐色固體。
在氮氣氛下，將1.95g(10mmol)2-乙醯氨基萘與7.1g(20mmol)1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮輸二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor)在30mL CH3CN中的混合物於回流加熱24小時。冷卻至室溫後，加入50mL EtOAc，將混合物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑，得到漿狀物，將其經矽膠快速色譜法純化(25％ EtOAc/己烷)，得到1-氟-2-乙醯氨基萘。
在氮氣氛下，將1.31g(6.43mmol)1-氟-2-乙醯氨基萘在15mL 6NHCl與15mL EtOH中的混合物於回流加熱3小時，然後冷卻至室溫。將反應物用飽和NaHCO3水溶液中和，用30mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用20mL飽和鹽水洗滌2次，經MgSO4乾燥，蒸發溶劑，得到1-氟-2-氨基萘。
V.1-氟-3-氯-2-氨基萘
在氮氣氛下，將2.50g(10mmol)N-(3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯與7.1g Selectfluor(20mmol)在30mL CH3CN中的混合物於回流加熱16小時。冷卻至室溫後，過濾固體並蒸發溶劑，得到殘餘物，將其用200mLEtOAc稀釋。將混合物用50mL H2O洗滌3次，用50mL飽和鹽水洗滌一次，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑，得到殘餘物，將其經矽膠快速色譜法純化(100％ CH2Cl2)，得到N-(1-氟-3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯。
在氮氣氛下，將1.43g(5.34mmol)N-(1-氟-3-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯與4.48g(106.8mmol)LiOH·H2O在30mL EtOH與70mL H2O中的混合物於回流加熱16小時。冷卻至室溫後，將混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用30mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用30mL飽和NaHCO3水溶液、30mL飽和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並蒸發溶劑，得到1-氟-3-氯-2-氨基萘，為褐色固體。
W.1，3-二氟-2-氨基萘
在氮氣氛下，將1.63g(7mmol)N-(3-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯與2.73g Selectfluor(7.7mmol)在10mL三氟乙酸中的混合物於70℃加熱4小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，加入30mL冰水。混合物用40mL CH2Cl2萃取3次。所合併的有機層用各為40mL的H2O、飽和NaHCO3水溶液和飽和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑，得到殘餘物，將其經矽膠快速色譜法純化(50％ CH2Cl2/己烷)，得到N-(1，3-二氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，其在上述條件下水解為1，3-二氟-2-氨基萘。
X.1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘
向加熱至回流的2，7-二硝基萘(500mg，2.29mmol)的甲醇(5mL)溶液中歷經15分鐘加入氫硫化鈉(196mg，3.44mmol)的甲醇(5mL)與水(10mL)溶液。將反應混合物於回流加熱30分鐘，然後倒入冰水中，過濾，得到橙色固體。將固體用沸騰的10％ HCl水溶液洗滌後，濾液用固體NaOH鹼化，並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，蒸發溶劑，得到7-硝基-2-氨基萘，為淺橙色固體。
將7-硝基-2-氨基萘(260mg，1.38mmol)在濃HCl(10mL)中的懸浮液冷卻至0℃。分批加入亞硝酸鈉(105mg，1.53mmol)，將反應物在0℃下攪拌30分鐘。滴加碘化物(175mg，253.8mmol)與碘化鉀(459mg，2.76mmol)的水(5mL)溶液。在0℃下攪拌1小時後，過濾除去固體。將固體溶於EtOAc中，用焦亞硫酸鈉溶液、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，蒸發溶劑，得到2-碘-7-硝基萘，為橙色固體。
在密閉試管中，將2-碘-7-硝基萘(1g，3.34mmol)、三氟甲基碘(0.328mL，4.01mmol)與銅粉(2.55g，40.1mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在120℃下加熱20小時，同時攪拌。冷卻後，將反應混合物過濾，並用EtOAc萃取。將有機萃取液用水、0.1M檸檬酸溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)。濃縮，殘留的油經矽膠快速色譜法純化(2∶1己烷/EtOAc)，得到2-硝基-7-三氟甲基萘，為黃色固體。
將2-硝基-7-三氟甲基萘(650mg，2.7mmol)與阮內鎳(65mg)在甲醇(10mL)中的混合物在H2(1atm)下攪拌1小時。過濾催化劑，蒸發溶劑，得到7-三氟甲基-2-氨基萘，為黃色固體。
在室溫下，向7-三氟甲基-2-氨基萘(550mg，2.60mmol)與三乙胺(1.09mL，7.81mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加乙醯氯(0.222mL，3.13mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，使混合物在二氯甲烷與水之間分配。將有機層用0.1M檸檬酸溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到7-三氟甲基-2-乙醯氨基萘，為淺黃色固體。
在N2氣氛下，將7-三氟甲基-2-乙醯氨基萘(620mg，2.45mmol)、N-氯代琥珀醯亞胺(326mg，2.45mmol)和1M HCl乙酸溶液(2.45mL，2.45mmol)在乙酸(10mL)中的混合物於50℃加熱1小時。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到1-氯-7-三氟甲基-2-乙醯氨基萘，為灰白色固體。
在N2氣氛下，將1-氯-7-三氟甲基-2-乙醯氨基萘(700mg，2.43mmol)、水(3mL)與濃硫酸(3mL)在乙醇(6mL)中的混合物於回流溫度加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc萃取。將萃取液用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。經矽膠快速色譜法(3∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘，為白色固體。
Y.1-氯-6-甲氧基-2-氨基萘
在室溫下，向6-羥基-2-萘甲酸(5g，26.6mmol)與三乙胺(7.39mL，53.1mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的懸浮液加入DPPA(8.59mL，39.9mmol)。在室溫下攪拌2.5小時後，加入乙醇(15.5mL，266mmol)，將反應物於回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到油。經矽膠快速色譜法(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到N-(6-羥基-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在室溫下，向N-(6-羥基-2-萘基)氨基甲酸乙酯(1g，4.32mmol)與三乙胺(1.80mL，13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加乙醯氯(0.369mL，5.19mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物濃縮，經矽膠快速色譜法純化(2∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-乙醯氧基-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在N2氣氛下，將N-(6-乙醯氧基-2-萘基)氨基甲酸乙酯(670mg，2.45mmol)、N-氯代琥珀醯亞胺(326mg，2.45mmol)與1M HCl乙酸溶液(2.45mL，2.45mmol)在乙酸(10mL)中的混合物於50℃加熱1小時。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到N-(6-乙醯氧基-1-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在N2氣氛下，將N-(6-乙醯氧基-1-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(375mg，1.34mmol)與KOH(903mg，16.1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物於回流溫度加熱4.5小時。在高真空下用旋轉蒸發儀濃縮反應混合物。使殘留的油在EtOAc與水之間分配。酸化(2N HCl)後，分離有機層，用鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。用旋轉蒸發儀濃縮，得到1-氯-2-氨基-6-萘酚，為褐色固體。
將1-氯-2-氨基-6-萘酚(250mg，1.29mmol)、苯甲醛(0.144mL，1.42mmol)與Na2SO4在THF(10mL)中的混合物於回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到褐色殘餘物，其直接用於下一步。
將上述殘餘物(360mg，1.28mmol)、NaOH(102mg，2.56mmol)與甲基碘(0.159mL，2.56mmol)在丙酮(10mL)中的混合物於室溫攪拌2小時。濃縮後，所得產物粗品用於下一步。
將上述產物粗品(378mg，1.28mmol)的THF(10mL)溶液用2N HCl(20mL)處理。在室溫下攪拌過夜後，使反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘留的油經矽膠快速色譜法純化(2∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-6-甲氧基-2-氨基萘。
Z.1-氯-6-氟-2-氨基萘
向6-氨基-2-萘甲酸(1g，5.34mmol)的乙醇(20mL)溶液中滴加亞硫醯氯(0.622mL，10.7mmol)。在N2氣氛下，將所得反應溶液於回流溫度加熱3小時。濃縮，並用甲醇研磨，得到6-氨基-2-萘甲酸乙酯，為褐色的油。
將6-氨基-2-萘甲酸乙酯(500mg，2.32mmol)與亞硝鎓四氟硼酸鹽(298mg，2.56mmol)在1，2-二氯苯(10mL)中的混合物於室溫攪拌12小時，並於110℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，在高真空下用旋轉蒸發儀濃縮反應混合物。殘留的油經矽膠快速色譜法純化(二氯甲烷)，得到6-氟-2-萘甲酸乙酯，為黃色的油。
在室溫下，向6-氟-2-萘甲酸乙酯(600mg，2.75mmol)的乙醇(10mL)溶液加入1N NaOH(2.75mL，2.75mmol)。在室溫下攪拌4小時後，加入水(10mL)。酸化(2N HCl)，並過濾，得到6-氟-2-萘甲酸，為白色固體。
在室溫下，向6-氟-2-萘甲酸(450mg，2.37mmol)與三乙胺(0.66mL，4.73mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的懸浮液中加入DPPA(0.77mL，3.55mmol)。在室溫下攪拌2.5小時後，加入乙醇(1.38mL，23.7mmol)，將反應物於回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到油。經矽膠快速色譜法(3∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為油。
在N2氣氛下，將N-(6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(548mg，2.35mmol)、N-氯代琥珀醯亞胺(313mg，2.35mmol)與1M HCl乙酸溶液(2.35mL，2.35mmol)在乙酸(20mL)中的混合物於50℃加熱1小時。冷卻至室溫後，加入水(10mL)。過濾除去所得沉澱，得到N-(1-氯-6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為黃色固體。
在N2氣氛下，將N-(1-氯-6-氟-2-萘基)氨基甲酸乙酯(600mg，2.24mmol)與KOH(1.51g，26.9mmol)在乙醇(20mL)中的混合物於回流溫度加熱12小時。冷卻後，用旋轉蒸發儀濃縮反應混合物。殘留的油經矽膠快速色譜法純化(3∶1己烷/EtOAc)，得到1-氯-6-氟-2-氨基萘，為褐色固體。
AA.1，6-二氯-2-氨基萘
將亞硝酸鈉(811mg，11.8mmol)歷經15分鐘加入濃硫酸(10mL)中，同時攪拌。將混合物於70℃加熱15分鐘。冷卻至室溫後，以使溫度保持低於40℃的速率滴加6-氨基-2-萘甲酸(2g，10.7mmol)的乙酸(10mL)溶液。於40℃另外攪拌30分鐘後，將反應混合物倒入冰冷的氯化亞銅(I)(2.54g，25.6mmol)的濃HCl(30mL)溶液中。在80℃下攪拌30分鐘後，加入水(80mL)。收集沉澱，經矽膠快速色譜法純化(含5％甲醇的二氯甲烷)，得到6-氯-2-萘甲酸，為褐色固體。
在室溫下，向6-氯-2-萘甲酸(1g，4.84mmol)與三乙胺(1.35mL，9.68mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的懸浮液中加入DPPA(1.56mL，7.26mmol)。在室溫下攪拌2.5小時後，加入乙醇(2.82mL，48.4mmol)，將反應物於回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到油。經矽膠快速色譜法(3∶1己烷/EtOAc)，得到N-(6-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為白色固體。
在N2氣氛下，將N-(6-氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(725mg，2.90mmol)、N-氯代琥珀醯亞胺(387mg，2.90mmol)與1M HCl乙酸溶液(2.90mL，2.90mmol)在乙酸(20mL)中的混合物於50℃加熱1小時。冷卻至室溫後，加入水(10mL)，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到N-(1，6-二氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯，為黃色固體。
在N2氣氛下，將N-(1，6-二氯-2-萘基)氨基甲酸乙酯(750mg，2.64mmol)與KOH(1.78mg，31.7mmol)在乙醇(20mL)中的混合物於回流溫度加熱12小時。冷卻至室溫後，加入水(10mL)。過濾除去所得沉澱，得到1，6-二氯-2-氨基萘，為固體。
BB.1-氯-7-氟-2-氨基萘
將7-硝基-2-氨基萘(1g，5.31mmol)與亞硝鎓四氟硼酸鹽(931mg，7.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物於室溫攪拌12小時，並於110℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，在高真空下用旋轉蒸發儀濃縮反應混合物。殘留的油經矽膠快速色譜法純化(3∶1己烷/EtOAc)，得到7-氟-2-硝基萘，為深紅色固體。
類似於為製備1-氯-7-三氟甲基-2-氨基萘而所述的步驟，將7-氟-2-硝基萘轉化為1-氯-7-氟-2-氨基萘。
CC.4-氨基喹啉
(a)4-氨基-7-氯-2-三氟甲基喹啉
將7-氯-2-三氟甲基-4-喹啉醇(4g，16.2mmol)在磷醯氯(7.55mL，81mmol)中的混合物於回流溫度加熱3小時。冷卻至室溫後，加入冰(200g)，將混合物用NaHCO3中和，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。所得黃褐色殘餘物經矽膠快速色譜法純化(含1％乙醚的己烷)，得到4，7-二氯-2-三氟甲基喹啉，為固體。
將4，7-二氯-2-三氟甲基喹啉(2g，7.52mmol)的二噁烷(10mL)溶液和NH3(2mL)於-78℃在密閉試管中混合。密封和溫熱至室溫後，將反應物於60-70℃加熱19小時，並於120℃加熱3小時。將密閉試管冷卻至-78℃，然後打開，用旋轉蒸發儀濃縮內容物。殘餘物用乙醚研磨，得到4-氨基-7-氯-2-三氟甲基喹啉，為固體。
(b)4-氨基-2，7-雙(三氟甲基)喹啉
使用在甲醇中的氨，類似地由4-氯-2，7-雙(三氟甲基)喹啉製備4-氨基-2，7-雙(三氟甲基)喹啉，並且經矽膠快速色譜法純化(含10％ EtOAc的己烷)。
(c)4-氨基-7-氟喹啉
類似地由4-氯-7-氟喹啉製備4-氨基-7-氟喹啉。
(d)4-氨基-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉
於-78℃在密閉試管中，製備4-氯-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉(1g，4.01mmol)與NH3(3mL)在乙二醇(20mL)中的混合物。溫熱至室溫後，將密閉試管逐漸加熱至100℃過夜。冷卻至-78℃後，打開密閉試管，用旋轉蒸發儀濃縮內容物。殘餘物經矽膠快速色譜法純化(1∶3 EtOAc/己烷)，得到4-氨基-6-氟-2-(三氟甲基)喹啉，為淺黃色固體。
實施例2
2-(碘或溴)-苯乙酸酯和苯乙醯胺原料
A.按照例如J Med Chem，第33卷，第2358-2368頁(1990)、美國專利US 6,291,523和國際申請WO 99/11605中所述，由相應的苯甲酸或2-吲哚滿酮開始，製備了
N，N-二甲基-5-甲基-2-碘苯乙醯胺；
N，N-二甲基-5-乙基-2-碘苯乙醯胺；
N，N-二甲基-2-碘苯乙醯胺；
N，N-二甲基-5-氯-2-碘苯乙醯胺；和
N，N-二甲基-5-氟-2-碘苯乙醯胺。
B.N，N-二甲基-2-溴-5-環丙基苯乙醯胺
在室溫下，將甲基碘(13g，91.5mmol)加入2-溴-5-碘苯甲酸(23g，70.4mmol)與K2CO3(14.6g，106mmol)在DMF(50mL)中的漿狀物中。TLC顯示原料完全消耗後，將反應物用Et2O稀釋，用飽和NaCl水溶液洗滌3次。所合併的水層用新鮮的Et2O萃取一次，用EtOAc萃取一次。合併有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮得到油。將該油用少量Et2O稀釋，經二氧化矽塞過濾。二氧化矽用20％乙醚/己烷混合物洗滌。在真空中濃縮洗脫液，得到2-溴-5-碘苯甲酸甲酯，為固體。
按照J.Am.Chem.Soc.(2001)(出處同上)中所述方法進行上述碘化物與環丙基溴和InCl3的反應，得到2-溴-5-環丙基苯甲酸甲酯，為固體。
向2-溴-5-環丙基苯甲酸甲酯(1.82g)的THF(31mL)溶液中用注射器加入9mL 1.0M LAH在THF中的溶液。於室溫2小時後，將反應物用2N NaOH猝滅，在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到相應的苄醇，為固體。
向上述苄醇(28g)的乙醚(600mL)溶液中用移液管加入PBr3(23mL)，將反應物於室溫攪拌過夜。通過緩慢加入冷H2O使反應物猝滅。有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮，得到苄基溴，為黃色的油。
向上述苄基溴(13.2g)的DMF(150mL)溶液中加入KCN(5.85g)的水(50mL)溶液。將反應物於50℃加熱90分鐘，冷卻，並在EtOAc與水之間分配。分離EtOAc層，用鹽水洗滌3次，經Na2SO4乾燥，並真空濃縮，得到2-溴-5-環丙基苯基乙腈，為淺黃色油。
向上述腈(12g)的EtOH(400mL)溶液中加入NaOH(36.6g)和水(200mL)。將反應物回流2小時，冷卻至室溫。減壓除去乙醇後，將殘餘物冷卻至0℃，並用3N HCl酸化至pH為1-2。將苯乙酸萃取至乙酸乙酯中，棄去水層。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並真空濃縮，得到2-溴-5-環丙基苯乙酸。
將上述酸(23.1g)溶於CH2Cl2中。加入鹽酸N，N-二甲胺(7.75g)、182mL 0.5M HOAt的DMF溶液、NMM(60mL)和EDCl(35g)。將反應物攪拌過夜，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。減壓除去二氯甲烷，將殘餘物用乙醚稀釋，然後經矽膠塞過濾。在真空中除去乙醚，得到N，N-二甲基-2-溴-5-環丙基苯乙醯胺。
C.N，N-二甲基-5-溴-2-碘苯乙醯胺
將5-溴-2-碘苯甲酸(100g，0.306mol)溶於THF(350mL)中，在冰浴中冷卻。滴加硼烷-THF絡合物(460mL，1M，在THF中，0.460mol)。加入完成後，將反應物溫熱至室溫，攪拌14小時。將混合物轉移至大型錐形瓶(4L)中，在冰浴中冷卻，小心地用水(250mL)猝滅。用旋轉蒸發儀蒸發THF，得到白色懸浮液，用另外的水(1L)處理，然後過濾，在真空乾燥器中經P2O5乾燥，得到5-溴-2-碘苄醇。
將上述苄醇溶於48％ HBr(500mL)中，於回流溫度加熱4小時。通過將冷卻的混合物倒入大量(1.5L)水中，之後過濾，分離出所得苄基溴，為黃色固體。將苄基溴溶於EtOH(400mL)中，在室溫下攪拌。將氰化鈉(56g，1.14mol)溶於少量(～100mL)水，然後加入苄基溴的乙醇溶液中。將反應物於回流溫度加熱3小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去乙醇，殘餘物用大量(1L)水洗滌。過濾分離所得5-溴-2-碘苯基乙腈。
將上述苯基乙腈溶於EtOH(350mL)中，用NaOH(32g，0.8mol)的水(200mL)溶液處理。將反應物於回流溫度加熱14小時。冷卻至室溫後，用旋轉蒸發儀除去乙醇，加入6N HCl直至pH＝1。過濾所生成的5-溴-2-碘苯乙酸固體，用水洗滌(2×500mL)。在真空乾燥器中經P2O5乾燥後，將5-溴-2-碘苯乙酸(m.p.165-169℃)(102g，0.3mol)溶於含有數滴DMF的CH2Cl2(450mL)中。加入亞硫醯氯(32mL，0.450mol)，將反應物於回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用另外的CH2Cl2(500mL)稀釋，並用水(2×250mL)、飽和NaHCO3(250mL)和鹽水(250mL)洗滌。將溶液乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到5-溴-2-碘苯乙醯氯，為黃色的油。
將二甲胺(200mL，2M，在THF中)滴加到上述5-溴-2-碘苯乙醯氯的Et2O(500mL)溶液中，在冰浴中冷卻。加入完成後，加入EtOAc(350mL)，將溶液用水(350mL)、鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)。用旋轉蒸發儀蒸發，並用1∶1 Et2O/己烷研磨，得到N，N-二甲基-5-溴-2-碘苯乙醯胺(m.p.127-129℃)。
D.N，N-二甲基-5-甲氧基-2-溴苯乙醯胺
將5-甲氧基-2-溴苯甲酸(85g，0.37mol)溶於無水THF(100mL)中，在冰-鹽浴中冷卻至溫度為-5℃。於-5℃滴加1.0M硼烷-THF絡合物的THF溶液(736mL，0.74mol)。加入完成後，將反應混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌12小時。緩慢滴加水(40mL)，將反應混合物攪拌30分鐘。另外加入水(350mL)，用旋轉蒸發儀濃縮混合物，以除去大部分THF。剩餘產物用EtOAc(800mL)萃取。將有機層用飽和NaHCO3(500mL)、鹽水(250mL)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)。用旋轉蒸發儀除去溶劑後，得到5-甲氧基-2-溴苄醇，為白色固體。
將5-甲氧基-2-溴苄醇(79.5g，0.37mol)溶於48％ HBr(400mL)中，於回流溫度加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水(1500mL)中。溶液用EtOAc萃取(2×500mL)。將所合併的有機層乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。然後產物粗品經快速色譜法純化(CH2Cl2/己烷，從1∶1至4∶1)，得到5-甲氧基-2-溴苄基溴。
將5-甲氧基-2-溴苄基溴(72.8g，0.26mol)溶於EtOH(280mL)中，在室溫下攪拌。將氰化鈉(38.2g，0.78mol)溶於水中，加入溴化物的溶液中。將反應混合物於回流溫度加熱3小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分乙醇。形成固體，將固體過濾分離並用水(500mL)洗滌。產物粗品經快速色譜法純化(CH2Cl2/己烷，1∶1)，得到5-甲氧基-2-溴苯基乙腈(53g)。
將5-甲氧基-2-溴苯基乙腈(52.8g，0.23mol)溶於乙醇(250mL)中，在室溫下攪拌。將氫氧化鈉(9.3g，0.47mol)溶於水(150mL)中，加入腈的溶液中。將混合物於回流溫度加熱12小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分乙醇，殘留的水溶液用3N HCl調至pH為4。過濾分離所生成的固體，用水洗滌。風乾，得到5-甲氧基-2-溴苯乙酸。
將5-甲氧基-2-溴苯乙酸(56g，0.23mol)溶於CH2Cl2(350mL)中，加入催化量的DMF，將溶液攪拌並冷卻至0℃。滴加亞硫醯氯(41mL，0.34mol)。將反應混合物於回流溫度加熱過夜，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去溶劑。向殘留的油中加入兩次苯(500mL)，用旋轉蒸發儀蒸發苯溶液，以除去任何另外的揮發性組分。使殘留的油從己烷中結晶，得到5-甲氧基-2-溴苯乙醯氯。
將5-甲氧基-2-溴苯乙醯氯(60g，0.23mol)溶於無水Et2O(400mL)中，攪拌並在冰浴中冷卻。滴加2M二甲胺溶液(228mL，0.46mol)，使混合物溫熱至室溫，攪拌2小時。加入另外的Et2O(500mL)。將有機溶液用1N HCl(2×500mL)、飽和NaHCO3(500mL)和鹽水(500mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘餘物經快速色譜法純化(己烷/EtOAc，從7∶3至1∶9)。產物粗品用Et2O/己烷研磨，得到N，N-二甲基-5-甲氧基-2-溴苯乙醯胺，為白色結晶固體(m.p.88-90℃)。
E.N，N-二甲基-2-碘-5-三氟甲氧基苯乙醯胺
將4-三氟甲氧基苯胺(100g，0.58mol)、碳酸二叔丁酯(127g，0.58mol)和1N NaOH溶液(250mL)溶於THF(200mL)中，在室溫下攪拌12小時。反應混合物用EtOAc(500mL)萃取。將有機層用1N HCl(500mL)、鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)。用旋轉蒸發儀除去溶劑，得到N-BOC-4-三氟甲氧基苯胺。
將上述BOC-保護的苯胺(144g，0.52mol)溶於無水THF(800mL)中，在乾冰/EtOH浴中冷卻，並攪拌。緩慢滴加叔丁基鋰(672mL，1.7M己烷溶液)。將反應混合物於-30℃溫熱3小時，生成芳基鋰。向反應混合物加入固體CO2(過量，約100g)，繼續於-30℃另外攪拌2小時。通過首先加入飽和氯化銨(250mL)、然後加入1N HCl溶液(500mL)，使反應物猝滅。混合物用EtOAc萃取(2×500mL)。所合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮。殘餘物用己烷研磨，得到2-(BOC-氨基)-5-三氟甲氧基苯甲酸，為白色固體，經過濾分離。
將上述苯甲酸(120g，0.37mol)懸浮在1，4-二噁烷(200mL)中，攪拌，溫熱至80℃直至溶解。使溶液冷卻至室溫，向反應混合物通入氯化氫達30分鐘。繼續攪拌2小時，在此期間有沉澱生成。收集沉澱，用冰冷的水(1000mL)和Et2O(500mL)洗滌，得到5-三氟甲氧基鄰氨基苯甲酸，為固體。
將上述5-三氟甲氧基鄰氨基苯甲酸(68.8g，0.31mol)懸浮在濃HCl(50mL)與水(300mL)的混合物中，冷卻至0℃，並攪拌。緩慢加入亞硝酸鈉(24.2g，0.35mol)的水(50mL)溶液，注意維持反應混合物的溫度低於5℃。繼續在0℃下攪拌30分鐘。將碘化鉀(91g，0.55mol)溶於濃H2SO4(19mL)與水(130mL)的混合物中，滴加至反應混合物中，同時保持反應混合物的溫度低於10℃。然後將混合物加熱至100℃，並攪拌2小時。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc(1000mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。將有機層再次用飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)洗滌，然後用鹽水(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到5-三氟甲氧基-2-碘苯甲酸。
類似於前述工藝，將5-三氟甲氧基-2-碘苯甲酸轉化為N，N-二甲基-2-碘-5-三氟甲氧基苯乙醯胺。
F.5-三氟甲基-2-碘苯乙酸異丙基酯
將4-氨基三氟甲苯(100g，0.62mol)與碳酸二叔丁酯(150g，0.69mol)在無水THF(400mL)中的混合物於回流溫度加熱6小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分溶劑，餘下的不揮發物用水(1000mL)研磨，生成固體。過濾分離固體，用另外的水(500mL)洗滌，然後用己烷(500mL)洗滌，得到4-(BOC-氨基)三氟甲苯(m.p.123-124℃)。
將4-(BOC-氨基)三氟甲苯(143g，0.55mol)溶於無水THF(800mL)中，在乾冰/乙醇浴中冷卻。然後經由滴液漏鬥緩慢加入叔丁基鋰的戊烷溶液(709mL，1.7M)。加入完成後，使反應混合物溫熱至-30℃，並在該溫度下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-78℃，加入過量(100g)乾冰。使反應混合物再次溫熱至-30℃，於-30℃繼續攪拌2小時，然後在室溫下攪拌過夜。向反應物加入飽和氯化銨水溶液(500mL)使之猝滅。使混合物在1N HCl(500mL)與EtOAc(500mL)之間分配。將有機層用鹽水(400mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到產物粗品，經快速色譜法純化(10∶1己烷/甲醇)，得到4-(BOC-氨基)-5-三氟甲基苯甲酸(m.p.197-198℃)。
將上述所得的2-(BOC-氨基)-5-三氟甲基苯甲酸(120g)溶於無水乙醇(200mL)中，用3N HCl(80mL)處理。將反應混合物於回流溫度加熱3小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分乙醇，剩餘溶液用2NNaOH溶液調至pH為7。將混合物用EtOAc(500mL)萃取，有機層用鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀除去溶劑。殘餘物用己烷研磨並過濾使之純化，得到5-三氟甲基鄰氨基苯甲酸(m.p.191-192℃)。
將5-三氟甲基鄰氨基苯甲酸(43g，0.21mol)懸浮在濃HCl(40mL)與水(240mL)的混合物中，冷卻至0℃，並攪拌。將亞硝酸鈉(18g，0.26mol)溶於水(50mL)中，緩慢加入，注意維持反應混合物的溫度低於5℃。於0℃繼續攪拌30分鐘。將碘化鉀(65g，0.39mol)溶於濃H2SO4(15mL)與水(100mL)的混合物中，將該溶液滴加到反應混合物中，同時保持溫度低於10℃。然後將混合物加熱至100℃，並攪拌2小時。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc(750mL)與飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)之間分配。將有機層再次用飽和亞硫酸氫鈉溶液(500mL)洗滌，然後用鹽水(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到5-三氟甲基-2-碘苯甲酸(m.p.171-172℃)。
將5-三氟甲基-2-碘苯甲酸(50g，158mmol)溶於無水THF(200mL)中，在冰-鹽浴中冷卻直至溫度達到-5℃。於-5℃滴加1.0M硼烷-THF絡合物的THF溶液(350mL，350mmol)。加入完成後，將反應混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌12小時。小心地滴加水(40mL)(起沫)，將反應混合物攪拌30分鐘。另外加入水(350mL)，用旋轉蒸發儀濃縮混合物，以除去大部分THF。另外加入水(250mL)以生成沉澱，將沉澱過濾分離，得到5-三氟甲基-2-碘苄醇(m.p.81-82℃)。
將5-三氟甲基-2-碘苄醇(45g，0.15mol)溶於無水Et2O(400mL)中，滴加三溴化磷(41mL，0.15mol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，緩慢加入水(150mL)使之猝滅。分離有機層，用飽和NaHCO3水溶液(250mL)、鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀濃縮，得到5-三氟甲基-2-碘苄基溴，為油。
將5-三氟甲基-2-碘苄基溴(55g，0.15mol)的EtOH(200mL)溶液在室溫下攪拌，加入氰化鈉(16g，0.33mol)的水(60mL)溶液。將反應混合物於回流溫度加熱3小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分乙醇，使殘餘物在EtOAc(500mL)與水(200mL)之間分配。將有機層用鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，用旋轉蒸發儀除去溶劑。殘餘物經快速色譜法純化(1∶9 EtOAc/己烷)，得到5-三氟甲基-2-碘苯基乙腈，為固體。
將5-三氟甲基-2-碘苯基乙腈(30g，96mmol)的乙醇(100mL)溶液在室溫下攪拌。加入氫氧化鈉(7.7g，192mmol)的水(60mL)溶液。將混合物於回流溫度加熱12小時，然後冷卻至室溫。用旋轉蒸發儀除去大部分乙醇，殘留的水溶液用3N HCl調至pH為4。過濾分離所生成的固體，用水(250mL)洗滌，然後用己烷(500mL)洗滌。風乾，得到5-三氟甲基-2-碘苯乙酸。
將5-三氟甲基-2-碘苯乙酸(30g，91mmol)溶於2-丙醇(250mL)中，加入催化量(4滴)的濃H2SO4，將溶液攪拌並於回流溫度加熱12小時。用旋轉蒸發儀除去溶劑，殘留的油經快速色譜法純化(1∶4 EtOAc/己烷)，得到5-三氟甲基-2-碘苯乙酸異丙酯，為油。
實施例3
(a)(i)N，N-二甲基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙醯胺
將N，N-二甲基-2-碘苯乙醯胺(2.0g，6.9mmol)、2，3，5，6-四氟-4-苯基苯胺(3.3g，13.8mmol)、銅粉(219mg，3.4mol)、碘化銅(I)(646mg，3.4mmol)和無水碳酸鉀(1.0g，6.9mmol)一起在150mL二甲苯中攪拌。將反應物於回流溫度加熱48小時。當仍然微熱(40℃)時，使褐色懸浮液經Celite墊過濾，繼而用甲苯(250mL)衝洗Celite墊。用旋轉蒸發儀蒸發濾液，然後經矽膠快速色譜法(10-20％ EtOAc/己烷)，得到標題產物。
(a)(ii)N，N-二甲基-5-環丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙醯胺
將N，N-二甲基-2-溴-5-環丙基苯乙醯胺(1.0g)、2-氟-4-(4-氟苯基)苯胺(1.5g)、K2CO3(490mg)、KI(590mg)、Cu(113mg)、CuI(337mg)在二甲苯(10mL)中的混合物於回流加熱48小時。冷卻後，使反應物經矽膠過濾，濃縮濾液至得到褐色的油。該油經快速色譜法純化，採用含10％、然後用含20％、再用含30％、再用含40％ EtOAc的己烷洗脫，得到標題產物，為泡沫狀物。
類似地，製備了下式化合物
實施例4
(a)(i)2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙酸
將N，N-二甲基-2-(2′，3′，5′，6′-四氟-4′-苯基苯氨基)苯乙醯胺(2.7g，6.7mmol)與NaOH(3.0g，72mmol)在EtOH(100mL)與水(20mL)中的混合物於回流溫度加熱14小時。冷卻至室溫後，用旋轉蒸發儀除去大部分乙醇。加入冰水(250mL)和冰冷的Et2O(250mL)，分離有機相，用冰冷的1N HCl(200mL)洗滌，然後用鹽水(100mL)洗滌。將有機溶液乾燥(MgSO4)，並用旋轉蒸發儀蒸發，注意溫熱不超過50℃。殘餘物用己烷研磨，得到標題化合物(m.p.180-181℃)。
(a)(ii)5-環丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙酸
將N，N-二甲基-5-環丙基-2-[2′-氟-4′-(4-氟苯基)苯氨基]苯乙醯胺(575mg)在10mL 4N NaOH與20mL EtOH中的溶液於80℃加熱過夜。冷卻後，減壓除去EtOH，將殘餘物用EtOAc和冷水稀釋。將混合物在冰浴中冷卻，加入冷的2.5N HCl，直至水層的pH達到2。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到褐色固體。固體經快速色譜法純化，用含10％、然後用含20％、再用含30％ EtOAc的己烷洗脫，得到標題產物，m.p.182-183℃。
類似地，製備了下式化合物
實施例5
2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸羧甲基酯
類似於美國專利US 5,291,523中所述的工藝，將2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸轉化為鈉鹽，並與2-溴乙酸苄基酯反應，得到2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸苄氧羰基甲基酯，其氫解為2-(6-氯-5-二氫茚基氨基)苯乙酸羧甲基酯，m.p.97-100℃。
權利要求
1.式(I)化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯
其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環烷基、羥基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且
A是聯芳基、取代或未取代的β-萘基、二環雜環芳基、(C3-C6)環烷基單環碳環芳基或者(C5或C6)環烷烴稠合的單環碳環芳基；其條件是當二環雜環芳基是取代或未取代的喹啉基時，R位於5-位且R不表示氫。
2.根據權利要求1的化合物，其中A表示取代或未取代的β-萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的異喹啉基、取代或未取代的5，6，7，8-四氫萘基、取代或未取代的二氫茚基、取代或未取代的聯苯基、取代或未取代的(C3-C6)環烷基苯基或者取代或未取代的單環雜芳基苯基；其條件是當A為取代或未取代的喹啉基時，R位於5-位且R不表示氫。
3.根據權利要求1的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，具有式(II)結構
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；
R1是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R2是氫、氟、氯、(C1或C2)烷基或三氟甲基；
R3是取代或未取代的苯基或(C3-C6)環烷基；
R4是氫、滷素、低級烷基或三氟甲基；且
R5是滷素、低級烷基或三氟甲基。
4.根據權利要求3的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，具有式(II)結構，其中，
R是氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯、氟、環丙基、氰基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1、R2、R4和R5獨立地是氫、氟或氯；且
R3是(C3-C6)環烷基、苯基或者獨立地被低級烷基、氟、氯、低級烷氧基或(C1或C2)亞烷基二氧基單-或多-取代的苯基。
5.根據權利要求1的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，具有式(III)結構
其中，
R是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；
R1是氫、氯、氟或(C1或C2)烷基；
R2是氫或氟；
R3是環丙基、環己基、苯基或者被氯、氟、低級烷氧基、低級烷基或低級亞烷基二氧基取代的苯基；
R4是氫、(C1或C2)烷基、三氟甲基或氟；且
R5是氟、氯或(C1或C2)烷基。
6.根據權利要求5的化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，其中，R是(C1或C2)烷基、環丙基、氯或氟；
R1是氯或氟；
R2是氫或氟；
R3是環丙基；
R4是氫、甲基或氟；且
R5是氟。
7.根據權利要求1的式(I)化合物、其可藥用鹽或其可藥用酯，其中，
R是氫、低級烷基、(C3-C6)環烷基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基或三氟甲基；且
A選自基團(a)和(b)
其中在基團(a)中，
n是1或2；且
R6-R8獨立地是氫、低級烷基或滷素；且
其中在基團(b)中，
R9-R12獨立地是氫、低級烷基或滷素；且
X和Y是CH，或者X和Y之一是N，另一個是CH；其條件是當
X是N且Y是CH時，R位於5-位且R不表示氫。
8.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ia)結構
其中R和A具有如所述權利要求中所定義的含義。
9.藥物組合物，該組合物包含有效量的權利要求1的化合物與一種或多種可藥用載體的組合。
10.治療哺乳動物的環氧合酶-2(COX-2)依賴性紊亂的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物。
11.在哺乳動物中選擇性抑制COX-2活性而基本不抑制環氧合酶-1活性的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用COX-2抑制有效量的權利要求1的化合物。
12.治療哺乳動物的類風溼性關節炎、骨性關節炎、痛經、疼痛、腫瘤或炎症的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物施用相應有效量的權利要求1的化合物。
13.製備權利要求1的式(I)化合物的方法，該方法包含
(a)在銅和碘化亞銅的存在下，使式(IV)或(IVa)化合物
或
其中，
Z是碘或溴；
R具有如權利要求1所定義的含義；
Ra是氫、鹼金屬陽離子或低級烷基，優選異丙基；且
R13和R14是低級烷基；或者R13和R14與氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷子基或嗎啉代基；
與式(V)化合物偶聯，
A-NH2 (V)
其中A具有如權利要求1所定義的含義，得到式(VI)或(VIa)化合物
或
並將所得式(VI)或(VIa)化合物水解為式(I)化合物；或者
(b)用強鹼使式(IX)的內醯胺水解，
其中R和A具有如權利要求1所定義的含義；且
在上述方法中，如果需要的話，暫時保護任何有幹擾的反應活性基團，然後分離所得的本發明的化合物；如果需要的話，將任何所得化合物轉化為另一種本發明的化合物；和/或如果需要的話，將本發明的游離羧酸轉化為其可藥用的酯衍生物；和/或如果需要的話，將所得游離酸轉化為鹽或者將所得鹽轉化為游離酸或另一種鹽。
全文摘要
式(I)化合物、其可藥用鹽及其可藥用酯，其中，R是氫、低級烷基、(C3－C8)環烷基、羥基、滷素、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基；且A是聯芳基、取代或未取代的β－萘基、二環雜環芳基、(C3－C6)環烷基單環碳環芳基或者(C5或C6)環烷烴稠合的單環碳環芳基；用於治療COX－2依賴性紊亂。
文檔編號C07D217/22GK1729157SQ20038010725
公開日2006年2月1日 申請日期2003年11月25日 優先權日2002年11月26日
發明者R·A·富吉摩託, L·W·麥誇爾, L·G·莫諾維奇, B·B·穆格裡奇, D·T·帕克, J·H·范迪澤, S·瓦特那森 申請人:諾瓦提斯公司