固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法
2023-10-18 04:31:29 4
專利名稱：固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法
技術領域：
本發明屬於醫藥中間體哌嗪系列化合物的合成工藝，確切地說是由N-β-羥乙基乙二胺或其衍生物(式I所示化合物) 合成哌嗪或取代的哌嗪類化合物(式II所示化合物)的方法。
其中R為H或C1～C6的低碳數的烷基或帶有C1～C4烷基取代基的芳基。R1，R2，R3，R4為H或C1～C4的烷基取代基。
背景技術：
哌嗪類化合物是一類重要的有機化工中間體，廣泛應用於醫藥、農藥、染料、表面活性劑等行業。例如哌嗪可用於合成氟哌酸、吡哌酸和利福平等藥物；2-甲基哌嗪可用於合成鹽酸洛美沙星；順式2，6-二甲基哌嗪用於合成氟喹喏酮類藥物斯帕沙星；而N-乙基哌嗪是合成獸藥蒽氟沙星的重要中間體。國外對此類化合物的研究很廣泛，以哌嗪為例，與其相關的專利報導就達幾百篇。按所採用的原料不同，哌嗪的合成方法主要有以下幾種EP163,253,04等報導了以氨基乙醇為原料，在高溫高壓和催化劑作用下合成哌嗪，聯產乙二胺的工藝，但該路線哌嗪收率低，一般在15～25％之間；US3,682,919等專利報導了以二乙烯三胺為原料在高溫高壓和催化劑的作用下脫氨製備哌嗪的工藝，此法收率相對較高，可達80％左右，但原材料價格較高，制約了它的工業化；JP49,11,712和JP74,125,375等報導了以N-β-羥乙基乙二胺為原料加氫環合制哌嗪的工藝路線，此類方法以銅、鉻、錳等金屬的氧化物為催化劑，具有副產物較少，收率較高的優點，收率最高可達90％以上，但反應壓力太高，一般在8～26MPa，且為間歇式生產，生產效率低；Weitkamp等人報導了以乙二胺為原料以KZSM-5沸石為催化劑，生產哌嗪副產三乙烯二胺的工藝，此工藝總收率較高，但催化劑壽命未達到工業化的要求。此外，國外一些生產胺類化合物的大公司，如BASF、Nobel等也從生產乙二胺、二乙烯三胺的副產物中提取哌嗪，但由於此類產品中的哌嗪含量一般很低，提取相對困難。其它哌嗪類化合物的合成，有的以哌嗪為原料，對其進行N-烷基化反應製備相應的N-取代的哌嗪類化合物，有的以相應的帶取代基的原料合成C-取代的哌嗪類化合物，它們都存在著成本較高或催化劑壽命較短等問題。因此，對哌嗪類化合物的合成進行研究是必要的。
發明內容
本發明的目的在於提供一種固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法。該方法具有操作條件易控，催化劑使用壽命長，產物收率高的特點。
本發明是通過下述技術方案加以實現的。以如式I所示的N-β-羥乙基乙二胺或其衍生物合成如式II所示的哌嗪或取代的哌嗪類化合物，式中R為H或C1～C6的低碳數的烷基或帶有C1～C4烷基取代基的芳基。R1，R2，R3，R4為H或C1～C4的烷基取代基。該方法採用固定床，在氫氣氛圍下通入氣相或液相的式I所示化合物。其特徵在於催化劑以γ-Al2O3為載體，活性組分為Ni，Cu，Cr，Zn，Fe單質複合催化劑；或者是它們的複合氧化物的催化劑；或者是單質與氧化物的複合催化劑，各組分的含量≤10％，總活性成分為10～45％，空速為100～23000h-1，反應溫度為120～380℃，反應壓力為0～10MPa，溶劑或稀釋劑為水、苯、二甲苯、DMF、DMSO、CH2Cl2、CHCl3、乙醚、丙醇、丁醇、二氧六環、三乙胺，其用量為20～90％。
上述的催化劑活性組分優選Ni/Cu/Cr/Zn，Ni/Cu/Cr/Fe，Ni/Cr/FeCu/Cr2O3/ZnO，Cu/Cr2O3/Fe2O3，NiO/Cr2O3/Fe2O3，CuO/Cr2O3/Fe2O3，NiO/Cr2O3/Fe2O3/ZnO。
上述反應溫度優控在150～320℃。
上述反應壓力優控在0.5～5MPa。
上述的稀釋劑優選水、DMF、CHCl3、乙醚和丁醇。
其用量優選40～80％。
本發明的優點在於使用的催化劑製備簡便，活性穩定，壽命長，催化合成產物收率高。
具體實施例方式
實例1反應器為固定床管式反應器，內徑為25mm，管長480mm，內裝催化劑58g，催化劑為含鎳5％、銅4％、鉻2％、鋅1％的γ-Al2O3。N-β-羥乙基乙二胺的40％的水溶液經過預熱以300h-1的速度進入溫度為250℃的催化劑床層，氫氣壓力為1MPa。反應結果N-β-羥乙基乙二胺的轉化率為98.2％，哌嗪的選擇性為94.3％。
實例2在上述的固定床管式反應器中裝填50g催化劑，催化劑的組成為含鎳10％、銅5％、鉻2％、鐵2％的γ-Al2O3。N-β-羥乙基乙二胺的甲苯溶液經過預熱以200h-1的速度進入溫度為220℃的催化劑床層，氫氣壓力為2MPa。反應結果N-β-羥乙基乙二胺的轉化率為93.5％，哌嗪的選擇性為94.2％。
實例3在上述的固定床管式反應器中裝填55g催化劑，催化劑的組成為含氧化鎳5.5％、氧化鉻3％、氧化鐵5％的γ-Al2O3。N-β-羥乙基乙二胺的二氧六環溶液經過預熱以2000h-1的速度進入溫度為200℃的催化劑床層，氫氣壓力為1.5MPa。反應結果N-β-羥乙基乙二胺的轉化率為90.8％，哌嗪的選擇性為94.6％。
實例4在上述的固定床管式反應器中裝填50g催化劑，催化劑的組成為含銅6％、氧化鉻3％、氧化鋅4％的γ-Al2O3。N-β-羥丙基乙二胺的水溶液經過預熱以800h-1的速度進入溫度為240℃的催化劑床層，氫氣壓力為1.8MPa。反應結果N-β-羥丙基乙二胺的轉化率為94.8％，2-甲基哌嗪的選擇性為93.7％。
實例5在上述的固定床管式反應器中裝填55g催化劑，催化劑的組成為含銅10％、氧化鉻10％、氧化鐵3％的γ-Al2O3。N-β-羥丙基1，2-丙二胺的乙醚溶液經過預熱以1000h-1的速度進入溫度為260℃的催化劑床層，氫氣壓力為2MPa。反應結果N-β-羥丙基1，2-丙二胺的轉化率為91.5％，2，6-二甲基哌嗪的選擇性為95.3％。
實例6在上述的固定床管式反應器中裝填50g催化劑，催化劑的組成為含氧化鎳6％、氧化鉻4％、氧化鐵2％、氧化鋅1.5％的γ-Al2O3。N-乙基-β-羥乙基乙二胺的丁醇溶液經過預熱以500h-1的速度進入溫度為180℃的催化劑床層，氫氣壓力為1MPa。反應結果N-乙基-β-羥乙基乙二胺的轉化率為94.1％，N-乙基哌嗪的選擇性為93.2％。
權利要求
1.一種固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法，該方法以I式所示的N-β-羥乙基乙二胺或其衍生物為主要原料，於固定床的氫氣氛圍合成II式所示的哌嗪或取代的哌嗪類化合物， 其中R為H或C1～C6的低碳數的烷基或帶有C1～C4烷基取代基的芳基；R1，R2，R3，R4為H或C1～C4的烷基取代基；其特徵在於催化劑採用的載體為γ-Al2O3，活性組分為Ni，Cu，Cr，Zn，Fe單質複合催化劑；或者是它們的複合氧化物的催化劑；或者是單質與氧化物的複合催化劑，各組分的含量≤10％，總活性成分為10～45％，反應器的空速為100～23000h-1，反應溫度為120～380℃，反應壓力為0～10MPa，原料的溶劑或稀釋劑為水、苯、二甲苯、DMF、DMSO、CH2Cl2、CHCl3、乙醚、丙醇、丁醇、二氧六環、三乙胺，其用量為20～90％。
2.如權利要求1所述的固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法，其特徵在於催化劑活性組分優選Ni/Cu/Cr/Zn，Ni/Cu/Cr/Fe，Ni/Cr/Fe，Cu/Cr2O3/ZnO，Cu/Cr2O3/Fe2O3，NiO/Cr2O3/Fe2O3，CuO/Cr2O3/Fe2O3，NiO/Cr2O3/Fe2O3/ZnO。
3.如權利要求1所述的固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法，其特徵在於溫度優控在150～320℃，反應壓力優控在0.5～5MPa。
4.如權利要求1所述的固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法，其特徵在於原料的溶劑或稀釋劑優選水、DMF、CHCl3、乙醚和丁醇，其用量為40～80％。
全文摘要
本發明公開了一種固定床連續合成哌嗪系列化合物的方法。該方法以I式所示的N－β－羥乙基乙二胺或其衍生物為主要原料，於固定床的氫氣氛圍合成II式所示的哌嗪或取代的哌嗪類化合物。其特徵在於，催化劑採用的載體為γ－Al
文檔編號C07D241/00GK1634896SQ20031012218
公開日2005年7月6日 申請日期2003年12月30日 優先權日2003年12月30日
發明者陳立功, 白國義, 李陽, 閆喜龍, 宋健, 葉汀 申請人:天津大學