龍血竭結腸定位給藥製劑及其應用的製作方法

2023-10-06 15:19:04 1

專利名稱：龍血竭結腸定位給藥製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種龍血竭結腸定位給藥製劑及其應用，屬藥物製劑及藥物應用領域。
背景技術：
龍血竭為百合科植物劍葉龍血樹Dranaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木質部經提取加工成的樹脂，為常用中藥，有活血散癖，定痛止血，斂瘡生肌功效，主要用於跌打損傷，癖血作痛，婦女氣血凝滯，外傷出血，褥瘡久不收口。
慢性結腸炎是一組疾病的總稱，它包括特異性和非特異性兩大類，各類結腸炎雖有差異，但基本病理為結腸黏膜充血、水腫、脆性增加、易出血。臨床表現以腹痛、腹瀉、腸鳴、腹脹、下墜、大便帶黏液或膿血為主，也有便秘或腹瀉交替出現，病程纏綿、反覆發作，短則數月長則數十年，由於消化功能紊亂、營養來源不足，可出現消瘦、貧血、乏力甚至衰弱，嚴重者常並發腸道大出血、腸穿孔甚至癌變，嚴重威脅到人民生命健康。
經文獻檢索，未見與本發明相同的公開報導。

發明內容
本發明的目的在於提供一種經臨床試驗，治療結腸炎效果好的龍血竭結腸定位給藥製劑及其應用。
本發明的龍血竭結腸定位給藥製劑，由下述原料以重量百分比配比製備的藥物龍血竭30-90％、輔料70-10％；其中輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。填充劑為澱粉、微晶纖維素、糊精、乳糖；崩解劑為羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉。
龍血竭結腸定位給藥製劑的製備方法，包括使用常規製劑技術生產中間產品的工序和薄膜包衣工序，其中a.製備龍血竭中間產品將龍血竭粉碎至規定細度，以龍血竭30-90％、輔料70-10％的重量百分比配比混合；在90℃以下製成顆粒。再按常規方法分別製備成片劑、膠囊劑及微丸。其中輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種；填充劑為澱粉、微晶纖維素、糊精、乳糖；崩解劑為羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉。
b.薄膜包衣工序為利用薄膜包衣技術，在製備好的中間產品體外包上結腸溶的包衣料，該包衣料為在pH0.0-1.0的胃酸性環境及pH6.0-6.8的小腸弱酸性環境能使藥品保持完整形態，不崩解釋藥，而在藥品到達pH7.0-8.0的結腸部位後能迅速崩解釋藥，進而發揮療效。包衣料採用市售結腸溶包衣預混輔料。
c.對於膠囊製劑，也可通過將上述a步驟中製備的顆粒直接填充入市售結腸溶膠囊得到。
本發明的龍血竭結腸定位給藥製劑，能在結腸病變部位崩解釋放出藥物，發揮局部治療的效果，可作為治療慢性結腸炎藥物的應用。
為達到本發明的效果，對本發明的製劑進行體外崩解試驗，具體做法如下
取規定數量的龍血竭結腸定位給藥製劑，照中國藥典崩解時限的方法進行檢查，在人工胃液(0.1mol/L鹽酸溶液)中檢查2小時，將吊籃取出，用蒸餾水洗滌後，在磷酸鹽緩衝液(pH6.8)中檢查3小時，在上述兩種介質中，製劑均不得有崩解現象，將吊籃取出，用蒸餾水洗滌後，在磷酸鹽緩衝液(pH7.8-8.0)中檢查，1小時內應全部崩解。試驗結果表明，本發明的製劑符合要求。
本發明具有療效好、無毒副作用、服用方便等優點，可作為治療慢性結腸炎的應用。
具體實施例方式一、龍血竭製劑的製備(方法及操作條件同現有技術)實施例1龍血竭片劑取龍血竭100克(25.8％)研成細粉，加入微晶纖維素260克(67％)、羧甲基澱粉鈉10克(2.6％)，用澱粉10克(2.6％)配製澱粉漿制粒，加入硬脂酸鎂2克(0.5％)，滑石粉6克(1.5％)，混勻，壓成1000片，檢查素片脆碎度，合格後按照發明內容部分所述方法包結腸溶衣，即得。每片含龍血竭0.1g。
實施例2龍血竭片劑取龍血竭300克(77.3％)研成細粉，加入微晶纖維素60克(15.5％)、羧甲基澱粉鈉10克(2.6％)，用澱粉10克(2.6％)配製澱粉漿制粒，加入硬脂酸鎂2克(0.5％)，滑石粉6克(1.5％)，混勻，壓成1000片，檢查素片脆碎度，合格後按照發明內容部分所述方法包結腸溶衣，即得。每片含龍血竭0.3g。
實施例3龍血竭片劑取龍血竭320克(82.5％)研成細粉，加入微晶纖維素20克(5.15％)糊精20克(5.15％)，低取代羥丙基纖維素10克(2.6％)，用澱粉10克(2.6％)配製澱粉漿制粒，加入硬脂酸鎂2克(0.5％)，滑石粉6克(1.5％)，混勻，壓成1000片，檢查素片脆碎度，合格後按照發明內容部分所述方法包結腸溶衣，即得。每片含龍血竭0.32g。
實施例4龍血竭膠囊取龍血竭150克(81.5％)，研成細粉，加入澱粉28克(15.2％)、羧甲基澱粉鈉3克(1.6％)、乳糖3克(1.6％)混合均勻，用澱粉漿製成顆粒，裝入結腸溶膠囊或在用普通膠囊充填後包衣，製成1000粒，即得。每粒含血竭0.15g。
實施例5龍血竭膠囊基本同實施例4。不同之處為龍血竭300克(86.3％)、澱粉36克(10.3％)、羧甲基澱粉鈉6克(1.7％)、乳糖6克(1.7％)。
實施例6龍血竭膠囊基本同實施例4。不同之處為龍血竭320克(89.3％)、澱粉26克(7.3％)、羧甲基澱粉鈉6克(1.7％)、乳糖6(1.7％)克。
實施例7龍血竭微丸製備基本同龍血竭片劑，不同之處僅為不是壓片，而是製成丸粒。
二、龍血竭結腸定位給藥製劑的應用(本實施例以膠囊為例，但微丸、片劑的應用效果均與本實施例相同)1、臨床療效觀察採用治療前後對照的方法觀察，按「中藥新藥臨床研究指導原則」選擇符合納入病例標準範圍的128例患者在雲南省西雙版納州傣醫醫院進行觀察。
2、治療方法及療程每次8-12粒，一日三次，兒童酌減，一般5天為一療程，最多連服10天。
3、病例選擇標準按照《中藥新藥臨床研究指導原則》和國家中醫藥管理局1994-06-28發布，1995-01-01實施的《中華人民共和國中醫藥行業標準》「中醫病證診斷療效標準」選擇符合納入病例標準範圍的128例不同病症患者為觀察對象。
4、排除病例標準參照「中藥新藥臨床研究指導原則」排除病例標準之一的均未列為觀察對象。
5、診斷標準參照國家中醫藥管理局1994-06-26發布，1995-01-01實的《中華人民共和國中醫藥行業標準》「中醫病症診斷療效標準」制定如下標準。
a.大便稀薄或如水樣，腹痛腸鳴，畏寒食少。苔白滑、脈濡緩。
b.腹痛即瀉，瀉下急迫，糞色黃褐穢臭，肛門灼熱，可伴有發熱。舌紅，苔黃膩，脈濡數。
c.腹滿脹痛，大便臭如敗卵，瀉後痛減，納呆，噯腐吞酸。舌苔垢，或厚膩，脈滑。
d.腹痛腸鳴洩瀉，每因情志不暢而發，瀉後痛緩，舌質紅，苔薄白，脈弦。
c.大便溏薄，夾有不消化食物，稍進油膩則便次增多，伴有神疲乏力。舌質淡，苔薄白，脈細。
e.晨起洩瀉，大便夾有不消化食物，臍腹冷痛，喜暖，形寒肢冷。舌淡胖，苔白，脈沉細。
6、觀察指標a、安全性觀測一般體格檢查、血、尿、大便常規檢查，肝、腎功能檢查。
b、療效性觀測相關症狀與體徵(症狀、舌象、脈象)，實驗室檢查。
7、療效評定標準根據國家中醫藥管理局1994-06-28發布，1995-01-01實施的《中華人民共和國中醫藥行業標準》「中醫病症診療效標準」制定以下療效標準。
1、痊癒症狀、體徵消失。
2、顯效症狀、體徵改善。
3、有效症狀、體徵有改善，但不明顯。
4、無效症狀、體徵無改善。
8、觀察結果a.一般資料表一門診與住院病例比較表


注*與正常對照組比較p＜0.05，**與正常對照組比較p＜0.01。
結果說明本藥物高、中劑量組可減少腎虛小鼠學習記憶反應錯誤次數，其作用機理是增加腦內蛋白質和DNA、DA、NA的含量。
2.5對耐缺氧的影響取健康雄性小鼠50隻，隨機分為5組，分別為本藥物高、中、低劑量組(4.2，2.1，1.26g/kg)，陽性對照組(心得安，100mg/kg)，模型組及正常對照組，每組10隻。每日灌胃給藥1次，連續5d，於末次給藥後1h，先用ISO 100mg/kg SC，20min後，將小鼠放入250ml廣口玻璃瓶中(內放有10g鈉石炭)，密閉瓶蓋，觀察小鼠存活時間，以小鼠停止呼吸作為死亡指標。
表1-8抗耐缺氧作用(x±s)

由表1-8可知本藥物高、中劑量組能增加小鼠存活時間，使心肌缺氧的耐受性增強。
2.6對小鼠巨噬細胞的吞噬功能的影響取小鼠50隻，體重18～22g，雌雄各半，隨機分為5組，灌胃給予藥物及生理鹽水，黃芪組為100％黃芪水煎液，每日1次，連續7天。於末次給藥後1h分別用肝素鈉處理過的毛細玻管斷尾取血40μl，立即放入40ml蒸餾水中，使之完全溶血，作為對照管。隨即從尾靜脈注入1％剛果紅0.01ml/g。注射後30s，同法再取血40μl，放入40ml蒸餾水中溶血，作為試驗管。在510nm波長下比色，讀取吸光度(A)，根據對照管與試驗管的差值，從剛果紅紅濃度與吸光度的直線回歸方程中求出吞噬後血中剩餘的剛果紅量，結果見表1-9。
表1-9對小鼠剛果紅吞噬功能的影響(X±S)


以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標繪製標準曲線，計算回歸方程。
回歸方程為Y＝1.23e+007x-5.00e+004，R2＝0.9999，說明芍藥苷的濃度在0.0416-1.041mg/ml範圍內均呈線性。
5、精密度試驗取芍藥苷對照品溶液(濃度0.4164mg/ml)，按正文含量測定項下方法操作，連續進樣5次，測定峰面積值。測定結果見表14-7。
表14-7 精密度試驗

6、穩定性試驗對照品溶液的穩定性取芍藥苷對照品溶液(濃度0.2082mg/ml)，分別在以下時間點進樣，結果對照品溶液在12小時內穩定。(見表14-8)表14-8 對照品溶液的穩定性

供試品溶液的穩定性精密稱取供試品(批號20040713)2.1041g，按正文含量測定方法項下製備供試品溶液，分別在以下時間點進樣，結果供試品溶液在12小時內穩定。(見表14-9)表14-9 供試品溶液的穩定性對診斷為慢性結腸炎的臨床治療總有效率達97.66％。
龍血竭結腸定位給藥製劑對診斷為慢性結腸炎因感受外邪，或飲食不節，內傷飲食，脾失健運，傳導失司所致大便稀薄或如水樣，腹痛即瀉，瀉下急迫，糞色黃褐穢臭，肛門灼熱，發熱，腹滿脹痛，大便如敗卵，腹痛腸鳴洩瀉，瀉後痛緩等症狀均有良好的治療作用。腹痛腸鳴，畏寒食少、瀉後痛減，納呆，噯腐吞酸，大便溏薄，不消化食物，進食油膩，大便次數增加，神疲乏力等症狀均有一定治療作用。晨起洩瀉，臍腹冷痛喜暖，形寒肢冷等症狀均有改善作用。未見引起白細胞、血小板減少及肝、腎功能損害。因血竭是活血藥物，未用於孕婦，在除孕婦外的服藥者中未發現毒副作用。
根據臨床觀察結果，龍血竭膠囊對診斷為慢性結腸炎的臨床治療總有效率達97.66％，是治療慢性結腸炎的有效藥物。在臨床上可作為治療慢性結腸炎的首選藥物使用。
權利要求
1.一種龍血竭結腸定位給藥製劑，其特徵在於該給藥製劑由原料以重量百分比配比按下列步驟製備得到a.龍血竭30-90％、輔料70-10％；其中輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種；填充劑為澱粉、微晶纖維素、糊精、乳糖；崩解劑為是羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉；b.製備龍血竭中間產品將龍血竭粉碎至規定細度，以龍血竭30-90％、輔料70-10％的重量百分比配比混合；在90℃以下製成顆粒，再按常規方法分別製備成片劑、膠囊劑及微丸；c.對中間產品進行薄膜包衣利用薄膜包衣技術，在製備好的中間產品片劑及微丸體外包上市售結腸溶包衣預混輔料，對於膠囊製劑，通過將上述步驟b中製備的顆粒直接填充入市售結腸溶膠囊得到。
2.權利要求1所說的龍血竭結腸定位給藥製劑的用途，其特徵在於該製劑能在結腸病變部位崩解釋放出藥物，發揮局部治療的效果，經臨床驗證可作為治療慢性結腸炎藥物的應用。
全文摘要
本發明涉及一種龍血竭結腸定位給藥製劑及其應用，屬藥物製劑及藥物應用領域。製劑由下述原料以重量百分比配比製備的藥物龍血竭30－90％、輔料70－10％；其中輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。填充劑為澱粉、微晶纖維素、糊精、乳糖；崩解劑為羧甲基澱粉鈉(CMS－Na)、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉。製備方法包括使用常規製劑技術生產中間產品工序，及在製備好中間產品體外包上結腸溶包衣料，或將顆粒填充入結腸溶膠囊的工序。本發明具有療效好、無毒副作用、服用方便等優點，可作為治療慢性結腸炎的治療。
文檔編號A61K9/16GK1857563SQ20061001078
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月29日 優先權日2006年3月29日
發明者朱光榮, 劉寶, 江立, 孫成遜 申請人:雲南大唐漢方製藥有限公司