一種增加胰島素敏感性的藥物的製作方法
2023-12-10 03:45:26 1
專利名稱：一種增加胰島素敏感性的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種增加胰島素敏感性的藥物
背景技術：
糖尿病(diabetes)是多種致病因子作用於機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝素亂症候群，臨床上以聞血糖為主要特點。我國目前糖尿病的總體患病率已達9.7%。同期糖尿病前期的患病率高達15.5%。根據調查結果所做出的推算顯示我國總糖尿病患病人數達9千2百萬以上，糖尿病前期人數達I億4千8百萬以上。葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter4,GLUT4)是胰島素敏感靶組織的主要胞膜轉運蛋白，它的表達和功能的改變可能涉及肌肉和脂肪細胞胰島素抵抗。大量研究已證明2型糖尿病的主要病理生理特徵是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，其主要病理改變之一是指脂肪細胞和骨骼肌細胞內胰島素信號通路受損致葡萄糖轉運蛋白GLUT4轉位障礙。因此對GLUT4的研究成為目前糖尿病發病機制研究的一個熱點。目前已知對GLUT4表達的調節不僅在轉錄水平，而且也存在於轉錄後水平。在體內調節GLUT4基因表達的具體分子機制還不清楚，主要有生理、病理變化以及藥物均可影響其表達水平。生理及病理性因素對GLUT4的調節研究發現，高脂飲食可下調大鼠白色脂肪組織的GLUT4水平，並明顯抑制受胰島素調控的脂肪細胞GLUT4的轉位及對葡萄糖的攝取，而運動訓練可提高胰島素抵抗狀態下脂肪細胞和骨骼肌中GLUT4的含量，促進脂肪細胞和肌肉組織對葡萄糖的轉運和利用，從而改善糖耐量異常和胰島素抵抗。有報導病理性破壞小鼠肌肉中GLUT4基因，這些小鼠出現嚴重的葡萄糖轉運障礙，並且早期就導致嚴重的胰島素抵抗和葡萄糖耐量減退，而內源性增加GLUT4的表達可改善db/db鼠糖尿病血糖情況。過度表達GLUT4蛋白的小鼠在進食時將顯著增加葡萄糖攝取和利用。另外，有很多藥物對GLUT4基因的表達有調控 作用，目前研究比較多的有胰島素、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物及TNFa等。研究發現，鏈脲佐菌素誘導的糖尿病和長期禁食等導致胰島素相對缺乏的狀態下，GLUT4mRNA的表達顯著下調。胰島素刺激下GLUT4由細胞內轉位至細胞膜，促進葡萄糖轉運和利用。在基礎狀態下，血胰島素處於低水平，絕大部分GLUT4位於胞漿內，此時葡萄糖轉運吸收減少；當進餐後，血糖升高，胰島B細胞釋放胰島素增加，胰島素作用於脂肪細胞和肌細胞上的胰島素受體，通過受體後信使與膜通道轉運蛋白的信號轉導，使GLUT4重新分布於細胞表面，促進細胞吸收和利用葡萄糖，從而降低血糖水平。胰島素引起的糖攝取增加主要是通過刺激兩個不同的信號轉導途徑進行的，一條是作用於磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)引起 GLUT4 轉位，另一條是通過促進 P38MAPK(p38mitogen_activated proteinkinase)磷酸化從而激活GLUT4活性[2]。胰島素對GLUT4轉位過程的影響是可逆的，當胰島素和受體結合解離後，GLUT4回到細胞內特定的囊泡中。胰島素通過調節GLUT4轉位的速率，使GLUT4在細胞中重新分布，從而改變葡萄糖轉運速率。研究還發現應用胰島素治療後，糖尿病大鼠和糖尿病患者外周組織中GLUT4低水平表達得以恢復，且胰島素促進細胞內GLUT4轉位和提高其活性，但長時間或高濃度的胰島素會抑制GLUT4的表達。
曲格列酮(Troglitazone)可改善TNF a對脂肪細胞INS信號通路的抑制作用，解除TNFa對GLUT4的下調作用，並可使外周組織的葡萄糖利用率恢復正常。在L6肌細胞中曲格列酮促進GLUT4的轉位，但是曲格列酮對葡萄糖轉運子的直接作用還不明確。有離體研究表明:羅格列酮(Rosiglitazone)可增加鼠心肌細胞對葡萄糖的轉運以及GLUT4的表達。吡格列酮(Pioglitazone)能抑制脂肪組織及骨骼肌中TNF-a和IL_6水平，並促進GLUT4的表達，提高機體外周組織對胰島素敏感性。另外也有大量研究報導，格列美脲在離體培養的脂肪細胞和肌肉中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。格列美脲可激活細胞內特異的蛋白磷酸化酶而促進葡萄糖轉運子4(GLUT4)的轉位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3活性,從而促進外周組織的葡萄糖利用。腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor, TNF a)在肥胖相關的胰島素抵抗和糖尿病中起重要作用，並且與血清胰島素水平、葡萄糖代謝以及脂代謝密切相關。在2型糖尿病發病機制中，胰島素抵抗是重要環節，主要病因之一是脂肪細胞和骨骼肌細胞內胰島素信號通路障礙致葡萄糖轉運蛋白GLUT4轉位障礙。因此GLUT4成為2型糖尿病發病的一個重要侯選基因。國內外已有研究發現該基因的兩種突變方式:夕卜顯子4a內AAC-AAT (Asn130)的無義突變和外顯子9內GTC—ATC(Val-1le383)的錯義突變。許多研究發現，代謝異常尤其是與胰島素抵抗有關的糖代謝異常可影響GLUT4基因的表達。在鏈脲佐菌素(STZ)注射所致的高血糖低血清胰島素糖尿病大鼠中，其脂肪細胞中GLUT4mRNA和蛋白含量顯著下降，在胰島素作用下葡萄糖轉運較正常對照組大鼠減少60%。說明脂肪細胞中GLUT4含量的減少可能是由於GLUT4基因轉錄障礙所致。轉基因動物模型研究證明GLUT4是胰島素介導葡萄糖攝取的主要效應分子。過度表達GLUT4基因，尤其是在骨骼肌和脂肪組織過度表達的小鼠提高胰島素敏感性和促進外周葡萄糖的利用。高水平的葡萄糖轉運子可以提高遺傳糖尿病和糖尿病動物模型的胰島素敏感性。因此，GLUT4基因的表達增加是臨床治療胰島素抵抗狀態的一種分子機制。綜上所述，脂肪細胞GLUT4含量降低，尤其是細胞外膜GLUT4表達水平的下降，可直接影響細胞對葡萄糖 的攝取和利用，並可誘導肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素抵抗，從而降低機體對胰島素的敏感性。多種致糖尿病因素和治療糖尿病的方法是通過影響組織的GLUT4起作用的。因此，有關GLUT4與胰島素抵抗和糖尿病之間的研究對於治療和預防糖尿病具有重要意義，同時也將為糖尿病的防治提供更新的策略。中醫認為，採用的是控制飲食、調攝情志、適當運動、藥物調理等綜合治療方法。但由於人們對中醫治療糖尿病的狀況不太解，或許由於某些不實廣告的誤導，使部分患者對中醫治療糖尿病的期望值太高，以致放棄正規治療，去尋求仙方神藥，影響了病情的控制，甚至危及生命。仙鶴草:性味苦、澀、微溫。效用:收斂、止血、降血糖、止咳等。地骨皮:性味甘、淡、寒。效用:清熱、涼血、瀉肝火。枸杞子:性味甘、平。效用:滋補肝腎。本專利所申請的藥物是以純天然植物仙鶴草，地骨皮，枸杞子，黃芪，人參混合加工提煉而成的一種增加胰島素敏感性的藥物，對由GLUT4異常(胰島素抵抗)引起的糖尿病有特殊的療效，可上調GLUT4的表達。其中，所述的仙鶴草佔所述的藥物的總重量的百分比在17.3% -25.6% ;所述的地骨皮佔所述的藥物的總重量的百分比在23.5% -26.5%之間，所述的枸杞子佔所述的藥物的總重量的百分比在21.2% -24.3%之間，所述的黃芪佔所述的藥物的總重量的百分比在18.2% -23.3%之間，所述的人參佔所述的藥物的總重量的百分比在19.8% -25.3%之間。
發明內容
I本發明所要解決的技術問題在於提供一種增加胰島素敏感性的藥物，含5味中藥。2本發明所要解決的技術問題還在於:提供一種增加胰島素敏感性的藥物。3該藥物能有效治療糖尿病而無任何副作用。
附圖1顯示了本專利所申請的對葡萄糖轉運蛋白4有上調作用的藥物有降低糖尿病大鼠脂肪細胞葡萄糖轉運蛋白4含量的作用，圖中a為正常組，b組，c組，d組，e組，f組，g組和h組為糖尿病空 白對照組和不同用藥組。a.正常空白對照b.糖尿病空白對照c.糖尿病用本專利所申請的對葡萄糖轉運蛋白4有上調作用的藥物d.糖尿病單用仙鶴草e.糖尿病單用地骨皮f.糖尿病單用枸杞子g.糖尿病單用黃芪h.糖尿病單用人參附圖2顯示了本專利所申請的對葡萄糖轉運蛋白4有上調作用的藥物有降低對糖尿病大鼠血糖的作用，圖中a為正常組，b組，c組，d組，e組，f組，g組和h組為糖尿病空白對照組和不同用藥組。1.正常空白對照j.糖尿病空白對照k.糖尿病用本專利所申請的對葡萄糖轉運蛋白4有上調作用的藥物1.糖尿病單用仙鶴草m.糖尿病單用地骨皮n.糖尿病單用枸杞子0.糖尿病單用黃芪p.糖尿病單用人參。
權利要求
1.一種增加胰島素敏感性的藥物，其特徵在於:所述的這種藥物由仙鶴草，地骨皮，枸杞子，黃芪，人參組成，其中，所述的仙鶴草佔所述的藥物的總重量的百分比在.17.3% -25.6% ;所述的地骨皮佔所述的藥物的總重量的百分比在23.5% -26.5%之間，所述的枸杞子佔所述的藥物的總重量的百分比在21.2% -24.3%之間，所述的黃芪佔所述的藥物的總重量的百分比在18.2% -23.3%之間，所述的人參佔所述的藥物的總重量的百分比在1 9.8% -25.3%之間。
全文摘要
本發明公開了一種增加胰島素敏感性的藥物，其特徵在於所述的這種藥物的組成及各味藥佔所述的藥物的總重量的百分比範圍為，仙鶴草(17.3％-25.6％)，地骨皮(23.5％-26.5％)，枸杞子(21.2％-24.3％)，黃芪(18.2％-23.3％)，人參(19.8％-25.3％)。所述的這種藥物的製備方法採用常用的製備方法，將其粉碎，混合，製成散劑或者其它任何一種藥劑學上的劑型。實驗表明，這種增加胰島素敏感性的藥物能有效的上調葡萄糖轉運蛋白4的含量，能有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平。
文檔編號A61K36/815GK103223057SQ20131018743
公開日2013年7月31日 申請日期2013年5月20日 優先權日2013年5月20日
發明者步世忠, 王欽文, 毛玉山, 黃勤 申請人:寧波大學