氟化的苯甲醛的製作方法

2023-10-18 04:10:29

專利名稱：氟化的苯甲醛的製作方法
技術領域：
本發明涉及氟化的苯甲醛，其製備方法以及氟化的苯甲醛用於製備活性成分，特別是藥物與農用化學品中活性成分的用途。
氟化的苯甲醛，如氟化的2-羥基和2-烷氧基苯甲醛是藥物及農用化學品中活性成分的有價值原料，因為氟和氟化的取代基會增加親油性並因此增加整個活性成分分子通過膜的能力。例如，如5-氟-2-羥基苯甲醛適合於作為原材料用於製備治療心血管疾病所用的藥物(也參見WO-A-01/19780，81頁)。
5-氟-2-羥基苯甲醛可以，例如通過4-氟苯酚的甲醯化來製備(Suzuki等，Chem.Pharm.Bull.，1963，31(5)，1751-1753)。但是，收率低於理論收率的20％是不可接受的。
因此仍然需要提供氟化的2-羥基-3-甲基苯甲醛及其有效的製備方法。
現在已經發現製備如下式(I)化合物的方法 其中R1在各種情況下獨立地為C1-C12烷基，氯或溴或如下式(IIa)或(IIb)的基團A-B-D-E(IIa)A-E(IIb)其中，各自獨立地A不存在或是C1-C8亞烷基，B不存在或是氧，硫或是NR2，其中R2是氫或C1-C8烷基，D是羰基，E是C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH(C1-C8烷基)或N(C1-C8烷基)2
或者是含有4-12個碳原子環狀氨基，n是0至3-m的整數，RF是氟、C1-C12氟烷基，-O(C1-C12氟烷基)或-S(C1-C12氟烷基)，和m是1-3的整數，其特徵在於式(II)的化合物 其中，R1和RF以及n和m定義如上，●在烏洛託品的存在下●在酸的存在下轉化為式(I)的化合物。
在本發明的範圍內，在上文中和下文所列全部的基團定義，參數和說明，一般說來或在優選範圍內，即特定範圍和優選範圍，均可以依照要求組合。
烷基，亞烷基，烷氧基和烯基在各種情況下獨立地分別為直鏈、環狀、支鏈或無支鏈的烷基，亞烷基，烷氧基或烯基。上述情況也適用於芳烷基的非芳香性片斷。
C1-C4烷基是，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，C1-C8烷基另外是，例如正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，環己基，環戊基，正己基，1，1-二甲丙基，1，2-二甲丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲丙基，1-乙基-2-甲丙基，1-乙基-2-甲丙基，正庚基和正辛基，C1-C12烷基還另外是，例如金剛烷基，正壬基，正癸基和正十二烷基。
C1-C8烷氧基是，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，正戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，新戊氧基，1-乙基丙氧基，環己氧基，環戊氧基，正己氧基和正辛氧基。
氟烷基在各種情況下獨立地為被至少一個氟原子和任選還被氯原子和/或溴原子取代的直鏈、環狀、支鏈或無支鏈的烷基。
C1-C12多氟烷基是，例如三氟甲基，氯氟甲基，二氟甲基，二氟氯甲基，1，1，2，2-四氟-1-乙基，2-氯-2，1，1-三氟-1-乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基，七氟異丙基，正九氟丁基，全氟環戊基，全氟環己基和全氟十二烷基。
對於式(I)和(II)的化合物來說優選的取代方式定義如下R1優選在各種情況下獨立地為C1-4烷基或氯，更優選甲基。
n優選為0或1，更優選0。
RF優選為氟，C1-C4氟烷基，-O(C1-C4氟烷基)或-S(C1-C4氟烷基)，更優選三氟甲基，三氟甲基硫，三氟甲氧基，氯氟甲基，氯氟甲基硫，氯氟甲氧基，二氟甲氧基，二氟甲基，二氟甲基硫，二氟甲氧基，二氟氯甲基，二氟氯甲基硫，二氟氯甲氧基，1，1，2，2-四氟-1-乙基，1，1，2，2-四氟-1-乙基硫，1，1，2，2-四氟-1-乙氧基，2-氯-2，1，1-三氟-1-乙基，2-氯-2，1，1-三氟-1-乙基硫，2-氯-2，1，1-三氟-1-乙氧基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟乙基硫，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙基，五氟乙基硫，五氟乙氧基，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基硫，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙氧基，七氟異丙基，正九氟丁基，全氟環戊基，全氟環己基和全氟十二烷基。
m，在所有的RF均為氟的情況下為1-3，否則為1或2，優選1。
式(II)的化合物在烏洛託品的存在下和在酸的存在下轉化為式(I)的化合物。
式(II)化合物與烏洛託品的摩爾比可以是，例如1∶1-10∶1，優選1∶1-5∶1，更優選1.5∶1-2.5∶1。
式(II)化合物與酸的摩爾比可以是，例如1∶1-100∶1，優選3∶1-10∶1。
使用的酸優選為，以水參考系統為基礎，在25℃下pKa值為3或以下的酸。
特別優選的酸是全氟烷基羧酸，正磷酸和多磷酸，有機磺酸，任選溶解於乙酸中的鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，硫酸氫鹽或硫酸，更優選處於乙酸中的氫溴酸，多磷酸，甲烷磺酸和三氟乙酸，更優選三氟乙酸。
任選，也可以向反應混合物中加入有機溶劑，只要它們在所述的反應條件下基本上是惰性的即可。
優選在使用的酸中進行反應。
反應溫度可以是，例如0℃-150℃，優選30℃-150℃，更優選70℃-110℃。
反應壓力可以是，例如0.5-100巴，儘管優選環境壓力。
轉化式(II)化合物的程序是，例如首先加入式(II)化合物與酸，緊接著加入烏洛託品。
式(I)的化合物可以通過本身已知的方式，通過萃取和隨後進行蒸餾，或者在式(I)化合物在30℃下固化的情況下通過重結晶進行加工。
式(I)的化合物同樣也包括包括在本發明中，以上說明類似地適用於優選的範圍。
特別優選的單個式(I)化合物包括5-氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛，5，6-二氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛和2-羥基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛。
優選，例如通過將式(III)化合物轉化來製備式(I)化合物， 其中R1、RF和m具有上述定義和優選範圍，n是0至3-m之間的整數，a)-在甲醛的存在下和-在式(IV)仲胺的存在下HNR3R4(IV)其中，R3和R4各自獨立地為C1-8烷基或者NR3R4作為一個整體為總共含有4-12個碳原子的環狀氨基，式(III)化合物轉化為式(V)化合物，
其中，R3、R4和RF以及n和m各自具有上述定義和優選範圍，和b)將式(V)化合物還原為式(II)化合物。
作為重要的中間體，式(II)的化合物也同樣包括在本發明中，除了2-甲基-4-氟苯酚之外。上述說明類似地適用於優選範圍。
作為重要的中間體，式(V)的化合物也另外地包括在本發明中，除了5-氟-2-羥基-N，N-二甲基苄基胺之外。上述說明類似地適用於優選範圍。
在步驟a)中，式(III)的化合物在甲醛的存在下和在式(IV)仲胺的存在下轉化為式(V)的化合物。
甲醛與式(III)化合物的摩爾比可以是，例如0.8-10，優選1.0-10，更優選1.2-3.6。
式(IV)的仲胺與式(III)化合物的摩爾比可以是，例如0.8-10，優選1.0-10，更優選1.05-3.15。
甲醛可以，例如以多聚甲醛的形式和/或以水溶液的形式使用，優選以32-40wt％的溶液形式使用。
式(IV)的仲胺可以以，例如沒有溶劑的形式，或者可能的話，以水溶液的形式使用。特別優選使用呈水溶液形式的二甲胺。
反應溫度可以是，例如-40℃-120℃，優選-10℃-40℃，更優選-5℃-10℃。
反應壓力可以是，例如，0.5-100巴，儘管優選環境壓力。
反應時間可以是10分鐘-72小時，優選3小時-24小時。
對於反應來說合理的程序實例是首先加入式(III)的化合物和式(IV)的仲胺，接著加入甲醛。
式(V)的化合物可以通過本身已知的方式，通過萃取和隨後進行蒸餾，或者在式(V)化合物在30℃下固化的情況下通過重結晶進行加工。
根據步驟b)的還原可以有利地在氫和加氫催化劑的存在下進行。
優選的加氫催化劑是，例如鎳、鈀、鉑、鈷、銠、銥和釕的金屬或金屬化合物，如鹽或絡合物，儘管優選金屬，如鎳或鈀。優選使用細分散形式的金屬，如作為阮內金屬或施塗於載體上的形式。
特別優選用氫和阮內鎳和/或載於碳上的鈀進行還原。
還原可以，例如在反應溫度為20℃-200℃下進行，優選50-180℃，更優選80-150℃。
還原中氫的分壓可以是，例如0.1-180巴，優選10-150巴，更優選40-120巴。
任選並優選，反應可以在溶劑的存在下進行，只要它在選定的反應條件下基本上惰性即可。
適合的溶劑是，例如，脂肪族、脂環族或芳族烴，任選滷代烴，例如汽油餾分，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，石油醚，己烷，環己烷，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；醚，例如乙醚，二異丙醚，二氧六環，四氫呋喃或乙二醇二甲基或二乙基醚；醇，如甲醇，乙醇和異丙醇；羧酸，如乙酸；或溶劑的混合物。
還原反應時間可以是10分鐘-200小時，優選5-100小時。
在特別優選的實施方案中，還原在載於活性碳上的鈀和乙酸的存在下，在氫分壓為40-120巴下進行。
可根據本發明得到的式(I)和(II)的化合物特別適合用於製備活性成分，例如藥物的活性成分。優選的藥物活性成分是用於治療心血管疾病的那些。特別是，在WO-A-01/19780中描述的那些。
本發明實質的優點是它們可以周容易得到的反應物以簡單的方法製備式(I)和(II)的化合物。此外，本發明式(I)和(II)的化合物構成製備活性成分，特別是藥物活性成分的有價值原料。
實施例實施例15-氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛的製備將84g 4-氟-2-甲基苯酚溶於512ml三氟乙酸中並分幾次與181g六亞甲基四胺混合。在加料結束後，將反應溶液加熱到100℃，加熱5小時。冷卻之後，首先滴加80ml 50％的硫酸，然後滴加480ml水，之後將溶液在室溫下再攪拌3小時。用二氟甲烷將反應溶液萃取3次。將合併的萃取液用水洗滌1次並乾燥，減壓蒸除溶劑。殘餘物用正己烷重複萃取，合併萃取液並減壓蒸除溶劑。接著將粗產物分餾。得到25g(理論收率的25％)亮黃色固體，熔點為49-52℃，7毫巴下的沸點為70-72℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)1.08(s，1H，OH)；9.83(s，1H，CHO)；7.14，7.07(2×dd，2H，H-4，H-6)；2.28(s，3H，CH3)。
實施例25，6-二氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛的製備將30g 4，5-二氟-2-甲基苯酚溶於180ml三氟乙酸中並分幾次與57.2g六亞甲基四胺混合。在加料結束後，將反應溶液加熱到97-100℃，加熱4小時。冷卻之後，首先滴加60ml 50％的硫酸，然後滴加300ml水，之後將溶液在室溫下再攪拌2小時。用甲基叔丁基醚將反應溶液萃取3次。將合併的萃取液用水洗滌1次並乾燥，減壓蒸除溶劑。殘餘物用正己烷重複萃取，合併萃取液並減壓蒸除溶劑。得到12.5g(理論收率的33％)亮黃色固體，熔點為53-56℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)11.39(bs，1H，OH)；10.24(s，1H，CHO)；7.23(m，1H，H-4)；2.22(s，3H，CH3)。
利用GC-MS得到以下圖譜(EI，70eV，I/％)172(100，M+)。
實施例32-羥基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的製備將100g 2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯酚溶於600ml三氟乙酸中並分幾次與144g六亞甲基四胺混合。在加料結束後，將反應溶液加熱到100℃，加熱16小時。冷卻之後，首先滴加200ml 50％的硫酸，然後滴加700ml水，之後將溶液在室溫下再攪拌3小時。用甲基叔丁基醚進行3次萃取，將合併的有機相用水洗滌1次並乾燥，減壓蒸除溶劑。殘餘物用正己烷重複萃取，合併萃取液並減壓蒸除溶劑。得到40g(理論收率的34％)淺黃色液體，4毫巴下的沸點為65-67℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(DMSO-d6，δ/ppm)11.03(bs，1H，OH)；10.12(s，1H，CHO)；7.59，7.48(2×m，2H，H-4，H-6)；2.26(s，3H，CH3)。
通過GC-MS得到以下圖譜(EI，70eV，I/％)220(100，M+)。
實施例44，5-二氟-2-羥基-N，N-二甲基苄基胺的製備首先將400g 3，4-二氟苯酚加到408ml 40％的二甲胺水溶液中並冷卻到0℃。在0-5℃下，在60分鐘內滴加276ml 37％的甲醛水溶液。混合物在5-10℃下保持2小時，接著在室溫下攪拌20小時。將混合物與600ml水混合，除去有機相，用二氯甲烷萃取水相，將合併的有機相干燥並減壓蒸除溶劑。粗產物隨後減壓分餾。得到395g(理論收率的65％)無色液體，16毫巴下的沸點為93℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)11.32(s，1H，OH)；7.77，7.60(2m，2H，H-3，H-6)；3.57(s，2H，CH2)；2.32(s，6H，N(CH3)2)。
通過GC-MS得到以下圖譜(EI，70eV，I/％)187(100，M+)；143(36，(M-N(CH3)2)+)。
實施例52-羥基-5-(三氟甲氧基)-N，N-二甲基苄基胺的製備首先將130g 4-三氟甲氧基苯酚加到97ml 40％的二甲胺水溶液中並冷卻到3℃。在0-5℃下，在45分鐘內滴加66ml 37％的甲醛水溶液。混合物在5-10℃下另外保持2小時，接著在室溫下攪拌19小時。將混合物再次冷卻到0℃，加入4.9ml 40％的二甲胺水溶液，隨後滴加3.3ml37％的甲醛水溶液。混合物在室溫下另外攪拌3小時。將混合物與100ml水混合，除去有機相，用二氯甲烷萃取水相，將合併的有機相干燥並減壓蒸除溶劑。粗產物隨後減壓分餾。得到118g(理論收率的69％)淺黃色液體，18毫巴下的沸點為110-112℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)11.08(bs，1H，OH)；7.03(dd，1H，JH4-H3＝8.9Hz，JH-4-H6＝2.4Hz，H-4)；6.84(d，1H，JH-6，H4＝2.3Hz，H-6)；6.80(d，1H，JH3-H4＝8.8Hz，H-3)；3.62(s，2H，CH2)；2.32(s，3H，CH3)。
通過GC-MS得到以下圖譜(EI，70eV，I/％)235(100，M+)；191(19，(M-N(CH3)2)+)。
實施例66-羥基-2，3，4-三氟-N，N-二甲基苄基胺的製備首先將400g 3，4，5-三氟苯酚加到359ml 40％的二甲胺水溶液中並冷卻到0℃。在0-5℃下，在90分鐘內滴加243ml 37％的甲醛水溶液。隨後將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物與600ml水和500ml二氯甲烷混合，除去有機相，水相用二氯甲烷萃取一次，將合併的有機相干燥並減壓蒸除溶劑。粗產物吸收在500ml水中並在冰浴冷卻下用稀鹽酸調節至pH為1-2。用二氯甲烷將酸溶液萃取一次，並隨後在冰浴冷卻下用稀氫氧化鈉溶液調節至pH為8-9。將鹼性反應液用二氯甲烷萃取3次，合併的有機相用水洗滌1次並乾燥，減壓除去溶劑，粗產物隨後減壓分餾。得到305g(理論收率的55％)淺黃色液體，10毫巴下的沸點為96℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)11.70(s，1H，OH)；6.41(m，1H，H-5)；3.71(s，2H，CH2)；2.37(s，6H，N(CH3)2)。
實施例72-羥基-4-(三氟甲基)-N，N-二甲基苄基胺的製備首先將195g 3-三氟甲基苯酚加到160ml 40％的二甲胺水溶液中並冷卻到15℃。在155℃下，在40分鐘內滴加108ml 37％的甲醛水溶液。隨後將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物再次冷卻到15℃，與8ml 40％的二甲胺水溶液混合併滴加5.5ml 37％的甲醛水溶液。隨後，反應物在室溫下再攪拌4.5小時。將混合物再次冷卻到15℃，與32ml40％的二甲胺水溶液混合併滴加21ml 37％的甲醛水溶液。隨後，繼續在室溫下攪拌17小時。將混合物與150ml水混合，除去有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機相用水洗滌1次並減壓蒸除溶劑。粗產物吸收在250ml水中並在冰浴冷卻下用稀鹽酸調節至pH為1-2。用二氯甲烷將酸溶液萃取一次，並隨後在冰浴冷卻下用稀氫氧化鈉溶液調節至pH為11。將鹼性反應液用二氯甲烷萃取2次，合併的有機相用水洗滌1次並乾燥，之後減壓除去溶劑，粗產物隨後減壓分餾。得到186g(理論收率的71％)淺黃色液體，14毫巴下的沸點為91℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)7.08-6.98(m，3H，H-3，H-5，H-6)；3.67(s，2H，CH2)；2.32(s，6H，N(CH3)2)。
實施例84，5-二氟-2-甲基苯酚的製備首先將214g 4，5-二氟-2-羥基-N，N-二甲基苄基胺加入到處於高壓釜中的700ml乙酸中，與50g鈀/活性碳(5％)混合併與70巴的氫氣加熱到100℃，加熱26小時。將高壓釜冷卻並減壓。濾除催化劑並用乙酸洗滌，將濾液與3000ml水混合。水溶液用甲基叔丁基醚萃取3次。合併的有機相用水洗滌1次並乾燥，且減壓蒸除溶劑。粗產物隨後減壓分餾。餾出物通過結晶進一步純化，得到98g(理論收率的58％)無色固體，熔點為68-70℃，13毫巴下的沸點為78-80℃。
1H NMR譜包含以下特徵吸收(CDCl3，δ/ppm)6.92，6.62(2m，2H，H-3，H-6)；4.82(s，1H，OH)；2.19(2，3H，CH3)。
通過GC-MS得到以下圖譜(EI，70eV，I/％)144(100，M+)；126(21，(M-F+H)+)。
權利要求
1.一種製備如下式(I)化合物的方法 其中R1在各種情況下獨立地為C1-C12烷基，氯或溴或如下式(IIa)或(IIb)的基團A-B-D-E(IIa)A-E(IIb)其中，各自獨立地A不存在或是C1-C8亞烷基，B不存在或是氧，硫或是NR2，其中R2是氫或C1-C8烷基，D是羰基，E是C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH(C1-C8烷基)或N(C1-C8烷基)2或者是含有4-12個碳原子環狀氨基，n是0至3-m的整數，RF是氟、C1-C12氟烷基，-O(C1-C12氟烷基)或-S(C1-C12氟烷基)，和m是1-3的整數，其特徵在於式(II)的化合物 其中，R1和RF以及n和m定義如上，●在烏洛託品的存在下和●在酸的存在下轉化為式(I)的化合物。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於R1在各種情況下獨立地為C1-C4烷基或氯。
3.根據權利要求1-2中至少一項的方法，其特徵在於n為0或1。
4.根據權利要求1-3中至少一項的方法，其特徵在於RF為氟，C1-C4氟烷基，-O(C1-C4氟烷基)或-S(C1-C4氟烷基)。
5.根據權利要求1-4中至少一項的方法，其特徵在於烏洛託品與式(II)化合物的摩爾比為1∶1-10∶1。
6.根據權利要求1-5中至少一項的方法，其特徵在於酸與式(II)化合物的摩爾比為1∶1-100∶1。
7.根據權利要求1-6中至少一項的方法，其特徵在於使用的酸為，以水參考系統為基礎，在25℃下pKa值為3或以下的酸。
8.根據權利要求1-7中至少一項的方法，其特徵在於使用的酸為全氟烷基羧酸，正磷酸和多磷酸，有機磺酸，任選溶解於乙酸中的鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，硫酸氫鹽或硫酸。
9.根據權利要求1-8中至少一項的方法，其特徵在於式(II)化合物是通過將式(III)化合物轉化來製備的， 其中R1、RF和m各具有上述定義和優選範圍，n是0-3-m之間的整數，a)-在甲醛的存在下和-在式(IV)仲胺的存在下HNR3R4(IV)其中，R3和R4各自獨立地為C1-8烷基或者NR3R4作為一個整體為總共含有4-12個碳原子的環狀氨基，式(III)化合物轉化為式(V)化合物， 其中，R3、R4和RF以及n和m各自具有上述定義和優選範圍，和b)將式(V)化合物還原為式(II)化合物。
10.根據權利要求9的方法，其特徵在於步驟a)中甲醛與式(III)化合物的摩爾比為0.8-10。
11.根據權利要求9-10中至少一項的方法，其特徵在於步驟a)中式(IV)的仲胺與式(III)化合物的摩爾比為0.8-10。
12.根據權利要求9-11中至少一項的方法，其特徵在於步驟b)在氫氣與加氫催化劑的存在下進行。
13.根據權利要求12的方法，其特徵在於使用的加氫催化劑是鎳、鈀、鉑、鈷、銠、銥和釕的金屬或金屬化合物，如鹽或絡合物。
14.根據權利要求12-13中至少一項的方法，其特徵在於步驟b)中的還原在反應溫度為20℃-200℃，氫分壓為0.1-180巴下進行。
15.式(I)的化合物 其中R1在各種情況下獨立地為C1-C12烷基，氯或溴或如下式(IIa)或(IIb)的基團A-B-D-E(IIa)A-E(IIb)其中，各自獨立地A不存在或是C1-C8亞烷基，B不存在或是氧，硫或是NR2，其中R2是氫或C1-C8烷基，D是羰基，E是C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH(C1-C8烷基)或N(C1-C8烷基)2或者是含有4-12個碳原子環狀氨基，n是0至3-m的整數，RF是氟、C1-C12氟烷基，-O(C1-C12氟烷基)或-S(C1-C12氟烷基)，和m是1-3的整數。
16.5-氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛，5，6-二氟-2-羥基-3-甲基苯甲醛和2-羥基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛。
17.式(II)的化合物 其中R1在各種情況下獨立地為C1-C12烷基，氯或溴或如下式(IIa)或(IIb)的基團A-B-D-E(IIa)A-E(IIb)其中，各自獨立地A不存在或是C1-C8亞烷基，B不存在或是氧，硫或是NR2，其中R2是氫或C1-C8烷基，D是羰基，E是C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH(C1-C8烷基)或N(C1-C8烷基)2或者是含有4-12個碳原子環狀氨基，n是0至3-m的整數，RF是氟、C1-C12氟烷基，-O(C1-C12氟烷基)或-S(C1-C12氟烷基)，和m是1-3的整數，除了4-氟-2-甲基苯酚之外。
18.式(V)的化合物 其中R1在各種情況下獨立地為C1-C12烷基，氯或溴或如下式(IIa)或(IIb)的基團A-B-D-E(IIa)A-E (IIb)其中，各自獨立地A不存在或是C1-C8亞烷基，B不存在或是氧，硫或是NR2，其中R2是氫或C1-C8烷基，D是羰基，E是C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，NH(C1-C8烷基)或N(C1-C8烷基)2或者是含有4-12個碳原子環狀氨基，n是0至3-m的整數，RF是氟、C1-C12氟烷基，-O(C1-C12氟烷基)或-S(C1-C12氟烷基)，和m是1-3的整數，和R3和R4各種獨立地為C1-C8烷基或NR3R4作為一個整體為總共具有4-12個碳原子的環狀氨基，除了5-氟-2-羥基-N，N-二甲基苄基胺之外。
19.4，5-二氟-2-羥基-N，N-二甲基苄基胺，2-羥基-5-(三氟甲氧基)-N，N-二甲基苄基胺，6-羥基-2，3，4-三氟-N，N-二甲基苄基胺和2-羥基-4-(三氟甲基)-N，N-二甲基苄基胺。
20.權利要求15-19中至少一項的化合物或者根據權利要求1-14中至少一項原方法製備的化合物在製備藥物活性成分方面的用途。
21.根據權利要求20的用途，其特徵在於藥物活性成分是用於治療心血管疾病的那些。
全文摘要
本發明涉及氟化的苯甲醛，其製備方法以及氟化的苯甲醛用於製備活性成分，特別是藥物與農用化學品中活性成分的用途。
文檔編號C07C45/56GK1506347SQ20031012022
公開日2004年6月23日 申請日期2003年12月9日 優先權日2002年12月9日
發明者K·佩爾斯特克, K 佩爾斯特克, A·馬霍爾德, 舳 申請人:拜爾化學品股份公司