多靶標受體後作用機制用於治療憂鬱症的藥物組合物的含大棗環磷酸腺苷的原料的製備方法
2024-01-30 08:47:15
專利名稱：多靶標受體後作用機制用於治療憂鬱症的藥物組合物的含大棗環磷酸腺苷的原料的製備方法
技術領域：
本發明涉及一組以包含人參皂甙Rgl、Rbl及甘草酸及大棗環磷酸腺苷(大棗 cyclic adenosine monophosphate，大棗cAMP)的原料，製成多靶標受體後作用機制用於治療憂鬱症的藥物組合物的含大棗環磷酸腺苷的原料的製備方法，尤其涉及一種功效成份明確、療效明顯、長期服用安全性高、能避免引起強嘔吐等副作用的治療憂鬱症的口服藥物或保健食品的含大棗環磷酸腺苷的原料的製備方法。
背景技術：
憂鬱症是一種常見的疾病，據統計在一般人口中大約有25%女性在其一生中經歷過憂鬱症，男性中約有10%左右經歷過憂鬱症(張春興著《現代心理學》)。世界衛生組織(WHO)提供的數據憂鬱症在全世界的發病率約為11%，目前全球約有3. 4億精神憂鬱患者，而且這個數字仍成上升趨勢，調查發現在今後20年，憂鬱症將會上升為全球第二大常見疾病。現有技術中，抗憂鬱藥物以百憂解、賽樂特、左洛復等(SSRI、SNRI, NDRI等類的 5-HT、NE、DA再攝取抑制劑)為主，其作用機制是通過增加人體神經介質內5羥色胺等成分含量以緩解憂鬱症狀。但是，已問市的抗憂鬱藥物都有不同程度的副作用，例如增加自殺率、頭痛、頭暈、暈眩、失眠、嗜睡、耳鳴、口乾、厭食、食慾增加、體重上升、血壓上升、腸胃不適、反胃、噁心、嘔吐、消化不良、腹瀉、便秘、下肢痛、皮膚出疹、顫抖、痙攣、多汗、水腫、性慾降低、性無能等。近年來百憂解等抗憂鬱藥物已成為社會嚴重關注的問題，美國食品暨藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA)更於2004年要求藥廠將市場上主要的32種抗憂鬱藥物重新標示其副作用和警告的部分，並對醫護人員強調這些藥物可能增加兒童及青少年自殺的機率。其中，賽樂特更是早在1996年就被發現存在有安全隱患，自2001年開始已陸續從市場上召回。2004年6月，美國紐約州總檢察長指控英國葛蘭素史克公司為了獲取利潤，欺騙性隱瞞了服用賽樂特與「增加青少年自殺傾向及行為的風險」之間有關聯的研究報告。在這種背景下，如何研發新一代副作用低又能有明顯抗憂鬱作用的藥物已成為全球醫藥界所關注的問題。近年來，國際醫藥界的科學家們在憂鬱症致病機理的研究方面出現了新的突破， 發現除了以5-HT、NE、DA的再攝取抑制方式治療憂鬱症之外，更可以採取調節受體後作用機制的方式治療憂鬱症，並且由於受體後作用機制調節類藥物羅列普拉(Rolipram)的問世而成為醫藥界抗憂鬱藥物的研發熱點。羅列普拉是四型磷酸二酯酶(phosphodiesterase 4，PDE4)的抑制劑，臨床試驗表明其具有明顯的抗憂鬱作用，但由於服用羅列普拉會出現強烈嘔吐，故被迫終止研發，然而羅列普拉卻開拓了新一代「受體後作用機制抗抑鬱藥物」的研發思路。綜上所述，申請人在了解了公知技術中所具有的局限性後，經過悉心研究與探索， 並本著鍥而不捨的精神，終於發現了本發明的「多靶標受體後作用機制用於治療抑鬱症的藥物組合物」，以下為本發明的簡要說明。
發明內容
為了克服現有技術的不足，本發明的目的在於提供一組以包含人參皂甙Rgl、Rb 1、 甘草酸及大棗cAMP的原料，製成多靶標受體後作用機制用於治療抑鬱症的口服藥物或保健食品，特別是功效成份明確、療效明顯、長期服用安全性高、不會引起強烈嘔吐等副作用的新技術方案。本發明藥物的解決方案是經發明人潛心研究探索的結果，依據現代醫學治療憂鬱症的病理及藥理學理論，特別是結合受體後作用機制抗憂鬱藥靶標研究，經過大量的動物實驗證明人參皂甙含有腺苷酸環化酶(adenylate cyclase, AC)刺激腺苷，並含有cAMP 磷酸二酯酶(CAPD)的抑制成份；甘草酸(甘草次酸)是cAMP磷酸二酯酶(CAPD)強抑制劑。人參皂甙、甘草酸(甘草次酸)二者配伍，協同作用，可以進一步提高cAMP的利用度和活性，而cAMP的濃度和活性增強，則可增加去甲腎上腺素(nor印inephrine，NE)等神經遞質的合成與釋放，增強腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 的表達,抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA軸) 的亢進和糖皮質激素的分泌，從而達到顯著的抗憂鬱功能。另外，大棗cAMP亦可以提高人體cAMP的表達，從而起到抗憂鬱作用，將大棗中含量極微(約萬分之一)的大棗cAMP提取並純化成含大棗cAMP的大棗提取物來進行抗試驗性抑鬱作用動物試驗的結果顯示，具有明顯的抗試驗性抑鬱功能，但僅通過常規的例如用水加溫提取而未進一步純化提高其提取物大棗cAMP濃度的大棗提取物，雖然含有微量的大棗cAMP卻不具有明顯的抗試驗性抑鬱功能，為了進一步增強本發明的抗憂鬱功效，還可將大棗cAMP、人參皂甙和甘草酸三者配伍。人參、甘草、大棗是幾千年以來中醫及食補藥膳常用的藥材和食品，在千百年的食用和臨床使用過程中，已充分證明人參、甘草、大棗三者配伍的安全性，發明人研究及實驗的結果證明這三種藥材若僅以常規使用的煎煮方式提取所得的提取物和目前用於治療憂鬱症的抗憂鬱藥物相比不具備顯著的抗憂鬱療效；但再採取例如上柱層析的純化方式進一步提高提取物中所含的人參皂甙Rgl、Rbl及大棗cAMP等有效成份的濃度，再加上甘草酸或甘草次酸等原料製成用於治療憂鬱症的藥物，經過動物試驗證明和目前用於治療憂鬱症的抗憂鬱藥物相比具有顯著的抗憂鬱功能；收集三種藥材提取及上柱層析純化得到提取物後剩餘的殘渣，以高效液相檢測後雖然含微量的人參皂甙Rgl、Rbl、甘草酸和大棗cAMP，但是經過動物試驗後證明沒有顯著的抗憂鬱功能；而服用人參、甘草及大棗不會發生強烈嘔吐等副作用，故發明人提出以人參皂甙Rgl、Rbl及甘草酸和大棗cAMP為原料，製成多靶標受體後作用機制用於治療憂鬱症的口服藥物或保健食品，特別是除了例如用水、乙醇等溶劑加溫提取之外更進一步純化提高提取物中人參皂甙Rgl、Rbl及大棗cAMP濃度的原料加上含甘草酸或甘草次酸等原料製成功效成份明確、療效明顯、長期服用安全性高、不會引起強烈嘔吐等副作用的新技術方案以改進公知技術中所具有的不足之處。
本發明藥物組合物與羅列普拉抗憂鬱的藥物標的及作用機制比較
權利要求
1.一種多靶標受體後作用機制用於治療憂鬱症的藥物組合物的含大棗環磷酸腺苷的原料的製備方法，其包括下列步驟(a)提取大棗獲得第一提取物；及(b)純化所述第一提取物獲得第二提取物，其中所述第二提取物的大棗環磷酸腺苷濃度高於所述第一提取物的大棗環磷酸腺苷濃度。
2.如權利要求1所述的製備方法，其中步驟(b)選用含醛基的大孔樹脂上柱吸附分離所述第一提取物中的大棗環磷酸腺苷。
3.如權利要求2所述的製備方法，其中步驟(b)選用含醛基的大孔樹脂0U-2上柱吸附分離所述第一提取物中的大棗環磷酸腺苷。
4.如權利要求3所述的製備方法，其中步驟(b)再以大孔樹脂ME-2上柱分離所述第一提取物中的大棗環磷酸腺苷。
全文摘要
本發明公開了一種多靶標受體後作用機制用於治療憂鬱症的藥物組合物的含大棗環磷酸腺苷的原料的製備方法，其包括下列步驟(a)提取大棗獲得第一提取物；(b)純化所述第一提取物獲得第二提取物，其中所述第二提取物的大棗環磷酸腺苷濃度高於所述第一提取物的大棗環磷酸腺苷濃度。實驗證明，依照本發明製備方法所製備的藥物組合物可明顯減少小鼠懸尾不動時間和利血平誘導的體溫下降。實驗的結果證實依照本發明製備方法所製備的藥物組合物與現有技術中用於治療憂鬱症的主流藥物帕羅西汀(Paroxetine)相比較，具有顯著抗憂鬱的功效。
文檔編號C07H1/08GK102153608SQ20111003575
公開日2011年8月17日 申請日期2007年11月30日 優先權日2007年11月30日
發明者張作光 申請人:張作光, 戚鬱芬