一種美金剛胺鹽的製備方法
2024-01-29 06:50:15 4
專利名稱：一種美金剛胺鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥製品領域，特別涉及製備美金剛胺鹽的方法。
背景技術：
美金剛胺(Memantine hydrochloride，1)是一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。鹽酸美金剛是一個老藥。1982年由Merz公司以商品名Akatinol首次在德國上市，用於治療痴呆症，並陸續在其它國家上市。後來，Merz、Lundbeck、NTI等公司又將該藥用於阿爾海默氏症(Alzheimer′s disease，AD)以及愛滋病相關性痴呆症等的治療研究。2002年2月20日歐洲專利藥品委員會(CPMP)批准了Lundbeck公司(從Merz公司轉讓)的鹽酸美金剛用於治療中度和重度早老年性痴呆病人。2002年8月鹽酸美金剛以商品名Axura在德國上市。2003年10月FDA批准在美國上市。該藥是第一個在治療AD和血管性痴呆方面有顯著療效的藥物，也是唯一一個開發用於阿爾茨海默病的NMDA拮抗劑。2005年10月，美金剛胺鹽酸鹽用於治療中度痴呆症的新適應症獲得歐洲EMEA通過，使美金剛胺鹽酸鹽成為涵蓋中度及重度痴呆症的治療藥物。
美金剛胺鹽的製備主要有以下幾種方法1如式1所示，US3391142及CN1335299A由1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)出發，溴代、Ritter反應直接製備1-乙醯氨基-3，5-二甲基金剛烷(3)，然後在鹼性條件下水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(4)，最後用鹽酸成鹽得到目標產物(1) 方法2如式2所示，US4122193、CN1267403C、CN1240668C、CN1400205A均是使用尿素作為醯胺化試劑，與1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)反應後再水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(5)，最後用鹽酸成鹽得到目標產物(1)
方法3如式3所示，CN1193981C由1，3-二甲基金剛烷(6)出發，用叔丁基氯氯代，再用乙醯胺進行Ritter反應製備1-乙醯氨基-3，5-二甲基金剛烷(3)，再水解得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(5)，最後用鹽酸成鹽得到目標產物(1) 方法4US5599998按式4進行合成，超聲條件下1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)與甲基鋰反應生成1-鋰-3，5-二甲基金剛烷(7)，然後再在超聲條件下與氯化銨反應得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(4)，最後用鹽酸成鹽得到目標產物(1) 方法5CN1556094A提出了一種新的一鍋法合成鹽酸美金剛胺的方法，由1，3-二甲基金剛烷(6)出發，用溴、乙腈一步完成溴代、Ritter反應，不經分離中間體直接醇解、水解，得到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(4)，最後用鹽酸成鹽得到目標產物(1)。
在這些方法中，方法1、方法2、方法4都是從1-溴-3，5-二甲基金剛烷(2)出發，但該溴代物的製備中，勞動保護條件高，對操作要求較高，生產成本較高；其中方法1中乙醯胺基化採用濃硫酸與乙腈反應，生成大量的溴蒸氣，反應劇烈，危險性高；方法2用尿素作醯胺化試劑，反應溫度較高，使用尿素作為醯胺化試劑，反應條件比較苛刻；方法3首先要在無水條件下用三氯化鋁與叔丁基氯進行氯代，再用乙醯胺進行乙醯胺化，氯代過程需要不斷添加無水三氯化鋁，並且氯代物的反應活性不高，反應轉化困難；方法4使用格式反應，要求無水無氧條件，需要超聲設備，操作苛刻，並且收率僅有48％。
而方法5儘管採用一步法同時完成溴代、Ritter反應、醇解、水解，中間體不用分離，但根據其實施例顯示最終產品的收率僅為50％。比較低的收率意味著，原料的利用率不高，產品分離提純困難。並且，所使用的乙腈為有較強毒害作用的二類溶劑。該「一鍋法」將多步反應在同一容器內進行，副反應較多，工藝操作、產品質量難以控制，我們按照該專利所提供的技術信息，結合我們多年從事醫藥研發、生產的經驗，發現該工藝要實現工業化生產，比較困難。
發明內容
本發明要解決的技術問題是如何克服現有美金剛胺鹽製備方法的上述缺陷，提供一種原料易得、操作安全、收率高的製備美金剛胺鹽的新方法。
包括如下步驟第一步由1，3-二甲基金剛烷出發一步同時進行滷代、Ritter反應，並分離提取製備得到中間體1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷(8)；第二步將中間體1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷(8)水解生成美金剛胺(7)，萃取後成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；第三步將所得到的粗品經過重結晶進行精製，得到精品。
本發明製備美金剛胺鹽，其特徵在於，滷代試劑選自氯氣、溴素、碘，優選的滷代試劑為溴素。
本發明製備美金剛胺鹽，其特徵在於，Ritter反應選用的醯胺化試劑選自取代醯胺，通式為RCONH2，R＝H、NH2、C1～12烷基及衍生物、ArCH2R1，其中Ar為取代的芳基及衍生物，R1為H或C1～6的亞烷基及衍生物等，如尿素、甲醯胺、乙醯胺、苯甲醯胺、苯乙醯胺等。
所用的成鹽劑選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸。
1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷製備可以在無溶劑反應條件下進行，也可在反應溶劑中進行。
1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷製備的反應時間控制在5～12h之間。
第一步反應中1，3-二甲基金剛烷與滷代試劑、醯胺化試劑的摩爾比為1∶8∶8。
相對於
背景技術：
中的前4種方法；本發明製備美金剛胺鹽，從1，3-二甲基金剛烷出發，原料相對更加價廉，並且將滷代和醯胺化一步完成，簡化了反應步驟，工藝操作簡單，避免了大量濃硫酸使用帶來的危險性，避免了使用較毒的乙腈，使反應能在比較溫和條件下進行。
相對於背景技術中的第5種方法本發明在第二步水解反應前，已對生成的中間體進行了分離提取，減少了進入第二步反應的雜質，從而保證了產品質量可控。每一步的收率都較高，總收率可達到70％以上，產品的質量較好，純度高，雜質少，本發明方法尤其適於工業生產。
具體實施例方式
實施例11-乙醯胺基-3，5-二甲基金剛烷的製備1，3-二甲基金剛烷(82.0g，0.5mol)，乙醯胺(236.0g，4mol)，Br2(640.0g，4mol)混合均勻後在回流溫度下攪拌反應5h，反應完畢後，加入酸化的冰水(pH＝1)200ml，再加硫代硫酸鈉除去溴，5％的NaOH水溶液調節pH值為8～9，再用乙酸乙酯(200mL)分兩次提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮除去溶劑，所得固體用乙醇溶液進行重結晶，乾燥，得到94.1g白色1-乙醯胺基-3，5-二甲基金剛烷，收率85.2％，mp111～112℃，純度(GC)99.5％，1HNMR(CDCl3，400Hz)δ0.82(6H，s)，1.13(2H，m)，1.25(4H，q，J＝12.5Hz)，1.58(4H，m，J＝11.4Hz)，1.77(2H，s)，1.84(3H，s)，2.11(1H，t)，5.19(1H，s)，MS(m/z)221。
鹽酸美金剛胺的製備取1-乙醯胺基-3，5-二甲基金剛烷(22.1g，0.1mol)，加二甘醇200mL及NaOH(32g，0.8mol)攪拌，在160～180℃攪拌反應10h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應結束後，用10％鹽酸調節pH值至10～11，用乙酸乙酯100mL×3次進行提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，通HCl氣體成鹽，重結晶，乾燥，得到18.2g鹽酸美金剛胺，收率84.5％，mp(DSC)＝301℃(升華)；純度(GC)99.3％；1HNMR(δ，CDCl3)0.83(6H，s)，1.15(2H，q，J＝12.7Hz)，1.33(4H，d，J＝12.4Hz)，1.66(4H，q，J＝11.6Hz)，1.88(2H，s)，2.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.29(3H，s)；13CNMR29.59，29.76，32.54，39.20，41.74，46.31，49.82，54.33；MS(m/z)179(M+)；元素分析(理論值)C 66.52％(66.80)，H10.30％(10.28)，N6.47％(6.49)，C116.22％(16.43)。
實施例21-甲醯胺基-3，5-二甲基金剛烷的製備1，3-二甲基金剛烷(16.4g，0.1mol)，甲醯胺(36g，0.8mol)，Br2(128g，0.8mol)混合均勻後在回流溫度下攪拌反應12h，反應完畢後，加入酸化的冰水(pH＝1)50ml，再加硫代硫酸鈉除去溴，5％的NaOH水溶液調節pH值為8～9，再用乙酸乙酯50mL×2提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到黃色粘稠液體，不經提純，直接用於下一步反應。
鹽酸美金剛胺的製備取上述所得到的反應液，加乙醇50mL及36.5％的20mL鹽酸，攪拌回流反應6h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應結束後，5％的NaOH水溶液調節pH值為8～9，用乙酸乙酯50mL×3次進行提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，通HCl氣體成鹽，重結晶，乾燥，得到15.6g白色鹽酸美金剛胺，兩步收率72.4％，mp＞300℃(升華)，純度(GC)99.1％。
實施例31-氨基醯胺基-3，5-二甲基金剛烷的製備1，3-二甲基金剛烷(16.4g，0.1mol)，尿素(36g，0.8mol)，Br2(128g，0.8mol)混合均勻後在回流溫度下攪拌反應12h，反應完畢後，加入50ml酸化的冰水(pH＝1)，再加硫代硫酸鈉除去溴，5％的NaOH水溶液調節pH值為8～9，再用乙酸乙酯50mL×2提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到黃色粘稠液體，不經提純，直接用於下一步反應。
鹽酸美金剛胺的製備取上述所得到的反應液，加乙醇50mL及36.5％的20mLHCl，攪拌回流反應6h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應結束後，將溶劑濃縮至幹，加水50mL，用5％的NaOH水溶液調節pH＝8～9，用乙酸乙酯40mL×3次進行提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，通HCl氣體成鹽，重結晶，乾燥，得到12.1g白色鹽酸美金剛胺，兩步收率56.1％，mp＞300℃(升華)，純度(GC)99.0％。
實施例4氫溴酸美金剛胺鹽的製備取1-乙醯胺基-3，5-二甲基金剛烷(4.42g，20mmol)，加50mL二甘醇及NaOH(6.4g，0.16mol)，在160～180℃攪拌反應10h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應結束後，用10％鹽酸調節pH值至10～11，用乙酸乙酯20mL×3次進行提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，通HBr氣體成鹽，重結晶，乾燥，得到38.2g類白色氫溴酸美金剛胺鹽，兩步收率73.5％，mp＞300℃(升華)，純度(GC)98.9％。
實施例5氫碘酸美金剛胺鹽的製備取1-乙醯胺基-3，5-二甲基金剛烷(4.42g，20mmol)，加50mL二甘醇及NaOH(6.4g，0.16mol)，在160～180℃攪拌反應10h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應結束後，用10％鹽酸調節pH值至10～11，用乙酸乙酯20mL×3次進行提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，除去溶劑，加含量為45％的HI成鹽，重結晶，乾燥，得到46.1g黃色氫碘酸酸美金剛胺鹽，兩步收率75.0％，mp＞300℃(升華)，純度(GC)97.9％。
實施例6～17硫酸美金剛胺鹽的製備取1-乙醯胺基-3，5-二甲基金剛烷(4.42g，20mmol)，加50mL二甘醇及NaOH(6.4g，0.16mol)，在160～180℃攪拌反應10h，反應過程用氣相色譜進行監控，反應結束後，用10％硫酸調節pH值至10～11，用乙酸乙酯20mL×3次進行提取，合併乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，除去溶劑，加含量為50％的H2SO4成鹽，重結晶，乾燥，得到33.9g白色晶狀硫酸美金剛胺鹽，兩步收率74.5％，mp＞300℃(升華)，純度(GC)99.4％。
表1 1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷製備的實驗數據
表2 各種美金剛胺鹽製備的實驗結果
權利要求
1.一種美金剛胺鹽的的製備方法，其特徵在於，其包括如下步驟第一步由1，3-二甲基金剛烷出發一步同時進行滷代、Ritter反應，並分離提取製備得到中間體1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷；第二步將中間體1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷水解生成美金剛胺，萃取後成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；第三步將所得到的粗品經過重結晶進行精製，得到精品。
2.根據權利要求1所述的美金剛胺鹽的製備方法，其特徵在於，滷代試劑選自氯氣、溴素、碘，優選的滷代試劑為溴素。
3.根據權利要求2所述的美金剛胺鹽的製備方法，其特徵在於，Ritter反應選用的醯胺化試劑選自取代醯胺，通式為RCONH2，R＝H、NH2、C1～12烷基及衍生物、ArCH2R1，其中Ar為取代的芳基及衍生物，R1為H或C1～6的亞烷基及衍生物。
4.根據權利要求3所述的美金剛胺鹽的製備方法，其特徵在於，所用的成鹽劑選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸。
5.根據權利要求4所述的美金剛胺鹽的製備方法，其特徵在於，1-取代醯胺基-3，5-二甲基金剛烷製備的反應時間控制在5～12h之間。
6.根據權利要求1至5任一所述的美金剛胺鹽的製備方法，其特徵在於，第一步反應中1，3-二甲基金剛烷與滷代試劑、醯胺化試劑的摩爾比為1∶8∶8。
全文摘要
本發明涉及醫藥製品領域，特別涉及製備美金剛胺鹽的方法。本發明要解決的技術問題是如何克服現有美金剛胺鹽製備方法的上述缺陷，提供一種原料易得、操作安全、收率高的製備美金剛胺鹽的新方法。本發明包括如下步驟由1，3－二甲基金剛烷出發一步同時進行滷代、Ritter反應，並分離提取製備得到中間體1－取代醯胺基－3，5－二甲基金剛烷；將中間體1－取代醯胺基－3，5－二甲基金剛烷水解生成美金剛胺，萃取後成鹽得到美金剛胺鹽的粗品；將所得到的粗品經過重結晶進行精製，得到精品。本發明方法製備出美金剛胺鹽質量較好、純度高、雜質少，尤其適於工業生產。
文檔編號C07C209/62GK101041622SQ20071002789
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月30日 優先權日2007年4月30日
發明者劉毓宏, 韓石, 左斌海, 唐彬喜, 彭韙 申請人:珠海聯邦製藥股份有限公司