一種治療短暫性腦缺血發作的藥物及其製備方法
2023-11-04 03:39:27
專利名稱：一種治療短暫性腦缺血發作的藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療短暫性腦缺血發作的藥物，具體地說是以純天然動、植物為基礎原料，經現代科學先進技術萃取有效成份組合物製備的純天然中藥製劑，本發明還涉及該純天然中藥製劑的製備方法。
短暫性腦缺血發作(TIA)是一種短暫性、可逆性、局灶性腦血流循環障礙，與完全腦卒中關係密切，是嚴重危害人類健康的腦卒中(中風)的預兆疾病，故世界醫藥界把它視為腦卒中的先兆或「早期警號」！TIA發病率約為68/10萬，佔腦血管病中的9.7％左右，我國較西歐發病率較低，且有逐年增多趨勢，腦卒中患者有TIA病史者約12.9％～14.8％，好發年齡在中年後階段，40歲～68歲多見，男女之比3∶1.3，絕大多數伴有高血壓病、高脂血症、高血凝症、動脈硬化症、心臟病及糖尿病、發病緩慢逐漸加重，偶而發病急驟，症狀和體徵常在數秒鐘或數分鐘內發生發展至危峰，形成血栓與阻塞造成腦梗塞、腦出血等危象，當重要器官(心、腦、腎)梗死之日，就是人的壽終正寢之時，是對人類健康威脅比癌症還要厲害的兇殘殺手。
目前，國內外對本病藥物治療遇到以下難關1、治療TIA的藥物少，療效顯著針對性強的藥物品種更少，且有一些胃脘嘈雜噁心便粘副反應，病患有畏懼矛盾心理。
2、因某些藥物久用損害肝、腎，產生耐受性。
3、現已公認的西藥阿斯匹林、華法林對預防缺血性腦卒中有比較好的療效，但對腦出血中風患者無效，還可增加再次在中風的危害性，且有一定的副反應。
本發明的目的在於提供一種安全、有效、可控、穩定、持久之純天然新中藥，是一種兼具調整血脂代謝，降低血壓，降低血液粘滯度，抗動脈粥化硬化，抗血栓形成，治療TIA，截斷病熱，扭轉病情，預防，減少腦卒中發生發展治療的劑。
本發明的另一個目的是提供該TIA治療劑的製備方法。
本發明的解決方案是基於中西醫學對TIA的發病基因機理的認識及筆者歷經二十餘年臨床觀察提出新的活血逐瘀、豁痰清阻通絡舒痙宣痺抗栓之治療原則，從純天然中藥庫中，經數千次反覆篩選出通經活絡，瘀祛絡通純中藥，按中醫理論君、臣、佐使組方、遵現代生物科學先進技術萃取有效成份組合物，使其發揮降壓調脂、抗凝、溶栓、降低血液「濃、粘、凝、聚」度，調節前列環素和血栓烷系統失衡，抑制血小板聚集，擴張血管，改善微循環，增加腦血流量，改善腦的血供、氧供和保護內皮細胞，減輕腦水腫，桔抗血栓，截斷病勢，扭轉病情從而起到治療TIA、減少預防發生發展中的完全性腦卒中顯著作用。
本發明藥物是由下列組分製成的(用量為重量份)地龍12～20份川芎16～28份槐米26～32份蒺藜26～32份水蛭6～18份製備本發明藥物的配方優選重量配比範圍是地龍12～18份川芎18～26份槐米26～30份蒺藜26～30份水蛭6～12份本發明藥物的最佳重量配比是地龍16份川芎18份槐米28份蒺藜28份水蛭8份將上述各組份製成本發明藥物的生產方法是1、取水蛭槍水洗10min，瀝乾後，置於恆溫箱中50℃左右連續烘乾，水份控制在3％～5％以內，粉碎過篩為120目細粉，臭氧滅菌20min，密閉保存備用。
2、川芎加蒸餾水為藥材量的28倍，浸泡1.5h，提取16h，收集揮髮油和芳香藥液，加入防腐劑貯備備用。
3、地龍槐米蒺藜以及川芎提油後的藥渣，加煮餾水群藥共煮，加水量為藥材量的12倍，浸泡1h，煎煮2次，每次1.5h合併濾液，濾液靜置12h。
4、取上清液和提油後芳香藥液合併澄濾濾液減壓濃縮至相對密度1.08，50℃測得，得濃縮液，加入乙醇使醇的體積分數達62％，放置12h，濾除沉澱濾液回收乙醇並至無醇味，減壓濃縮至相對密度為1.32、25℃測得稠浸膏。
5、將稠浸膏置於恆溫箱中50℃左右烘乾，水分控制在3％～5％以內，將乾燥後的浸膏塊粉碎過篩為120目細粉備用。
6、取上述細粉採用等量倍增法加入水蛭粉，均勻噴入揮髮油，混合均勻密閉6n，臭氧滅菌20min分裝膠囊。
本發明藥物的一個優特點是藥劑中含有有效成份纖溶酶等，具有擴張外周血管，通過抑制血漿中血管緊張素的合成，釋放，間接，使血管擴張，血管阻力降低而產生穩定、持久、維持血流供求平衡，降低血壓作用。
本發明藥物的又一個優特點是藥劑改善腎功能使腎小球濾過率，腎血流量顯著增加，改善尿素肌酐、磷、鈉排量顯著增加。
本發明藥物的又一個優特點是藥劑中含有有效成份阿魏酸鈉，川芎內酯，水蛭素等，具有對平滑肌有抗氫作用，並通過調節前列腺素和血栓烷系統，激活機體纖溶系統，加速纖維蛋白溶解，吸收，改善血液動力學及流變學狀態，抑制紅細胞聚集，降低血液粘稠度，抗凝，擴張心腦血管，增加心腦動脈血流量，改善心腦組織的供血供氧狀態，降低心肌耗氧量，提高心肌耐缺氧能力，提高紅細胞電泳率，降低改善血液高濃、高粘、高凝、高聚的「四高」狀態。使大量毛細血管開放增加組織血液灌注量，降低腦血管阻力，提高血腦屏障的通透性，抑制血小板聚集抑制血栓形成。
本發明藥物的另一個優特點是藥劑中含有有效成份蒺藜甙，蘆丁，槲皮素等具有改善脂質代謝，降低總膽固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，升高其高密度脂蛋白，糾正脂蛋白或載脂蛋白代謝紊亂，防止脂質在血管內壁上的沉積，防止動脈硬化形成。
總之，本發明藥物藥簡效宏，性平力專，行止有當，推陳致新，安全有效，是一種理想調整血脂代謝，平衡血壓降低血液粘滯度，抗動脈粥樣硬化，改善臨床症狀，防治TIA，減少預防腦卒中等多重作用的純天然中藥新製劑。
本發明藥物臨床使用結果表明，有以下優點1、本發明藥物選用純天然動植物為基礎原料，各藥名符合《中國藥典》名稱，符合藥政法，利用各味中藥的綜合作用治療TIA，預防腦卒中發生發展。
2、本發明藥物能迅速消除改善TIA症狀。
3、本發明藥物適用長期服用，劑量準確，服用量小，安全性高，無副反應。
4、本發明藥物價格合理，成本低廉，適於大眾。
5、本發明藥物無胃腸道刺激，耐受性好。
6、本發明藥物治療TIA兼治高血壓病、高脂血症、高血凝症、冠心病、動脈硬化、動脈痙攣等均有顯著效用。
為表明本發明藥物對TIA的防治療果，於1996年1月～2002年1月期間應用本發明藥物防治TIA進行臨床研究。
1、資料與方法1.1診斷標準(1)中醫診斷標準參照1993年11月全國腦病協作組第二次會議通過《中風先兆診斷與療效評定標準》。
(2)西醫診斷標準參照美國卒中對策協作委員會(JCSF標準1975)《一過性腦缺血發作(TIA)的診斷標準》。
1.2納入病例標準凡符合上述中醫中風先兆及西醫TIA的診斷(1)年齡在40～68歲。(2)為短暫、可逆、局灶性的腦血液循環障礙，可反覆發作，少則1～2次，多則數十次，多與動脈硬化有關，也可是腦梗死的前驅症狀。(3)表現為頸內動脈系統和(或)椎-基體動脈系統的症狀和體徵。(4)每次發作持續時間通常在數分鐘至1h左右，症狀和體徵在24h內消失。(5)腦CT或MRI檢查排除其它腦部疾患。(6)有高血壓病史或目前血壓高於160/95mmHg。(7)血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白反低。(8)動脈硬化。
必具備上述1、2、3、4、5、6、7、8條中5條方可納入。
1.3排除標準(1)不符合以上中醫、西醫診斷標準者。(2)凡有嚴重心、肝、腎功能異常者。(3)未按規定用藥，無法判斷療效者或資料不全或安全性判斷者。
1.4一般資料
(1)分組方法本試驗採用隨機分組，雙盲對照(雙盲雙模擬法)的方法，根據隨機數字表分為治療組60例，對照組60例，治療組男42例，女18例，年齡43～69歲，平均50.6±9.2歲，病程0.6～12年，平均6.4±1.6年；臨床診斷頸內動脈系統TIA12例，椎一基底動脈系統TIA39例，雙系統TIA9例，併發症高血壓48例，高脂血症51例，腦動脈硬化39例，動脈痙攣29例，冠心病12例，糖尿病9例。中醫辯證分型(1)肝膽火旺痰瘀閉阻12例，風痰內盛、瘀血阻絡30例，氣陰兩虛脈絡瘀滯18例。每次發作時間4-56min，個別超過62min。對照組男39例，女21例，年齡43-68歲，平均51.2±9.3歲，病程0.5-11年，平均6.2±1.4年；臨床診斷頸內動脈系統TIA9例，椎一基底動脈系統41例，雙系統TIA10例，併發症高血壓46例，高脂血症49例，腦動脈硬化36例，動脈痙攣26例，冠心病10例，糖尿病7例；中醫辯證分型(1)肝膽火旺痰瘀閉阻13例，風痰內盛瘀血阻絡26例，氣陰兩虛脈絡瘀滯21例。每次發作時間6-52min，個別超過58min。
兩組患者一般情況在性別、年齡、病程、臨床診斷、併發症、中醫分型方面比較，無顯著性差異，具有可比性(齊同性檢驗、P值均＜0.05)1.5治療方法1.5.1治療組用山西省晉城中藥研究所研製純天然中藥有效部位提取物(主含纖溶酶，阿魏酸鈉、槲皮素)分裝成龍芎膠囊，每粒含提取物360mg(相當於生藥6.6g)1粒/次、1次/d。
1.5.2對照級將阿斯匹林分裝在同一型號的膠囊，每粒膠囊含阿斯匹林300mg，1粒/次 1次/d。
1.53療程12mo根據統一表格和觀察指標，每2mo隨訪一次，記錄TIA發作情況及臨床症狀變化情況。
1.6觀察指標1.6.1安全性觀測(1)一般體檢項目，可能出現的不良反應。
(2)血尿便常規，治療前後血、尿、便常規化驗檢查。
(3)心、肝、腎功能檢查治療前後進行心電圖、肝功能(GPT)腎功能(Bun，Cr)檢查。
1.6.2療效性檢查(1)實驗室指標於服藥觀察前後清晨空腹(≥12h)，前臂靜脈採血測定。(1)血脂，包括TC、TG、HDL、LDL，用酶法測定，在VITAAB全自動生化分析儀上完成。
(2)動脈粥樣硬化指數(AI)＝TC-HKL-C/HDL-C。
(3)血液流變字含全血粘度全血還原粘度、血漿粘度、紅細胞壓積、纖維蛋白元、血沉等項，採用XBH-3型錐板旋轉式血液粘度儀測定，有一項異常即記一個「+」。
(4)主要臨床症狀採用分級計分法表示輕重程度及其變化。無症狀或症狀消失，記0分；症狀較輕不影響工作和休息，記1分；症狀較重，尚能忍耐對工作和休息有一定影響，記2分；症狀嚴重，難以忍耐，影響工作與休息記3分。
1.7統計學處理實驗各參數值以均數土標準差(X±S)表示，數據比較採用t檢驗，計數資料用X2檢驗，等級資料比較採用Ridit分析。
2、結果2.1療效判斷標準臨床痊癒觀察1y後，TIA未見發作，眩暈肢麻等症狀明顯消失或減輕，TCD檢查有明顯改善。
顯效TIA發作頻率明顯減少，發作持續時間明顯縮短，眩暈肢麻等症狀明顯減輕，TCD檢查有改善。
有效TIA發作頻率減少發作持續時間縮短，眩暈、肢麻等症狀有所減輕，TCD檢查偶有改善。
無效TIA發作頻率無變化增加發作，持續時間延長，症狀未有改善，或發生完全性腦卒中。
2.2中醫證候療效判斷標準療效指數h＝[(治療前積分-治療後積分)÷治療前積分]×100％臨床痊癒≥90％ 顯效≥70％ 有效≥30％ 無效＜30％3、結果3.1臨床療效 治療組總有效率98.3％，其中臨床痊癒60％；對照組總有效率68.4％，其中臨床痊癒35％，兩組總有效率比較有顯著性差異(X2＝19.44，P＜0.01)臨床痊癒比較也有顯著性差異(X2＝7.52，P＜0.01)，且對照組有11例發生完全性腦卒中，治療組無1例發生。見表1表1 兩組臨床療效比較
注與對照組比較·P＜0.01(下表同)3.2臨床症狀積分值見表2表2 兩組治療前後主要臨床症狀積分值比較(X±S)
注與治療前後比較·P＜0.01與對照組比較△·P＜0.05(下表同)3.3椎-基底動脈Vs變化見表3表3 兩組椎-基底動脈Vs變化(cm/s x±s)
3.4血壓心率變化見表4表4 兩組治療前後血壓心率變化(x±s)
3.5血指指標見表5表5 兩組治療前後血脂AI的變化比較(mm01/2 x±s)
注與本組治療前比較·P＜0.005··P＜0.01與對照組治療後比較△·P＜0.05△△P＜0.01(下表同)3.6血液流變學指標見表6表6 兩組治療前後血液流變學各項指標比較(x±s)
3.7安全性檢測及不良反應在長達1年後臨床試驗中對治療組及對照組患者進了血、尿、便常規、肝、腎功能心電圖檢查治療前後無異常變化，也未見任何不良反應。
從上述臨床研究結果表明本發明藥物能增強機體功能，抗凝，擴張血管，去纖，增加心腦血流量，溶栓，降壓，改善動脈外周阻力、調降血脂，平衡血壓，降低血液粘滯度，改善微循環，抑制血小板活性，桔抗血栓形成，防止血栓擴大，更大限度地保護心腦細胞，治療TIA，減少、截斷、降低進展性中風的發生率，從而降低病死率及致殘率。
實施例按下述配比稱取原料地龍320g川芎660g槐米900g蒺藜900g水蛭108g取上水蛭槍水洗10min。瀝乾後，置於恆溫箱中，50℃左右連續烘乾，水份控制在3％-5％以內，粉碎過篩為120目細粉，臭氧滅菌20min，密閉保存備用；川芎提取揮髮油，加蒸餾水量為藥材量的28倍，浸泡1.5h，提取16h，收集揮髮油和芳香藥液加入防腐劑貯備備用；地龍槐米蒺藜 以及川芎提油後的藥渣加蒸餾水群藥共煎，加水量為藥村量的12倍，浸泡60min，煎煮2次，每次90min，合併濾液濾過，濾液靜置12h，取上清液芳香藥液合併澄濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.08，50℃測得濃縮液，加入乙醇使醇的體積分數達62％，放置12h，濾除沉澱，回收乙醇並至無醇味，減壓濃縮至相對密度為1.32，25℃測得稠浸膏，將浸膏置於恆溫箱中50℃左右烘乾，水份控制在3％-5％以內，將乾燥後的浸膏塊粉碎過篩為120目細粉；取上藥細粉採用等量倍增法加入水蛭粉，均勻噴入揮髮油，混合均勻，密閉6h，臭氧滅菌20min，分裝膠囊。
權利要求
1.一種治療短暫性腦缺血發作(TIA)的純天然動植物中有效成份組合物，其特徵在於由下列重量配比的原料經現代中藥萃取技術製備的中藥製劑地龍12～20份川芎20～28份槐米26～32份蒺藜26～32份水蛭6～18份
2.根據權利要求1所述治療TIA的純天然動值物中有效成份組合物，其特徵在於其中的原料的重量配比是地龍12～18份川芎22～26份槐米26～30份蒺藜26～30份水蛭6～12份
3.根據權利要求1所述治療TIA的純天然動植物中有效成份組合物，其中各原料的重量配比是地龍16份川芎18份槐米28份蒺藜28份水蛭8份
4.根據權利要求1、2或3所述治療TIA的純天然動植物中有效成份組合物，其特徵在於所說的純中藥製劑是藥物製劑學中所說的任何一種劑型。
5.根據權利要求4所述治療TIA的純天然動植物中有效成份組合物，其特徵在於所說的劑型是膠囊劑。
6.權利要求5所述治療TIA的純天然動植物中有效成份組合物膠囊製備工藝方法，其特徵在於取上水蛭槍水洗10min，瀝乾後，置於恆溫箱中50℃左右連續烘乾，水份控制在3％～5％以內，粉碎過篩為120目細粉，臭氧滅菌20min，密閉保存備用；川芎提取揮髮油，加蒸餾水量為藥材量的28倍，浸泡1.5h、提取16h，收集揮髮油和芳香藥液加入防腐劑貯備備用；地龍、槐米、蒺藜以及川芎提油後的藥渣加蒸餾水群藥共煎，加水量為藥材量的12倍、浸泡60min，煎煮2次，每次90min，合併濾液濾過，濾液靜置12h，取上清液和芳香藥液合併澄濾，濾液減壓濃縮至相對密度1.08 50℃測得濃縮液，加入乙醇使醇的體積分數達62％，放置12h濾除沉澱，濾液回收乙醇並至無醇味減壓濃縮至相對密度為1.32 25℃測得稠浸膏，將浸膏置於恆溫箱中50℃左右烘乾，水份控制在3％～5％以內，將乾燥後的浸膏塊粉碎過篩為120目細粉；取上藥細粉採用等量倍增法加入水蛭粉，均勻噴入揮髮油，混合均勻，密閉6h臭氧滅菌20min分裝膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種新穎的治療短暫性腦缺血發作(TIA)截斷病勢，扭轉病情，預防腦卒中發生發展的純天然藥物有效成份組合物及其製備工藝方法，它是以地龍、川芎、槐米、蒺藜、水蛭天然動植物為基礎原料，經選料、水浸提取揮髮油、煎煮、澄濾、醇沉、濃縮、乾燥粉碎、混合、滅菌、裝囊配製，本發明組方獨特，配方合理，設計嚴謹，製備科學，工藝先進，劑量準確，服用方便，安全穩定，無副反應，經臨床應用治療TIA，預防腦卒中，減少腦卒中發生發展及腦卒中二次復發效果顯著。
文檔編號A61P9/10GK1471932SQ0212568
公開日2004年2月4日 申請日期2002年7月29日 優先權日2002年7月29日
發明者邢潼關, 邢瑞忠 申請人:邢瑞忠