恩替卡韋及其製備方法

2023-10-11 08:35:09

專利名稱：恩替卡韋及其製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，具體涉及一種製備恩替卡韋的方法以及根據該方法製備的恩替卡韋。
背景技術：
恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，對B肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶
(逆轉錄酶)的所有三種活性=(I)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；(3) HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋的化學名稱為2-氨基-9-[ (1S，3S，4S)-4_羥基_3_羥甲基_2_亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式C12H15N503 H20分子量295. 3。當前恩替卡韋的化學合成方法有多種。例如，美國專利US 5，206，244公開了恩替卡韋、其製備方法和其在治療B型肝炎的用途。WO 98/09964和WO 2004/052310分別公開了兩種改進了的恩替卡韋的合成方法。當前的這些合成方法，一般都存在原料不易得到、成本高、產率低、反應複雜等多種缺陷。本領域中仍然需要開發新的合成方法，以克服這些缺陷。

發明內容
本發明提供了一種恩替卡韋的合成方法，該方法具有產率高、成本低、操作簡單和適合大規模生產的特點。本發明提供了一種恩替卡韋，它是通過以下步驟合成的
(1)將6-苄氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解，氮氣保護下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亞甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌I小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢後，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應後，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物I ;
(2)在反應容器中加入產物I和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸(37%)，磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘餘物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢後，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2 ；
(3)向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡唆，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺醯氯，滴加完畢後，(TC下攪拌I小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體,將此中間體溶於無水DMF中；(4)將氫化鈉溶於無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度,加入上述中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3 ;和
(5)將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢後，升溫至55°C，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(PH=8. 5)將體系的PH值調至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶於無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加A IM三氯化硼，控制加入時間大於半小時，三氯化硼滴加完畢後，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78°C，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重複上一操作得到粗產物，將粗產物溶於水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. O，然後減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，乾燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得·到白色晶體最終產物恩替卡韋。本發明還提供了一種製備恩替卡韋的方法，其包括以下步驟
(1)將6-苄氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解，氮氣保護下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亞甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌I小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢後，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應後，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物I ;
(2)在反應容器中加入產物I和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸(37%)，磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘餘物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢後，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2 ；
(3)向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡唆，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺醯氯，滴加完畢後，(TC下攪拌I小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體,將此中間體溶於無水DMF中；
(4)將氫化鈉溶於無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度,加入上述中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3 ;和
(5)將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢後，升溫至55°C，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(PH=8. 5)將體系的PH值調至7. 0，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶於無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加A IM三氯化硼，控制加入時間大於半小時，三氯化硼滴加完畢後，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78°C，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重複上一操作得到粗產物，將粗產物溶於水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. O，然後減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，乾燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。
實施例實施例I :6_ 苄氧-9-[ (lS，2S，3R，4S)-4_ 苄氧-3-亞甲基苄氧-(2，2_ 二甲基-1，3-二氧戊環)]茂基-9H-鳥嘌呤(產物I)的製備。將17. 2g 6-苄氧基鳥嘌呤(0. 075mol)，500ml無水四氫呋喃加入到2000ml三頸瓶中，機械攪拌，加熱回流30分鐘使鳥嘌呤充分溶解擴散。將體系降至室溫，氮氣保護下加A 20. 6g的(3R，4S)-4-苄氧_3_亞甲基苄氧-2- (2，2- 二甲基- [I，3]- 二氧戊環)-茂醇 (0. 05mol), 32. 8g三苯基磷(0. 125mol)和IOOOml無水四氫呋喃，攪拌I小時。滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液(2mol/L的DEAD溶液63ml溶於150 ml THF )，控制滴加速度以確保滴加時間不少於30分鐘。DEAD滴加完畢後，加入5g新烘的粉末狀4A分子篩，升溫至30°C攪拌12小時。TLC檢測反應完全後，過濾除去體系中的分子篩等不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物。粗產物經柱層析分離(洗脫劑①乙酸乙酣石油醚=1:3，②乙醚)得白色固體的產物1，16. 6g (26. 0 mmol)，產率51%。實施例2 :16 ((15，21 ，35，55)-6-苄氧-911-鳥嘌呤-3-(苄氧)-2-(亞甲基苄氧)茂基甲醇(產物2)的製備。在1000 ml三頸瓶中加入32g產物I (0. 05mol)和500ml無水甲醇。室溫下向該溶液滴加5ml濃鹽酸(37%)，磁力攪拌。反應3小時，TLC檢測原料點消失，室溫下減壓(27°C，5 Pa)除去溶劑，得到黃色油狀殘餘物。加入400ml無水甲醇將該殘餘物溶解。冰浴至0°C，磁力攪拌，緩慢加入12g高碘酸鈉(0. 054mol)的水溶液250ml。滴加完畢後，升至室溫，繼續攪拌兩小時。加入4g硼氫化鈉(0. 11 mol)，室溫攪拌兩小時。將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物。粗產物經柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷甲醇=9:1)得產物 2，19. 4g (0. 034mol)，產率 69%。實施例3: 6-苄氧-[(lS，3R，4S)-4_苄氧-亞甲基苄氧-2-亞甲基環茂基-9H-鳥嘌呤(產物3)的製備。向1000 ml三頸瓶中依次加入400ml 二氯甲烷、28. 5g產物2(0. 05mol)以及12. 5g4-二甲胺基吡啶(0.10 mol)，氮氣保護，磁力攪拌。冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺醯氯4.7ml (61.0 mmol)。滴加完畢後，(TC下攪拌I小時；升至室溫，攪拌3小時。TLC檢測原料點完全消失後，加入250ml 二氯甲烷稀釋體系，再依次用250ml水和250ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分液，無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體。柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷甲醇=9:1)得到甲基磺酸根取代的中間體。將此中間體溶於400 ml無水DMF中以備接下反應所用。將10質量百分數60%氫化鈉(0. 25mol，分散在礦物油中)溶於500ml無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加20ml 2-甲氧基乙醇(0.25mol)。室溫攪拌一小時，降溫至零度。加入先前準備好的甲基磺酸根取代的中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時。TLC檢測原料點完全消失後，加入IOOOml水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取(1000ml*3),有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物。粗產物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷甲醇=19:1)得白色固體產物3，22.7g (41.5mm0l)，產率83. 0%。實施例4: (13，31 ，45)-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-911-鳥嘌呤(恩替卡韋)的製備。將5. 5g 6-節氧-[(IS, 3R, 4S)-4-節氧-3-亞甲基節氧-2-亞甲基環]茂基-911-鳥嘌呤(產物3，10 mmol), IOOml甲醇加入到250ml三頸瓶中，磁力攪拌，室溫滴加3ml 5mol/L鹽酸。滴加完畢後，升溫至55°C，反應6小時。冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液 (PH=8. 5)將體系的PH值調至7. O。加入乙酸乙酯萃取(250ml*3 )，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑。得到黃色固體粗產物。將所得粗產物溶於250ml無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加入IM三氯化硼100ml，控制加入時間大於半小時。三氯化硼滴加完畢後，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失。重新降溫到零下78°C，緩慢加入300ml無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮。再次加入300ml甲醇，重複上一操作得到粗產物。將粗產物溶於450ml水，用乙醚萃取(150ml*3 )。水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. 0，然後減壓濃縮至IOOml左右溶液，過濾析出的固體，用冷水洗滌，乾燥得乳黃色絮狀粗產物。粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋2. 24g (8. lmmol)，產率81%。
權利要求
1.一種恩替卡韋，它是通過以下步驟合成的 (1)將6-苄氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解，氮氣保護下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亞甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌I小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢後，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應後，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物I ; (2)在反應容器中加入產物I和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸(37%)，磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘餘物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢後，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2 ； (3)向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡唆，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺醯氯，滴加完畢後，(TC下攪拌I小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體,將此中間體溶於無水DMF中； (4)將氫化鈉溶於無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度,加入上述中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3 ;和 (5)將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢後，升溫至55°C，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(PH=8. 5)將體系的PH值調至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶於無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加A IM三氯化硼，控制加入時間大於半小時，三氯化硼滴加完畢後，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78°C，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重複上一操作得到粗產物，將粗產物溶於水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. O，然後減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，乾燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。
2.一種製備恩替卡韋的方法，其包括以下步驟 (1)將6-苄氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解，氮氣保護下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亞甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]- 二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌I小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢後，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應後，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物I ; (2)在反應容器中加入產物I和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸(37%)，磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘餘物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢後，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2 ；(3)向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡唆，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0°C，向體系緩慢滴加甲基磺醯氯，滴加完畢後，(TC下攪拌I小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體,將此中間體溶於無水DMF中； (4)將氫化鈉溶於無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度,加入上述中間體的DMF溶液，(TC下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3 ;和 (5)將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢後，升溫至55°C，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(PH=8. 5)將體系 PH值調至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶於無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78°C，用雙頭針加A IM三氯化硼，控制加入時間大於半小時，三氯化硼滴加完畢後，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40°C，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78°C，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重複上一操作得到粗產物，將粗產物溶於水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7. O，然後減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，乾燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。
全文摘要
本發明提供了一種恩替卡韋的合成方法，它包括將(3R，4S)-4-苄氧-3-亞甲基苄氧-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環)-茂醇與6-苄氧基鳥嘌呤反應製備6-苄氧-9-[(1S，2S，3R，4S)-4-苄氧-3-亞甲基苄氧-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環)]茂基-9H-鳥嘌呤(產物1)；隨後經兩步反應先後製得16((1S，2R，3S，5S)-6-苄氧-9H-鳥嘌呤-3-(苄氧)-2-(亞甲基苄氧)茂基甲醇(產物2)和6-苄氧-[(1S，3R，4S)-4-苄氧-亞甲基苄氧-2-亞甲基環茂基-9H-鳥嘌呤(產物3)，最後獲得(1S，3R，4S)-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-9H-鳥嘌呤(恩替卡韋)的步驟。該方法具有產率高、成本低、操作簡單和適合大規模生產的特點。本發明還提供了通過這種合成方法製備的恩替卡韋。
文檔編號C07D473/18GK102952136SQ20121044680
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月11日 優先權日2012年11月11日
發明者朱煒, 劉志, 顧豐, 徐軍 申請人:蘇州二葉製藥有限公司