具有cb的製作方法
2024-01-22 14:02:15
專利名稱：具有cb的製作方法
技術領域：
本發明涉及4，5-二氫-1H-吡唑衍生物的一組新的治療和/或預防用途並涉及含有一種或多種這些化合物作為活性成分用於這些新用途的藥用組合物。這些4，5-二氫-1H-吡唑是有效的大麻-1(CB1)受體拮抗劑，可顯著地應用於本發明提供的新藥用。
大麻素類存在於印度大麻Cannabis Sativa L.並且已用作藥劑有幾百年了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，僅在過去十年內在大麻素領域的研究才顯示了關於大麻素受體和它們的(內源性)激動劑和拮抗劑的關鍵信息。兩種不同亞型的大麻素受體(CB1和CB2)的發現和接下來的克隆激發了對新大麻素受體拮抗劑的探尋(Munro，S.；Thoma s，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，London)。此外，製藥公司逐漸對用於治療與大麻素體系的障礙有關的疾病的大麻素藥物的開發感興趣。CB1受體廣泛分布在大腦中，並且CB2受體嚴格在外周局部定位，使得CB1受體成為在精神和神經障礙領域發現針對CNS的藥物的非常感興趣的分子靶(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNews Perspect.1999，12，458)。迄今，已知有三種不同類型的CB1受體拮抗劑。Sanofi公開了其二芳基吡唑同源物作為選擇性CB1受體拮抗劑。一個代表性實例是SR-141716A，目前正在進行精神障礙的II期臨床開發(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，P.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNS Drug Rev.1999，5，43)。已公開了氨基烷基吲哚類作為CB1受體拮抗劑。一個代表性實例是1995年引入的Iodopravadoline(AM-630)。AM-630是一種CB1受體拮抗劑，但是有時表現為弱的部分激動方劑(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.LifeSc.1997，61，PL115)。最近，來自Eli Lilly的研究人員描述了芳基-芳醯基取代的苯並呋喃類作為選擇性CB1受體拮抗劑(例如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Browns tein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，描述了3-烷基-5，5＇-二苯基咪唑烷二酮類作為大麻素受體配體，指出它是大麻素拮抗劑(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，已報導許多CB1受體拮抗劑在體外起反激動劑的作用(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的綜述提供了目前在大麻素研究領域的狀況的精細概述(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。
從國際專利申請WO 01/70700已知4，5-二氫-1H-吡唑化合物具有有效和選擇性的大麻CB1-受體拮抗活性。這些化合物具有下面定義的式(I)，並且已建議用於治療精神障礙例如精神病、焦慮、抑鬱、注意力缺陷、記憶力障礙和食慾障礙、肥胖、神經障礙例如痴呆、肌張力障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏症候群、腦缺血，以及用於治療疼痛障礙和其它與大麻素神經傳遞有關的CNS-疾病，並用於治療胃腸道病症和心血管病症。
現已出人意料地發現為大麻CB1-受體的有效和選擇性拮抗劑的式(I)的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其前藥、其互變異構體和其鹽 其中-R和R1相同或不同，並且代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可以取代有1、2或3個取代基Y，這些Y可以相同或不同，並選自基團C1-3-烷基或烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、一-或二烷基(C1-2)-氨基、一-或二烷基(C1-2)-醯氨基、(C1-3)-烷基磺醯基、二甲基磺醯氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基甲醯基、氨磺醯基和乙醯基，或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙醯氧基或丙醯氧基，-Aa代表下面基團(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的一種 其中-R4和R5彼此獨立地代表氫或C1-8支鏈或直鏈烷基或者C3-8環烷基，或者R4代表乙醯氨基或二甲基氨基或者2，2，2-三氟乙基或者苯基或者吡啶基，前提是R5代表氫-R6代表氫或C1-3直鏈烷基-Bb代表磺醯基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，它們可以取代有1、2或3個取代基Y，這些Y可以相同或不同，或者R3代表C1-8支鏈或直鏈烷基或者C3-8環烷基，或者R3代表萘基。
由於它們獨特的藥理學特徵，因此特別適用於製備治療和/或預防青少年(juvenile)患者中與CB-1受體相關的疾病和/或治療和/或預防青少年以及青春期(adolescent)患者中藥物造成的肥胖的藥物。在這一點上式(I)的化合物在提供兒科用的藥物方面特別有價值，並且通用於藥物造成的肥胖。
式(I)的化合物的突出的獨特藥理學特徵包括特別高的安全性和耐受性，使這些化合物特別適用於對安全性和耐受性需要提高的患者群，特別是例如青少年患者和/或經受長期治療的患者，例如在藥物造成的肥胖中。
由於有效的CB1拮抗活性，因此本發明所用的化合物適用於兒科治療和/或預防年輕患者的精神障礙例如精神病、焦慮、抑鬱、注意力缺陷、記憶力障礙和食慾障礙、肥胖、神經障礙例如痴呆、肌張力障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏症候群、腦缺血，以及用於治療疼痛障礙和其它與大麻素神經傳遞有關的CNS-疾病，並用於治療胃腸道病症和心血管病症。
在WO 01/70700中描述了式(I)的化合物對大麻素CB1受體的親和力，例如使用其中穩定轉染人大麻CB1受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製品與作為放射性配體的[3H]CP-55,940聯合進行測定。在添加或者不添加本發明的化合物的情況下，將新鮮製備的細胞膜製品與[3H]-配體培養之後，通過在玻璃纖維過濾器上過濾將結合和游離的配體分離。通過液體閃爍計數測定過濾器上的放射性。
在WO 01/70700中也描述了式(I)的化合物的大麻素CB1拮抗活性，並通過功能研究使用CHO細胞進行了測定，所述細胞中人大麻素CB1受體穩定表達。使用福斯高林刺激腺苷酸環化酶並通過定量累積的環狀AMP的量進行測定。CB1受體激動劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)對CB1受體的伴隨活化可以濃度依賴性的方式減弱福斯高林誘導的cAMP的累積。該CB1受體介導的反應可以被CB1受體拮抗劑例如本發明所用的化合物拮抗。
將國際專利申請WO 01/70700的全文通過引用加入到本申請中。
在式(I)的化合物中存在至少一個手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位)。本發明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非對映體的混合物和單個立體異構體的新用途。本發明還涉及具有式(I)的化合物的E異構體、Z異構體和E/Z混合物的新用途，其中Aa具有本文上面所述的含義(i)或(ii)。
根據本發明的一個實施方式，使用具有式(I)的化合物及其鹽，其中R是基團4-氯苯基、R1是苯基，R2是氫，Aa是基團(i)，其中R4是氫並且R5是甲基，Bb是磺醯基，並且R3代表4-氯苯基。根據本發明使用的具有式(I)的化合物可以是左旋對映體。
本發明所用的化合物可以根據已知方法獲得。在國際專利申請WO01/70700中針對式(I)的化合物描述了根據本發明使用的化合物的適宜合成。例如具有式(III)的化合物(參見下文)，其中R2代表氫，也可以根據例如a)EP 0021506、b)DE 2529689已知的方法獲得。
已根據WO 01/70700製備並且正在研究的示例化合物包括例如以下化合物1)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑2)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)3)4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-1-甲脒4)4，5-二氫-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-N-((4-甲氧基-苯基)磺醯基)-1H-吡唑-1-甲脒5)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)-1H-吡唑-1-甲脒6)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺醯基)-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒7)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-(1-萘醯基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒8)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-(2-吡啶醯基)-1H-吡唑-1-甲脒9)N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒10)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒11)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒12)N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒13)N-乙基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒14)N-甲基-N′-(3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒15)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒16)N-甲基-N′-((3-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒17)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒18)N-丙基-N′-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒19)N-(2-丙基)-N′-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒20)N-甲基-N′-((2-丙基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒21)N-(2-丙基)-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒22)N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒
23)N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒24)N1，N1-二甲基-N2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒25)N1，N1-二甲基-N2-((3-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒26)N1，N1-二甲基-N2-((3-甲氧基苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒27)N-乙基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒28)N-二甲基氨基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒29)N-甲基-N′-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒30)N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒31)N-甲基-N′-((2，4-二氟苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒32)N-乙醯氨基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒33)N-(2，2，2-三氟乙基)-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒34)N-(2-吡啶基)-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒35)N-(4-吡啶基)-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒36)N-苯基-N′-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒37)3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺醯基)丁醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑38)3-(4-氯苯基)-1-[3-(苯基磺醯基)丙醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑39)3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺醯基)丙醯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑40)3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1-[2-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)乙基]-1H-吡唑41)3-(4-氯苯基)-1-[2-(苄基磺醯基)乙基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑42)3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺醯基)乙基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑43)3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺醯基)乙基]-4，5-二氫-4-羥基-4-苯基-1H-吡唑44)N-[2-(3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺本發明所用的化合物可以成為適合兒科給藥的形式，以及通過常規方法使用輔助物質和/或液體或固體載體材料適合治療藥物造成的肥胖時給藥的形式。
因此，另一方面本發明還涉及一種藥用組合物，它含有至少一種式(I)的化合物作為活性成分和至少一種輔助賦形劑，用於治療和/或預防青少年患者中與CB1受體相關的疾病和/或用於治療和/或預防青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖。在該藥用組合物中，式(I)的化合物優選以有效地適用於治療和/或預防需要這種治療的青少年患者中的精神障礙、胃腸道病症、心血管病症或所述病症的組合的量存在。
在本發明的另一實施方式中，在該藥用組合物中，式(I)的化合物以有效地適用於治療和/或預防需要這種治療的青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖的量存在。
最後，本發明還包括一種治療和/或預防青少年患者中與CB1受體相關的疾病和/或治療和/或預防青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖的方法，特徵在於將式(I)的化合物給藥到需要這種治療的所述患者。本發明的該治療和/或預防方法特徵還可以在於該治療針對精神障礙例如精神病、焦慮、抑鬱、注意力缺陷、記憶力障礙和食慾障礙；肥胖，包括藥物造成的肥胖；神經障礙例如帕金森氏病、痴呆、肌張力障礙、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏症候群、局部缺血、疼痛和其它與大麻素神經傳遞有關的CNS-疾病。優選，在本發明的一個實施方式中，該治療和/或預防方法針對青少年患者的肥胖的治療。在本發明的另一優選實施方式中，該治療和/或預防方法針對青少年或青春期患者中藥物造成的肥胖的治療。該藥物造成的肥胖尤其可以是因象非典型抗精神病藥等藥物引起的。
在本發明的一個實施方式中，該治療和/或預防方法針對青少年患者的肥胖的治療。因此，有利地大麻素拮抗劑適用於治療兒童期肥胖和相關的並存病(comorbidity)，例如2型糖尿病。由於肥胖不僅在成年人群，而且日益在兒童以及(年輕和年長)青少年中成為越來越重要的醫學問題，因此明顯需要改進的醫學治療。在美國從1960到1990年代的國家調查中，兒童超重的發生率從5％變為11％(Sorof andDaniels 2002)。作為另一實例，在加拿大，兒童期肥胖在過去20年增至三倍(Spurgeon 2002)。兒童期肥胖引起多種嚴重的併發症，並且增加了早發病和生命晚期死亡的危險，引起公共衛生關注(Ebbeling，Pawlak et al.2002)。在過去的十年中，觀察到2型糖尿病的病例顯著增加，特別還在兒童中。該流行趨勢清楚地反映了增加的肥胖率。過去2型糖尿病被認為是成年人和年長個體的疾病，不是兒科病症(Arslanian 2002)。兒科2型糖尿病的主要危險因子之一是肥胖。
兒童的2型糖尿病(如同在成年人中)是胰島素抵抗症候群的一部分(Rosenbloom 2002)，所述症候群包括高血壓、血脂障礙和其它動脈粥樣硬化危險因子，和如腎上腺功能早現和多囊卵巢症候群看到的雄激素過多症。其它與兒童期肥胖有關的結果包括左心室肥大、非酒精性脂肪肝(steatohepatitis)、阻塞性睡眠呼吸暫停、矯形問題和嚴重的精神社會問題。
此外，在兒童中，原發性高血壓變得越來越普遍，肥胖再次聯繫作為主要獨立危險因子。肥胖兒童患高血壓的危險度比非肥胖兒童高約3倍(Sorof and Daniels 2002)。在觀察和幹涉研究中已證實兒童體重減輕對血壓降低的益處。
由於兒童期肥胖在遺傳穩定的人群中流行的快速發展，因此引起公共關注。假定驅動因子主要是不利的環境因素，對此存在有改變生活方式的直接推薦。肥胖及其相關的並存病是非常嚴重的醫學狀況，並且現有技術對肥胖特別是兒童期肥胖的衡量和治療目前仍然很大程度上無效(Ebbeling，Pawlak et al.2002)。在兒童和青春期年齡組中對2型糖尿病的控制也是特別困難(Silink 2002)。對可口食品的渴望和過度食用是人群，特別是兒童和青少年中與生活方式有關的肥胖的重要因素之一。通過代謝紊亂度和症狀對2型糖尿病和其它並存病症的治療在患2型糖尿病的兒童中使用口服降血糖劑的唯一資料來自二甲雙胍(Rosenbloom 2002)。
因此，本發明使用的CB1拮抗劑通過與這些「驅動力」相互作用，從而提供獨特的治療肥胖的機會。由於它們顯著的安全性特徵和/或耐受性，因此它們優於目前的醫學治療並且特別適用於兒科治療。對肥胖特別是兒童期肥胖的治療除效力之外是由安全性所支配的。
兒童期的肥胖是可能需要長期控制的醫學狀況。提示本發明的CB1拮抗劑的安全性特徵優於目前的標準藥物療法，並且這些CB1拮抗劑特別適用於治療和預防兒童期肥胖和相關的並存病。
文獻Arslanian，S.(2002).″Type 2 diabetes in childrenclinicalaspects and risk factors.″Horm Res57 Suppl 119-28.
Ebbeling，C.B.，D.B.Pawlak，et al.(2002).″Childhoodobesitypublic-health crisis，common sense cure.″Lancet360(9331)473-82.
Rosenbloom，A.L.(2002).″Increasing incidence of type 2diabetes in children and adolescentstreatmentconsiderations.″Paediatr Drugs4(4)209-21.
Silink，M.(2002).″Childhood diabetesa globalperspective.″Horm Res57 Suppl 11-5.
Sorof，J.and S.Daniels(2002).″Obesity hypertension inchildrena problem of epidemic proportions.″Hypertension40(4)441-7.
Spurgeon，D.(2002).″Childhood obesity in Canada hastripled in past 20 years.″Bmi324(7351)1416.
在本發明的另一實施方式中，該治療和/或預防方法針對青少年或青春期患者中藥物造成的肥胖的治療。藥物造成的體重增加也是主要關注的並且迫切需要改進的醫學治療。同樣，在本上下文中，本發明的CB1拮抗劑提示比目前的標準藥物療法要好，並且這些CB1拮抗劑將特別適用於青少年和青春期患者中藥物造成的肥胖的治療和預防。
至於藥物造成的體重增加，Zimmermann，u.、T.Kraus等(2003，″Epidemiology，implications and mechanisms underlyingdrug-induced weight gain in psychiatric patients.″J PsychiatrRes 37(3)193-220)報導，體重增加經常在藥物治療精神障礙期間發生並且經常伴隨有食慾增加或渴望食物。儘管該副作用的發生和時程難以預測，但是其最終導致肥胖和大部分患者中與其相關的死亡率，經常導致患者中止治療，即使治療是有效的。體重增加似乎在用一些第二代抗精神病藥和一些情緒穩定劑治療的患者中最為突出。在用大多數三環抗抑鬱藥治療期間也經常發生明顯的體重增加。
非常大的體重增加與例如非典型的抗精神病藥氯氮平和奧氮平等藥物有關。然而，一些非典型抗精神病藥趨向於引起顯著的體重增加，可能導致差的依從性和其它負面健康影響(Nasrallah，H.(2003).″Areview of the effect of atypical antipsychotics on weight.″Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 183-96.)。在抗精神病藥有關的體重增加中涉及的機理還不清楚，儘管與其它代謝機理一起牽涉5-羥色胺能、組胺和腎上腺素能親和力。非典型性抗精神病藥在它們隨長期治療而引起體重改變的傾向方面有所不同。隨訪研究顯示，最大的體重增加與氯氮平和奧氮平有關，並且最小的體重增加與喹硫平和齊拉西酮有關。利哌利酮與適度的體重變化有關，所述改變不是劑量相關的。假定非典型性抗精神病藥的效力等同，體重增加是由於肥胖的嚴重醫療後果而構建治療規則時要考慮的正當因素。在這一點上提出共同給藥本發明的CB1拮抗劑可有益起效。
權利要求
1.式(I)的CB1受體拮抗化合物、其前藥、其互變異構體和其鹽在製備治療和/或預防青少年患者中CB1受體相關的疾病和/或治療和/或預防青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖的藥物中的用途 其中-R和R1相同或不同，並且代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可以取代有1、2或3個取代基Y，這些Y可以相同或不同，並選自基團C1-3-烷基或烷氧基、羥基、滷素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、一-或二烷基(C1-2)-氨基、一-或二烷基(C1-2)-醯氨基、(C1-3)-烷基磺醯基、二甲基磺醯氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺醯基、氰基、氨基甲醯基、氨磺醯基和乙醯基，或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙醯氧基或丙醯氧基，-Aa代表下面基團(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的一種 其中-R4和R5彼此獨立地代表氫或C1-8支鏈或直鏈烷基或者C3-8環烷基，或者R4代表乙醯氨基或二甲基氨基或者2，2，2-三氟乙基或者苯基或者吡啶基，前提是R5代表氫-R6代表氫或C1-3直鏈烷基-Bb代表磺醯基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，它們可以取代有1、2或3個取代基Y，這些Y可以相同或不同，或者R3代表C1-8支鏈或直鏈烷基或者C3-8環烷基，或者R3代表萘基。
2.如權利要求1的具有式(I)的化合物的用途，其中R是基團4-氯苯基，R1是苯基，R2是氫，Aa是基團(i)，其中R4是氫並且R5是甲基，Bb是磺醯基，並且R3代表4-氯苯基，和其鹽。
3.如權利要求1的具有式(I)的化合物的用途，其中該化合物是左旋對映體。
4.一種藥用組合物，含有至少一種權利要求1中定義的式(I)的化合物作為治療和/或預防青少年患者中CB1受體相關的疾病和/或治療和/或預防青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖的活性成分，和至少一種輔助賦形劑。
5.如權利要求4的藥用組合物，其中至少一種式(I)的化合物以有效地適用於治療和/或預防需要這種治療的青少年患者中的精神障礙、胃腸道病症、心血管病症、或者所述病症的組合的量存在。
6.如權利要求4的藥用組合物，其中至少一種式(I)的化合物以有效地適用於治療和/或預防需要這種治療的青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖的量存在。
7.一種治療和/或預防青少年患者中CB1受體相關的疾病和/或治療和/或預防青少年以及青春期患者中藥物造成的肥胖的方法，特徵在於將權利要求1中所述的式(I)的化合物給藥到需要這種治療的所述患者。
8.如權利要求7的治療和/或預防方法，特徵在於該治療針對精神障礙例如精神病、焦慮、抑鬱、注意力缺陷、記憶力障礙和食慾障礙；肥胖，包括藥物造成的肥胖；神經障礙例如帕金森氏病、痴呆、肌張力障礙、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏症候群、局部缺血、疼痛和其它與大麻素神經傳遞有關的CNS-疾病。
9.如權利要求8的治療和/或預防方法，特徵在於該治療針對青少年患者的肥胖。
10.如權利要求8的治療和/或預防方法，特徵在於該治療針對青少年或青春期患者中藥物造成的肥胖。
全文摘要
本發明涉及為大麻CB
文檔編號A61K31/4155GK1835747SQ200480023493
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月31日 優先權日2003年9月2日
發明者J·安泰爾, G·克勞澤, J·H·M·朗格, C·G·克魯斯, P-C·格雷戈裡, C·丹貝斯坦 申請人:索爾瓦藥物有限公司