作為gaba受體配體的苯並咪唑和吡啶並咪唑衍生物的製作方法

2023-10-27 21:14:47 6

專利名稱：作為gaba受體配體的苯並咪唑和吡啶並咪唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯並咪唑和吡啶並咪唑衍生物，以及更具體地涉及能夠高選擇性和/或高親和力地與GABAA受體的苯並二氮雜位點結合的該類衍生物。本發明還涉及含有該類化合物的藥物組合物以及該類化合物在治療中樞神經系統(CNS)疾病中的用途。
相關現有技術的說明GABAA受體總科(superfamily)代表一類受體，主要抑制性神經遞質，γ氨基丁酸或GABA，就是通過這種受體起作用的。GABA，雖然不平均，但廣泛地分布於哺乳動物的整個大腦，通過一種被稱為GABAA受體的蛋白質複合物導致氯離子傳導和膜極化的改變，從而介導大腦功能。除了作為神經遞質的作用位點以外，很多藥物包括抗焦慮藥和具有鎮靜作用的苯並二氮雜類都與這種受體結合。GABAA受體包含一種氯離子通道，這種通道通常，但不始終如此，在對GABA作出反應時開放，允許氯離子進入細胞。這些反過來通過細胞膜電位的超極化而減弱神經元的活性。
GABAA受體由五種蛋白亞單位組成。很多表達這些GABAA受體亞單位的cDNA已經被克隆出來，它們的基本結構已經確定。雖然這些亞單位含有共同的4個基本跨膜螺旋主鏈，但仍有足夠多的序列多樣性可以將它們分為多種類型。至今至少6α、3β、3γ、1ε、1δ、和2ρ亞單位已被識別。內原性GABAA受體通常由2α、2β和1γ組成。各種證據(如信息分布，基因組定位和生化研究結果)表明天然出現的受體組合主要為α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler et al.Neuroch.Res.1995；20(5)631-36)。
GABAA受體的GABA結合位點(每個受體複合物含2個)由α和β亞單位上的胺基酸構成。每個受體的α和β亞單位上的胺基酸一起構成一個苯並二氮雜結合位點。苯並二氮雜類通過同與GABAA受體相關的苯並二氮雜位點的相互作用而發揮其藥理作用。除苯並二氮雜位點(有時又稱為苯並二氮雜或者BDZ受體)外，GABAA受體還含有其它幾類藥物的相互作用位點。這些包括一個甾體結合位點，一個木防己苦毒素位點，和一個巴比妥酸鹽位點。GABAA受體的苯並二氮雜位點是受體複合物上的一個獨特的位點，它不與其它類結合於受體的藥物或者GABA的相互作用的位點重疊(參見，如Cooper，等，The Biochemical Basis of Neuropharmacology，6thed.，1991，pp 145-148，Oxford University Press，New York)。
根據典型的變構機理，藥物與苯並二氮雜位點結合增強了GABA受體對GABA的親和力。苯並二氮雜類以及相關的增強GABA開放GABAA受體通道作用的藥物根據GABA增強水平通稱為激動劑或者部分激動劑。佔據相同的位點以及負性調節GABA作用的其它類藥物，如β-咔啉衍生物，稱為反相激動劑。還存在第三類化合物，它們與激動劑和反相激動劑佔據相同的位點，但是對GABA活性具有很弱或者沒有影響。然而這些化合物阻斷激動劑或者反相激動劑的作用，從而被稱為GABAA受體的拮抗劑。
人們早就認識到作用於苯並二氮雜位點的藥物的重要變構調節作用，並且不同亞型受體的活性分布是藥理學發現的一個熱點領域。眾所周知，作用於苯並二氮雜位點的激動劑具有抗焦慮，鎮靜和催眠作用，而作為這個位點的反相激動劑的化合物表現出焦慮(anxiogenic)，認知增強，和驚厥(proconvulsant)作用。而苯並二氮雜類長期以來被用作抗焦慮藥物，這類化合物已知具有很多不希望的副作用。包括認知損傷，鎮靜，共濟失調，增強乙醇的作用，以及耐受和藥物依賴的傾向。
GABAA選擇性配體還可用於增強某些其它CNS活性化合物的作用。例如，有證據表明，當與GABAA選擇性配體聯合使用時，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)表現出比單獨使用時更強的抗抑鬱活性。
發明概述本發明提供結合於GABAA受體，包括人GABAA受體的苯並二氮雜位點的苯並咪唑和吡啶並咪唑衍生物。本發明優選的化合物高選擇性和/或高親和力地結合GABAA受體。優選的化合物作為這類受體的激動劑、拮抗劑或者反相激動劑。因此，它們可用於各種CNS疾病的治療。
本發明提供式I化合物(如下所示)以及含有式I化合物的藥物組合物。
本發明提供式I化合物的合成方法。
本發明進一步提供用有效量的本發明化合物治療患有某種CNS疾病患者的方法。患者包括人或者其它哺乳動物。本發明包括用有效量的本發明化合物治療患有某種CNS疾病的人，馴養的伴侶動物(寵物)，或者家畜動物。
又一方面，本發明提供增強其它類CNS活性化合物作用的方法。這些方法包括服用有效量的與其它CNS活性化合物的聯合用藥的本發明化合物。
另外，本發明涉及用式I化合物作為組織切片中GABAA受體定位探針的用途。
首先，本發明提供式I化合物及其可藥用的鹽 式I其中，Z1為氮或者CR1；Z2為氮或者CR2；Z3為氮或者CR3；且Z4為氮或者CR4；並且Z1、Z2、Z3、Z4中不超過兩個為氮。
並且在式I中，R1、R2、R3、和R4獨立地選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代烷基，和滷代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，環烷基，烯基，炔基，(環烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷醯基，烷氧羰基，(雜環烷基)烷基，烷基磺醯基，烷硫基，單或者二烷基氨醯基，雜環烷基，芳基，和雜芳基，它們中每一個均可被1，2，3，或者4個R20任意取代，其中R10和R11獨立地選自下列基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷醯基，和單或者二烷基氨基烷基；和iii)下式基團，
其中G為化學鍵，烷基，-O-，-C(＝O)，或者-CH2C(＝O)，和RA為飽和，部分不飽和，或者含1個環，或者含2個稠合的環、側環(pendant)、或螺環的芳香碳環，，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代，iv)下式基團， 其中J為N，CH，或者C-烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，雜環烷基，芳基，芳基烷基，烷醯基，雜芳基，和單或者二烷基氨基烷基，這些基團的每一個均可被1或者2個獨立地選自下列的基團任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，這些環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代(oxo)，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD為氫，Ar1，烷基，環烷基，雜環烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們中每一個均可被1或者2個獨立地選自下列基團的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，c)一個或者多個R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，RE和RF各自獨立地選自烷基，環烷基，雜環烷基，烷氧基，單或者二烷基氨基，芳基，或者雜芳基，它們中每一個在每次出現時均可被1，2，或者3個R30任意取代。
本發明該方案中，每次出現時R20獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，烯基，炔基，滷代烷基，氧代，滷代烷氧基，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單或者二烷基氨基烷基。
每次出現時R30獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，雜環烷基，烯基，炔基，滷代烷基，滷代烷氧基，氧代，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基。
R5表示氫或者滷代烷基；或者R5表示烷基，環烷基，或者(環烷基)烷基，它們各自可以含有一個或者多個雙鍵或者三鍵，並且可被1，2，或者3個R30任意取代；或者R5表示芳基，芳基烷基，雜芳基，或者雜芳基烷基，它們中每一個均可被1，2，或者3個選自下列的基團任意取代滷代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，雜環烷基，烯基，炔基，滷代烷基，滷代烷氧基，氨基烷基，和單-和二烷基氨基烷基。
Q表示-C(R6)(R7)或氧，但須是當X2為氮時Q不為氧，R6和R7獨立地表示氫，氟，或者烷基。
該基團 表示5～7元雜芳基環或者雜環烷基環，含有至多4個選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基環或者雜環烷基環的每個碳上被R取代，每個可被取代氮被R′取代。
每次出現時R獨立地選自氫，滷素，氨基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳環或雜環基團，這些碳環或雜環基團為飽和的，不飽和的，或芳香的，它們可進一步被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，烷基和烷氧基的基團取代。
每次出現時R′獨立地選自烷基，氫，環烷基，環烷基(烷基)，和3～7元碳環或者雜環基團，這些碳環或雜環基團為飽和的，不飽和的，或芳香的，並且3～7元碳環或雜環基團可被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，烷基和烷氧基的基團任意取代。
X1和X2獨立地表示氮，碳，或者CH。
Y為氮，氧，碳，-CH-，-CH2-，或不存在。
W表示芳基或者雜芳基，其中芳基或雜芳基基團可被不超過4個獨立地選自下列的基團任意這些碳環或雜環基團取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或者2。
發明詳述除了上述式I化合物及其鹽以外，本發明進一步提供式I化合物，其中R1，R2，R3，和R4獨立地選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C2-C6)烯基，炔基，((C3-C8)環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷醯基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，單或二(C1-C6)烷基氨羰基，雜環烷基，(雜環烷基)(C1-C4)烷基，芳基，和雜芳基，它們中的每一個均可被1，2，3，或4個R20任意取代，其中R10和R11獨立地選自下列基團(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷醯基，和單和二(C1-C6)烷基氨基烷基；iii)下式基團
其中G為(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和，部分不飽和，或者含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環的芳香碳環，，每個環含有3～8個碳原子，和每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代，iv)下式基團， 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，雜環烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷醯基，雜芳基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，這些基團中每一個均可被1或者2個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，這些環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，雜環烷基，或者Ar1(C1-C6)烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們中每一個均可被1或者2個獨立地選自下列基團的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷基，c)一個或者多個R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和，，RE和RF在每次出現時各自獨立地選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，雜環烷基，(C1-C6)烷氧基，單和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，和雜芳基，它們中每一個均可被1，2，或者3個R30任意取代。
每次出現時，R20為獨立地選自下列的基團滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C1-C6)環烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，氧代(oxa)，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出現時，R30獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷氧基，雜環烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，氧代，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
R5表示氫或者滷代(C1-C6)烷基；或者R5表示(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，或者((C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，它們中每一個均可含有一個或者多個雙鍵或者三鍵，並且均可被1，2，或者3個R30任意取代；或者R5表示芳基，芳基(C1-C4)烷基，雜芳基，或者雜芳基(C1-C4)烷基，它們中每一個均可被1，2，或者3個選自下列的基團任意取代滷代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，NH(R10)羰基，N(R10)(R11)羰基，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(C1-C4)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，和單-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q表示-C(R6)(R7)或氧，條件是當X2為氮時Q不為氧，
R6和R7獨立地表示氫，氟，或者(C1-C6)烷基；和基團 表示5～7元雜芳基或者雜環烷基環，含有至多4個選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基或者雜環烷基環的每個碳原子被R取代，每個可被取代的氮原子被R′取代。
每次出現時，R獨立地選自氫，滷素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳環或雜環基團，它們為飽和的，不飽和的，或芳香的，它們可進一步被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，(C1-C4)烷基和-O(C1-4烷基)的取代基取代。
R′，每次出現時，獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4烷基)，和3～7元碳環或者雜環基團，它們為飽和的，不飽和的，或芳香的，並且3～7元碳環或雜環基團可被一個或者多個取代基任意取代，這些取代基獨立地選自滷素，氧代，羥基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)；和X1，X2，W，和Y同上述式I中的定義。
這些化合物被概括為式IA化合物。
本發明特別涉及的技術方案是式II化合物及其可藥用的鹽， 式II
在式II中，變量Z1，Z2，Z3，Z4，R5，Q，X1，X2，和W具有式I中的定義，更優選的同式IA中的定義；X3和X4獨立地選自下列基團碳，CR，N，O，S，NH，和N(C1-C6)烷基；條件是X1，X2，X3，和X4中至少有一個為碳或者CR；和每次出現時，R獨立地選自氫，滷素，氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8))環烷基(C1-C6)烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳環或雜環基團，它們為飽和的，不飽和的，或芳香的，它們可進一步被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)的基團取代。
本發明特別涉及式I，式IA，和式II化合物，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
本發明還涉及式I，式IA，和式II化合物，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個為氮。
本發明另一個特別涉及的技術方案提供式I，式IA，和式II化合物，其中Z1為CR1，Z4為CR4，和Z2和Z3中僅有一個為氮。
本發明進一步涉及式I，式IA，和式II化合物，其中i)X2為碳；和Q為氧；ii)X2為N；和Q為C(R6)(R7)；iii)X2為碳；和Q為C(R6)(R7)；iv)X1為碳；X2為N；和Q為C(R6)(R7)；v)X1為氮；X2為碳；和Q為C(R6)(R7)；或者其中vi)Q為C(R6)(R7)。
各i)至vi)中優選的化合物為其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，和Z4為CR4。i)至vi)中優選的化合物為其中Z1，Z2，Z3和Z4中有且僅有一個為氮。i)至vi)中特別優選的化合物為其中Z1為CR1，和Z2和Z3中僅有一個為氮。
另一個方面，本發明提供式III和式IV化合物 式III 式IV其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q和W同上述式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義。
包括在本發明中具體的式III化合物為其中Q為C(R6)(R7)的化合物。
優選的式IV化合物包括其中R6和R7為氫，甲基或氟和另一個為乙基，或者其中R6和R7中一個為氫，甲基或氟和另一個為乙基的化合物。
本發明中其它化合物包括式III或式IV化合物，其中，每次出現時，R獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1 -4烷基，和-O(C1-4烷基)的基團任意取代。
Q(在式III中)為C(R6)(R7)。
在式III和IV中，R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基(thiazoyl)，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，它們中每一個均可被至多4個R30基團任意取代，其中R30同式I中的定義，或更優選R30同式IA中的定義。
本發明特別包括式III和式IV化合物，其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q，和W同式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義；和W表示一個6元芳環或雜芳環基團，其中6元芳環或雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)nRE，和-ORE或者其中W表示一個5元雜芳環基團，其中5元雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE。
本發明的實施例中m為0，1，或2，和RE同式I中的定義或更優選同式IA中的定義，和R30同上述相應的式IA中的定義。
在另一方面，式III或者式IV化合物為如下化合物其中R2或R3的定義同式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義。
本發明的該技術方案中，每次出現時，R獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1，R4，以及選自R2和R3之一的基團獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；和Q(在式III中)為CH2，和R6和R7在式IV中為氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基(quinolinyl)，異喹啉基(isoquinolinyl)，它們中每一個均可被至多4個R30基團任意取代，其中R30同式I中的定義，或更優選R30同式IA中的定義。
還有其它優選的W基團為4-嘧啶基，5-滷-2-嘧啶基，3，6-二滷嘧啶-2-基，和2，6-，4，6-和5，6-二滷吡啶-2-基(pyridin-2-yl)。其它優選的W基團為被1個或2個獨立地選自下列的基團取代的苯基C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，滷素，三氟甲基，或氰基基團。還有其它優選的W基團為含有1個或2個獨立地選自下列的基團的2-噻唑基C1-C2烷基，氨基，C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷基，或三氟甲基基團。
本發明的另一個技術方案包括式III和式IV化合物，其中每次出現時，R獨立地選自下列基團氫，滷素，和C1-C2烷基；R1，R4，以及選自R2和R3中的一個獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基；選自R2和R3中的另一個同式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義；和R5表示C1-C6烷基，和優選C2-C4烷基。優選的R1和R4為氫；優選的R基團獨立地選自氫或者C1-C3烷基，更優選的是氫和甲基，和最優選的為氫。
更優選的R5基團為乙基和正-丙基。
在本技術方案中，Q(在式III中)為CH2，和R6和R7在式IV中為氫；和W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們中每一個均可被1個或者多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基，或者更優選地W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基(pyridinyl)。這些化合物用式III-A和式IV-A化合物表示。
本發明列舉的一個技術方案提供式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R2和R3中的另一個選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)烷基，和雜環烷基，它們中每一個均可被1，2，3，或4個R20任意取代；和R20同式I中的定義，或者更優選的，同式IA中相應的定義。
在本技術方案中，優選的式III-A和式IV-A化合物包括下列化合物其中R2和R3中的一個為氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C3)烷基，(C1-C2)烷氧基，環丙基，環丙基甲基，三氟甲基，或單或二(C1-C2)烷基氨基，和另一個為氫，滷素，或C1-C3烷基，優選氫或者甲基。更優選的式IV-A化合物包括下列化合物其中R2為氫，滷素，更優選氟或氯，氰基，氨基，C1-C2烷基，或C1-C2烷氧基和R3為氫或甲基。另一更優選的式IV-A化合物包括下列化合物其中R2為氫，甲基，或乙基，和R3為氫，滷素，更優選氟或者氯，氰基，氨基，或C1-C3烷氧基。
本發明的另一個技術方案提供式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R2和R3中的另一個選自 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，和(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，這些環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；c)一個或者多個R20；和R20同式I中相應的定義，或者更優選R20同式IA中的定義。
本發明還提供式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R2和R3中的另一個為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；RA為飽和，部分不飽和，或者含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環的芳香碳環，，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環均可被1，2，3，或者4個R20任意取代；和R20與式I中Ra的定義同，或者更優選地，與式IA R20中R20定義同。
優選地，RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，和噁唑基，它們中每一個均可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
本發明中的其它化合物為式III-A和式IV-A化合物，其中R2和R3中的一個選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和R2和R3中的另一個為-HC＝N-OH或-HC＝N((C1-C6)烷基)。
本發明的另一技術方案涉及式I，式IA，和式II化合物，其中一個且僅一個Z1為CR1，Z4為CR4，Z2或者Z3為氮；和i)W表示一個5元雜芳環基團，該5元雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；或者ii)W表示一個6元芳環或雜芳環基團，其中6元芳環或雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE同式I中基團的定義，或更優選同式IA中的定義，和m為0，1，或2。
因此，本發明包括式V和式VI表示的化合物 式V式VI其中R，R1，R2，R3，R4，R5，和Q同式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義，和W為上述5-元雜芳基團。
本發明進一步包括式V和式VI化合物，其中每次出現時，R獨立地選自下列基團
i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們中每一個均可被至多3個獨立地選自下列的基團任意取代滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-4烷基)；R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或者C1-C6烷基；W或者表示選自噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基的5元雜芳環，或者為異噁唑基，它們中每一個均可被至多4個R30基團任意取代；或者W表示選自苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基(pyridizinyl)，或者吡嗪基的6-元芳環或者雜芳環，它們中每一個均可被至多4個R30的基團任意取代；和R30同式I中的定義，或者優選同式IA中的定義。
優選的式V和式VI化合物包括如下化合物，其中R2和R3獨立地表示氫，滷素，優選氟或者氯，(C1-C3)烷基，環丙基，環丙基甲基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，氨基，或單或二(C1-C3)烷基氨基，其它優選的R2和R3基團為單或二(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基，嗎林基(C2-C3)烷氧基，哌啶-1-基(C2-C3)烷氧基，和哌嗪-1-基(C2-C3)烷氧基。
在另一技術方案中，本發明涉及式V和式VI化合物，其中每次出現時，R獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；和R1和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；本發明的該技術方案中，R2(式V)和R3(式VI)同式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義；R5表示(C1-C6)烷基，優選乙基或者正-丙基；R6和R7為氫；W表示選自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或者異噁唑基的5元雜芳環，它們中每一個均可被至多4個R30基團任意取代；或者W表示選自苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基(pyridizinyl)，或者吡嗪基的6元芳環或者雜芳環，它們中每一個均可被至多4個R30的基團任意取代；和R30同式I中的定義，或者更優選同式IA中的定義。
本發明該方案中的化合物將用式V-A和式VI-A化合物表示。
優選的R基團為氫和C1-C3烷基，更優選氫和甲基，最優選為氫。
本發明該技術方案中優選的R1和R4基團包括氫，滷素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基。優選R1和R4為氫。更優選R，R1，和R4都為氫。
本發明該技術方案中W為5元雜芳環基團的優選化合物包括下述化合物其中W為可被1個或者多個獨立地選自下列的基團任意取代的噻唑基滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。其它優選的化合物為那些其中的W為2-噻唑的化合物。
該技術方案中W為6元雜芳環基團的優選化合物包括下述化合物其中W為苯基或者吡啶基，它們中每一個均可被1個或者多個獨立地選自下列的基團任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。更優選的化合物為其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基(pyridinyl)。
還有其它優選的W基團為4-嘧啶基，5-滷代-2-嘧啶基，3，6-二滷代2-嘧啶基，和2，6-，4，6-和5，6-二滷2-吡啶基(pyridin-2-yl)。其它優選的W基團為被1或2個獨立地選自下列的基團取代的苯基C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，滷素，三氟甲基，或氰基基團。還有其它優選的W基團為被1個或者2個獨立地選自下列的基團取代的2-噻唑基基團C1-C2烷基，氨基，C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷基，或者三氟甲基基團。
本發明的另一技術方案包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對於式V-A)或者R3(對於式VI-A)選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)炔基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)(C1-C4)烷基，和雜環烷基，它們中每一個均可被1，2，3，或4個R20任意取代；其中R20同式I化合物中的定義，或者更優選同式IA化合物中的定義。
本發明的又一個技術方案涉及式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對於式V-A)或者R3(對於式VI-A)選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基。
進而本發明包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對於式V-A)或者R3(對於式VI-A)為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨立地選自下列基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或者(C1-C6)烷基；和/或c)一個或者多個R20；其中R20同式I化合物中的定義，或者更優選R20同式IA化合物中的定義。
本發明還提供式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對於式V-A)或者R3(對於式VI-A)為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和，部分不飽和，或者含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環的芳香碳環，，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和，部分不飽和，或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代；這類化合物中優選如下化合物，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，和噁唑基，它們中每一個均可被1，2，3，或者4個R20任意取代。R20同式I化合物中的定義，或者更優選同式IA化合物中的定義。
本發明還包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(對於式V-A)或者R3(對於式VI-A)為-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
本發明其它苯並咪唑和吡啶並咪唑化合物用下列式X～式XVIII表示。

式XVI式XVII 式XVIII式X～式XVIII中出現的變量Z1，Z2，Z3，Z4，R，Q，和W同式I化合物中的定義，或者更優選同式IA化合物中的定義。
優選的式X～式XVIII化合物中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
還優選式X～式XVIII化合物，其Z1，Z2，Z3，Z4中有且僅有一個為氮。特別優選式X～式XVIII化合物，其中Z1，Z2，Z3，Z4中有且僅有一個為氮，且或Z2或者Z3為氮。
本發明中列舉的實施方案是其中Q(當出現時)是C(R6)(R7)的式X～XVIII化合物。優選地，R6和R7是氫。
本發明其它實施方案涉及式X～XVIII化合物，其中W代表5元雜芳基，並且該5元雜芳基可被至多4個獨立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團任意取代，其中R30和RE定義如上且m是0，1，或2。優選的該類化合物是其中Z1為CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，和Z4是CR4的化合物，或其中Z1，Z2，Z3，Z4中的一個且僅一個是氮的化合物也是優選的；該類化合物中Z1，Z2，Z3，Z4中的一個且僅一個為氮，且其它Z2或Z3是氮的化合物是特別優選的。
本發明提供苯並咪唑和吡啶並咪唑衍生物，其中優選的實例是與GABAA受體，包括人GABAA受體的苯並二氮雜位點高親和力結合的化合物。式I化合物對苯並二氮雜位點的親和力可以用GABAA受體結合試驗測定，例如在實施例53中使用的試驗來測定。優選的高親和力結合GABAA受體苯並二氮雜位點的式I化合物在該試驗中顯示低於1μM的Ki值。非常高親和力的本發明化合物在實施例53的試驗中顯示低於100nM更優選地低於10nM的Ki值。沒有任何具體的理論支持，但可以認為式I化合物與苯並二氮雜位點的相互作用導致了這些化合物的藥物效用。
高選擇性結合GABAA受體，包括人GABAA受體的苯並二氮雜位點的苯並咪唑和吡啶並咪唑衍生物也包括在本發明中。優選的顯示高選擇性(或高特異性)的式I化合物對GABA受體的苯並二氮雜位點顯示的親和力至少比對任何其它作為已知藥物靶的膜-結合受體顯示的親和力高至少10倍，且優選地高100倍。更優選的式I化合物在低於1微摩爾時對其它作為已知藥物靶的膜-結合受體不顯示結合親和力。作為已知藥物靶的膜-結合受體包括，但不限於多巴胺受體，CRF受體，緩激肽受體，NPY受體，β-腎上腺素能受體，辣椒素受體，galanin受體，MCH受體，黑皮質激素(melanocortin)受體，和神經肽受體。對作為已知藥物靶的膜-結合受體的結合親和力可以通過在現有技術中通常為已知的放射性配體結合試驗來確定。
本發明進一步包括用足夠改變CNS疾病症狀的本發明化合物治療需要這種治療的患者的方法。作為激動劑作用於α2β3γ2和α3β3γ2受體亞型的本發明化合物可以用於治療焦慮疾病，如恐慌病，強迫症和一般焦慮病；緊張症包括創傷後緊張，和急性緊張症。作為激動劑作用於α2β3γ2和α3β3β2受體亞型的本發明化合物也可以用於治療抑鬱或雙相障礙和治療睡眠障礙中。作為反向激動劑作用於α5β3γ2受體亞型或α1β2γ2和α5β3γ2受體亞型的本發明化合物可以用於治療認知障礙包括由Down綜合症引起的疾病，神經變性疾病如阿爾茨海默疾病和帕金森氏病，和與痴呆有關的發作。作為反相激動劑作用於α5β3γ2的本發明化合物可通過增強記憶，和特別是增強短期記憶的來治療認知障礙和用於記憶-減弱的患者。作為激動劑作用於α1β2γ2受體亞型的本發明化合物化合物可以用於治療驚厥疾病如癲癇。作為拮抗劑作用於苯並二氮雜位點的本發明化合物可以用於逆轉苯並二氮雜過量並用於治療毒品和酒精成癮。
也可以用本發明化合物和組合物治療的疾病和/或障礙包括抑鬱，如抑鬱，非典型抑鬱，雙相障礙，雙相障礙的抑鬱相。
焦慮，如一般焦慮疾病(GAD)，廣場恐怖症，恐怖疾病+/-廣場恐怖症，社交恐怖症，特異恐怖症，創傷後緊張疾病，強迫觀念和行為障礙(OCD)，精神抑鬱症，具有情緒紊亂和焦慮的調節障礙，分離焦慮障礙，先行焦慮急性緊張障礙，調節障礙，循環性精神病。
睡眠障礙，如睡眠障礙包括原發性失眠，晝夜節律睡眠障礙，睡眠障礙NOS，深睡眠狀態，包括噁夢障礙，睡眠恐懼障礙，抑鬱和/或焦慮或其它精神疾病續發的睡眠障礙，物質導致的睡眠障礙。
認知損傷，如認知損傷，記憶減弱，短期記憶減弱，阿爾茨海默疾病，帕金森氏病，輕度感知損傷(MCI)，與年齡有關的感知衰退(ARCD)，休克，外傷的腦損傷，與AIDS有關的痴呆，和與抑鬱，焦慮或精神病有關的痴呆。
注意力缺陷障礙，如注意力缺陷障礙(ADD)，和注意力缺陷-多動症(ADHD)。
語言障礙，如口吃，包括運動性抽搐，痙攣性口吃，辯論機能不足，語言阻滯，構音障礙，圖雷特氏綜合症或痙語。
精神病如精神分裂症，幻覺疾病。
本發明還提供含有一種或多種本發明化合物和藥用載體或賦形劑的藥物組合物，用於治療對於GABAA受體調節敏感的疾病，如，通過GABAA受體調節治療焦慮，抑鬱，睡眠障礙或認知損傷。藥物組合物包括包裝的藥物組合物，該藥物組合物包括一個含有至少一種治療有效量的如上所述的GABAA受體調節劑的容器和使用說明(如，標籤)指出所含的GABAA受體配體是用於治療患者對於GABAA受體調節敏感的疾病。
另一方面，本發明提供增強其它CNS活性化合物作用的方法，包括服用治療有效量的與CNS活性化合物聯合的本發明化合物。這類CNS活性化合物包括，但不限於下列對於焦慮，血清素受體(如5-HT1A)激動劑和拮抗劑；對於焦慮和抑鬱，神經激肽拮抗劑或促腎上腺皮質激素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；對於睡眠障礙，褪黑激素受體激動劑；對於神經變性疾病，如阿爾茨海默氏痴呆，菸鹼激動劑，毒蕈鹼劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑和多巴胺受體激動劑。
特別地本發明提供增強選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)的抗抑鬱活性的方法，該方法通過服用治療有效量的與SSRI聯合的本發明GABA激動劑化合物。
聯合用藥可以按與下列公開類似的方式進行Da-Rocha，等，J.Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith，等，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le，等，Alcohol andAlcoholism(1996)31 Suppl.127-132。也可參見，使用與菸鹼激動劑，毒蕈鹼劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑聯合的GABAA受體配體3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基氧-1，2，4-三唑並[3，4a]酞嗪的討論，分別在PCT國際公開號WO 99/47142，WO99/47171，和WO 99/47131中。也可見PCT國際公開號WO 99/37303中，對與SSRI聯合的一類GABAA受體配體，1，2，4-三唑並[4，3b]噠嗪的用途的討論中。
本發明也涉及抑制苯並二氮雜化合物，如Ro15-1788，或GABA與GABAA受體結合的方法，該方法包括使含有本發明化合物的溶液與表達GABAA受體的細胞接觸，其中化合物以在體外足以抑制苯並二氮雜結合或GABA結合到GABAA受體上的濃度出現。該方法包括在體內抑制苯並二氮雜化合物與GABAA受體的結合，如，給與患者在足以在體內抑制苯並二氮雜化合物或GABA對GABAA受體結合量的式I化合物。在一個實施方案中，該方法用於治療苯並二氮雜藥物過量。足以抑制苯並二氮雜化合物對GABAA受體結合的化合物的量可以通過GABAA受體結合試驗，如實施例53所述的試驗容易地確定。用於測定體外結合的GABAA受體可以通過多種途徑獲得，例如從大鼠皮質的製備或從細胞表達克隆的人GABAA受體。
本發明也提供改變信號傳導活性，特別是GABAA受體的氯離子傳導的方法，所述方法包括將表達該受體的細胞暴露在有效量的本發明化合物中。該方法包括改變體內GABAA受體的信號傳導活性，如，給患者給與足以在體內改變GABAA受體的信號-傳導活性量的式I化合物。足以改變GABAA受體的信號-傳導活性的化合物量可以通過GABAA受體信號傳導試驗，例如實施例54所述的試驗測定。在體內表達GABA受體可以，但不限於，神經細胞或腦細胞。該細胞可以通過與含有化合物的體液接觸而接觸本發明化合物，例如通過與腦脊液接觸。體外GABAA受體信號-傳導活性的改變可以從表達GABAA受體細胞的電生理的可檢測變化而測定，當該細胞在GABA存在下與本發明化合物接觸時。例如，表達GABAA受體的細胞的電生理變化可以用在注射GABAA受體mRNA的卵母細胞上進行的電壓-鉗試驗測定。如實施例54所示的試驗。
細胞內記錄或膜片-鉗記錄可以用於細胞電生理的定量變化。給予本發明化合物的動物的行為的可再現變化也可以用於表明動物的表達GABAA受體細胞的電生理變化已經出現。
本發明提供GABAA受體配體和其標記的衍生物也可用於作為測定潛在的藥物結合GABAA受體能力的標準品和試劑。本發明提供的GABAA受體配體的放射性標記衍生物也可用作放射性跟蹤劑用於正電子成像術(PET)成影或用於單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)。
更具體地本發明化合物可以用於證明GABAA受體在細胞或組織樣品中的存在。這可以通過製備多個配對細胞或組織樣品而進行，至少一個製備為實驗樣品和至少一個製備為對照品。實驗樣品通過使(在允許RO15-1788對GABAA受體在細胞和組織樣品中結合的條件下)至少一個事先未接觸任何本發明化合物或鹽的配對細胞或組織樣品與含有第一測定摩爾濃度的可檢測-標記的選擇的化合物或鹽的製劑的實驗溶液接觸而製備。對照樣品用與實驗樣品相同的方法製備並且也含有更高摩爾濃度的未標記的本發明相同的化合物或鹽的製劑。
然後將實驗和對照樣品洗滌除去未結合的可檢測-標記化合物。然後測定保留的結合的可檢測-標記化合物的量並比較在實驗和對照樣品中可檢測-標記化合物的量。比較表明在至少一個洗滌實驗樣品中檢測到的可檢測標記量大於任何其它對照樣品中檢測到的量，證明實驗樣品中出現了GABAA受體。
用於該方法中的可檢測-標記化合物可以用放射活性標記或直接或間接發光標記。當組織切片用於該方法中並且可檢測-標記的化合物是放射標記，該結合、標記的化合物可以放射自顯影檢測產生反射自顯影圖。在實驗或對照樣品中可檢測標記的量可以通過可見的放射自顯影圖和放射自顯影圖的暴露密度的比較來測定。
本發明提供製備式A化合物的方法 式A包括使式B化合物 式B與式C化合物反應 式C。
在式A和C中，上述Z1，Z2，Z3，Z4，和R5是式I中的定義，或更優選地Z1，Z2，Z3，Z4，和R5是式Ia中的定義。
R6和R7獨立地表示氫，氟，或烷基。
在式B中，上述R，每次出現時獨立地選自氫，滷素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代烷氧基，羧基氨基，和飽和，不飽和，或芳香的3～7元碳環或雜環基，並可以進一步被一個或多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，C1-4烷基，和-O(C1-4烷基)的取代基取代。
式B中的W代表芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可被至多4個獨立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團任意取代，其中R30和RE如式I或優選地如式Ia定義且m為0，1，或2。該方法是指方法1。
在具體實施方案中本發明包括製備如上所述的式A化合物的方法，其中Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，和Z4是CR4。
R每次出現時均獨立地選自氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1，R4，和選自R2和R3之一均獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
R2和R3中的另一個是式I的定義，或優選地是式Ia的定義，或在某些優選的實施方案中該基團選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基))C1-C4烷基，和雜環烷基，它們中每一個可被1，2，3，或4個R20任意取代。
在某些優選的實施方案中R，R1，和R4均為氫。
R5代表(C1-C6)烷基。R5的優選定義包括乙基和正丙基。
R6和R7是氫。
W代表苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，其中每個基團可被至多4個R30基任意取代，其中R30如上述方法中定義。
優選的W基包括，2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
在另一個優選實施方案中，本發明涉及一種如方法1所示方法，其中Z1是CR1；Z2或Z3中有一個且僅有一個是氮；Z4是CR4。
R1和R4如方法1中定義。
優選的R1和R4定義包括氫，滷素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基。
在某些優選的實施方案中R，R1，和R4均為氫。
R2或R3(對於任何一個Z2或Z3為CR2或CR3)選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，其中每個基團可被1，2，3，或4個R20任意取代。
R5代表(C1-C6)烷基。優選的R5定義包括乙基和正丙基。
R6和R7為氫。
W代表5元雜芳基，5元雜芳基被至多4個獨立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團任意取代，其中R30和RE定義如上且m是0，1，或2；或W代表6元芳基或雜芳基，其中6元芳基或雜芳基被至多4個獨立地選自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基團任意取代，其中R30和RE定義如上和m是0，1，或2。
當W代表5元雜芳基時W優選為噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，其中每一個基團可被一個或多個獨立地選自滷素，氰基，羥基，氧，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基的取代基任意取代。未取代的2-噻唑基是特別優選的W基。
當W代表6元芳基或雜芳基時，W優選為苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或噠嗪基(pyridizinyl)，其中每個基團被一個或多個獨立地選自滷素，氰基，羥基，氧，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基的取代基任意取代。
特別優選的W基包括2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
在該方法中反應物B和C通常在0-100℃的溫度範圍內與極性非質子溶劑混合，例如THF，DMF，或1，4-二噁烷。然後加入還原劑例如NaH或其它鹼，例如氫氧化鈉，叔丁醇鉀，碳酸鉀，或碳酸銫，進行反應。溶劑，反應溫度，和還原劑的選擇依賴於反應物B和C的特性，但是化學合成領域的技術人員可以容易地確定。流程圖I，步驟4，提供該方法的進一步說明。
化學品說明和術語式I包括，但不限於如式Ia，式II～VI和式X～XVIII說明的子結構式，和其藥用酸和鹼加成鹽。
本文所用短語″可藥用的″是指在合理的藥物鑑定範圍內的那些化合物，原料，組合物，和/或製劑形式，適宜用於與人體或動物組織接觸而沒有額外的毒性，刺激，過敏反應或其它問題或併發症，合理利益/風險比例相稱。本文所用的，″可藥用鹽″是指所公開化合物的衍生物其中母體化合物通過製成其酸或鹼鹽而修飾。本領域技術人員可以識別很多非毒性藥用加成鹽。
藥用鹽的實例包括，但不限於，鹼殘餘物，例如胺的無機或有機酸鹽；酸殘餘物例如羧酸的鹼或有機鹽；等等。藥用鹽包括母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，例如，從無毒的無機或有機酸形成的。例如，這些常規無毒鹽包括從無機酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，亞磺酸，磷酸，硝酸等等形成的鹽；和從有機酸例如鏈烷酸例如乙酸，HOOC-(CH2)n-ACOOH其中n為0-4，等等，酒石酸，馬來酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，馬來酸(malefic)，羥基馬來酸，苯基乙酸，穀氨酸，苯甲酸，水楊酸，對氨基苯磺酸，2-乙醯氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羥乙磺酸，HOOC-(CH2)11-COOH其中n是0-4，等等。本發明的藥用鹽可以從包含鹼或酸部分的母體化合物通過常規化學方法合成。通常，這些鹽可以通過使自由酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適宜鹼或酸在水或有機溶劑，或這兩種混合物中反應而製備；通常，優選無水介質如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或乙腈。適宜的鹽可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中找到。
本發明包括式I化合物的水合物。
本發明包括式I化合物的所有結晶形式。某些結晶形式是優選的。
本發明也包括式I化合物的醯化前體藥物。本領域普通技術人員可以認知各種可以用於製備包括在式I中的化合物的無毒藥用加成鹽和醯化前體藥物的合成工藝。本發明進一步包括所公開化合物的所有對映體和非對映異構體。本領域普通技術人員可以容易地識別可以將對映異構體和非對映異構體混合物拆分的方法。本文所用的式I定義包括可能的異構體，例如互變異構體和旋轉異構體。
此處所述化合物具有一個或多個不對稱中心或平面。含有不對稱取代原子的本發明化合物可以分離為光學活性或外消旋形式。在本領域中眾所周知如何製備光學活性形式，例如通過外消旋形式(外消旋體)的拆分，通過不對稱合成，或通過從光學活性起始原料合成。外消旋體的拆分可以通過常規方法進行，例如在拆分劑存在下的結晶，或使用例如手性HPLC柱的色譜。烯烴，C＝N雙鍵，等等的許多幾何異構體也可以出現在所述化合物中，並且所有這些穩定的異構體也包括在本發明中。本發明化合物描述了順式和反式幾何異構體並且可以分離為異構體的混合物或分離的異構體形式。除非具體地指出具體的立體化學或異構體形式，均包括所有手性(對映異構體和非對映異構體)，和外消旋形式，與結構式的所有幾何異構體形式。
當任何可變情況以任何組分或化合物的結構式出現一次以上時，其每次出現的定義與每個其它出現的定義相互是獨立的。因此，例如，如果該基團被0至3個R*取代，(其中R*表示任何可變基例如R)則所述基團可以被至多3個R*基任意取代且每次出現的R*獨立地選自R*的定義。當然，取代基的結合和/或變化只要該結合導致穩定化合物就是允許的。
當任何基團，例如芳基，雜芳基，碳環基，雜環基，或單環或雙環被描述為″被1個或多個取代基任意取代″時，該基團可以含有0個或1至不超過所取代基團原子價鍵所允許的最大數量的取代基。優選地，該基團可以被0個或1至4個取代基，和更優選地，該基團可以被0個或1至3取代基取代。優選地，該基團沒有被多於1個的氧取代基取代。
本文所用的未出現在兩個字母或符號之間的破折號″-″表示取代基的連接點。例如-C(＝O)NH2是通過碳連接的。
本文所用，″烷基″意欲包括具有具體數量碳的支鏈和直鏈兩種脂肪烴基。
2個或多個碳的烷基可以含有雙鍵或三鍵。烷基的實例包括，但不限於，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。優選的烷基是C1-C6烷基。″C1-C6烷基″是指具有1至約6個碳的烷基。
本文所用″烷氧基″代表與氧橋連接的具有指定碳數的上述定義烷基。烷氧基的實例包括，但不限於，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異-丙氧基，正-丁氧基，2-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，正-己氧基，2-己氧基，3-己氧基，和3-甲基戊氧基。「C1-C6烷氧基″是指具有1至約6個碳的烷氧基。
″烯基″包括包含1個或多個可以出現在鏈上任何穩定點的不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈構型的烴鏈，例如乙烯基和丙烯基。烯基典型地具有2至約8個碳，更典型地有2至約6個碳。
″炔基″包括含有1個或多個可以在鏈上任何穩定點出現的碳-碳三鍵的直鏈或支鏈構型的烴鏈，例如乙炔基和丙炔基。炔基典型地具有2至約8個碳，更典型地有2至約6個碳。
″芳基″是指具有1個或多個環的芳香基，其中芳香環或環的環原子是碳。當所指時，該基團可以被取代。優選的芳基包括被任意取代的苯基和被任意取代的萘基。
術語″環烷基″包括具有指定碳數的飽和環基，例如環丙基，環丁基，環戊基，或環己基。環烷基典型地具有3至約8個環原子。
在術語″(環烷基)烷基″中，環烷基和烷基定義如上且連接點在烷基上。該術語包括，但不限於，環丙基甲基，環己基甲基，環己基甲基。
本文所用，″滷代烷基″包括具有特定碳數的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，被1個或多個滷素原子取代(例如-CvFw其中v＝1至3和w＝1至(2v+1)。滷代烷基的實例包括，但不限於，三氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。
本文所用，″滷代烷氧基″是指與氧橋連接的具有指定碳數的上述定義的滷代烷基。滷代烷氧基包括，但不限於，三氟甲氧基和三氯甲氧基。
本文所用術語″雜芳基″是指由碳原子和1至4個獨立地選自N，O和S的雜原子組成的穩定的5至7元單環或7至10元雙雜芳香環。優選雜芳基中S和O原子總數不超過1。
雜芳基的實例包括，但不限於，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，苯並噻吩基，吲哚基，噠嗪基，吡嗪基，異吲哚基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，二氮雜萘基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，中氮茚基，吲唑基，苯並噻唑基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並異噁唑基(benzoisoxolyl)，二氫-苯並二噁烯基，呋喃基，吡咯基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁唑並吡啶基，咪唑並吡啶基，異噻唑基，naphthyridinyl，噌啉基，咔唑基，β-咔啉基，異苯並二氫吡喃基，苯並二氫吡喃酮基，苯並二氫吡喃基，四氫異喹啉基，異二氫吲哚基，異苯並四氫呋喃基，異苯並四氫噻吩基，異苯並噻吩基，苯並噁唑基，吡啶並吡啶基，苯並四氫呋喃基，苯並四氫噻吩基，嘌呤基，苯並間二氧雜環戊烯基，三嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，喋啶基，苯並噻唑基，咪唑並吡啶基，咪唑並噻唑基，二氫苯並異噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噁唑基，二氫苯並異噻唑基，苯並吡喃基，苯並硫代吡喃基，香豆素基，異香豆素基，苯並二氫吡喃基，四氫喹啉基，二氫喹啉基，二氫8-羥基喹啉基，二氫異8-羥基喹啉基，二氫香豆素基，二氫異香豆素基，異吲哚滿酮基，苯並二噁烷基，苯並噁唑啉酮基，吡咯基N-氧化物，嘧啶基N氧化物，噠嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N氧化物，吲哚基N-氧化物，二氫吲哚基N-氧化物，異喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，二氮雜萘基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，異噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，中氮茚基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯並噻唑基N-氧化物，苯並咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻二唑基N-氧化物，三唑基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯並硫代吡喃基S-氧化物，和苯並硫代吡喃基S，S-二氧化物。
優選的雜芳基包括咪唑基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，嘧啶基，和噁唑基。
術語″雜環烷基″包括具有至少一個雜原子的飽和環基。雜環烷基典型地包含3至8個環原子，優選地5至7個環原子。雜環烷基典型地具有1至3個選自N，S，和O的雜原子且其餘環原子為碳原子。優選地為在一個雜環烷基中有不超過1個S原子和1個O原子。優選的雜環烷基包括嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，硫代嗎啉基，和吡咯烷基。
短語″單環或雙環″是指飽和的，部分不飽和的，或芳香環或環體系，其包含任選含有1至4個獨立地選自N，S，和O的雜原子且其餘環原子為碳。優選的單環和雙環是飽和的和部分不飽和環或環系。
術語″氧″是指羰基。當氧基以取代基出現時，不超出所允許的被取代位置的價鍵。
藥物組合物通式I化合物可以以含有常規的無毒藥用載體，輔助劑和賦形劑的劑量單位製劑口服，局部給藥，非腸道給藥，通過吸入或噴霧或直腸給藥。特別優選以丸劑，膠囊，酏劑，糖漿劑，錠劑，片劑等等形式口服。本文所用術語非腸道包括皮下注射，經皮給藥，經血管給藥(如，靜脈)，肌肉(注射)，脊髓，鞘內或類似的注射或輸液技術。此外，本發明也提供包含通式I化合物和藥用載體的藥物製劑。一種或多種通式I化合物可以與一種或多種無毒藥用載體和/或稀釋劑和/或輔助劑和如果需要與其它活性成分結合存在。含有通式I化合物的藥物組合物可以是適宜口服使用的形式，例如，片劑，糖錠(troches)，錠劑，水或油懸浮液，可分散粉末或顆粒，乳液，硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。
用於口服使用的組合物可以根據藥物組合物生產領域已知的任何方法製備且該組合物可以含有一種或多種選自甜味劑，調味劑，著色劑和防腐劑的試劑以提供藥物外觀和味美的製劑。片劑含有與適宜片劑生產的無毒藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，玉米澱粉，或藻酸；粘合劑，例如澱粉，明膠或金合歡，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或也可以通過已知技術包衣以延長在胃腸道的崩解和吸收並在長的期間內提供緩釋作用。例如，可以使用時間延遲材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的製劑也可以是硬明膠膠囊其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土，或是軟明膠膠囊其中活性成分與水或油性介質混合，例如花生油，液體石蠟或橄欖油。
水懸浮液含有與適宜水懸浮液生產的賦形劑混合的活性成分。該賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃耆膠和金合歡膠；分散或潤溼劑可以是天然磷脂，例如，卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧鯨蠟醇，或環氧乙烷與脂肪酸與己糖醇衍生的部分酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與脂肪酸與無水己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯，或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油中而配製，例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或懸浮在礦物油例如液體石蠟中。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的甜味劑，和調味劑以提供味美的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
適宜通過加入水製備水懸浮液的可分散粉末和顆粒可以提供以分散劑或潤溼劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物形式的活性成分。適宜的分散劑或潤溼劑和懸浮劑已經在前面舉例說明了。也可以存在其它賦形劑，例如甜味，調味和著色劑。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟，或是它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然膠，例如金合歡膠或黃耆膠，天然磷脂，例如大豆，卵磷脂，和從脂肪酸和己糖醇，酸酐衍生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液也可以含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。該製劑也可以含有潤藥，防腐劑和調味劑和著色劑。該藥物組合物可以是無菌可注射水溶液或含油懸浮液形式。該懸浮液可以根據本領域已知的方法使用如上所述的適宜的分散劑或潤溼劑和懸浮劑配製。無菌可注射製劑也可以是在無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受賦形劑和溶劑是水，林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌，固定油通常用作溶劑或懸浮介質。為了該目的包括合成的單或雙甘油酯在內的任何無刺激的固定油都可以使用。此外，脂肪酸例如油酸可以用於可注射製劑中。
通式I化合物可以以栓劑形式給藥，如，藥物的直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適宜的在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體的無刺激性賦形劑混合而製備，並因此在直腸熔化釋放藥物。該材料是可可脂和丙二醇。
通式I化合物在無菌介質中非腸道給藥。藥物，根據所用賦形劑和濃度，可以懸浮或溶解在賦形劑中。方便地，輔助劑例如局部麻醉藥，防腐劑和緩衝劑可以溶解在賦形劑中。
對於給非人的動物給藥，組合物也可以加入動物飼料或飲用水中。可以方便地配製這些動物飼料和飲用水組合物以便使動物從其飲食中攝取適宜量的組合物。也可以方便地將本發明組合物預混合以加入飼料或飲用水中。
以約0.1mg至約140mg每公斤體重每天的劑量水平用於上述疾病的治療中(約0.5mg至約7g每人每天)。與載體材料結合以生產單劑量形式的活性成分的量根據所治療的宿主和具體的給藥方式而變化。劑量單位形式通常含有從約1mg至約500mg之間的活性成分。
劑量頻率也根據所用化合物和治療的具體疾病而變化。但是，對於大多數疾病的治療，優選每天4次或更少的劑量模式。對於焦慮，抑鬱，或認知損傷的治療劑量模式為每天1或2次是特別優選的。對於睡眠障礙的治療優選的是可以快速產生作用的單劑量濃度。
可以理解，但是對於任何具體患者的具體劑量水平將根據包括下列的因素而變化所用具體化合物的活性，年齡，體重，總體健康狀況，性別，服藥時間，給藥途徑，和排洩速度，藥物結合和所治療具體疾病的嚴重性。
優選的本發明化合物具有某些藥理特性。這些特性包括，但不限於在水溶液中的高溶解性(優選地500ng/ml或更高)，口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白結合，沒有臨床相關的EKG作用，和所需要的體外和體內半衰期。所用化合物在用於治療CNS疾病的血腦屏障的滲透是需要的，而所用化合物用於治療全身疾病的低腦水平通常是優選的。
可以用試驗預測這些所需要的藥理特性。用於預測生物利用度的試驗包括轉運人腸細胞單層細胞，包括Caco-2細胞單層細胞。對培養的肝細胞的毒性可以用於預測化合物的毒性。化合物對人血腦屏障的滲透可以從將化合物靜脈給藥的試驗動物中的化合物腦水平來預測。
血清蛋白結合可以從白蛋白結合試驗預測。該試驗描述於Oravcova，等(Journal of Chromatography B(1996)677卷，1-27頁)中。
化合物的半衰期與化合物的劑量頻率成反比。化合物的體外半衰期可以從描述於Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism和Disposition，(1998)volume 26，1120-1127頁)中的微粒半衰期試驗預測。
實施例化合物的製備適於式I化合物製備的代表性方法概括於流程圖I～X中，但不應理解為將本發明範圍或精神限制於其中所示的具體試劑和條件。本領域普通技術人員可以認識到試劑和條件可以變化並可以使用附加的步驟生產本發明所包括的化合物。在某些情況下，需要對反應活性功能基加以保護以達到所需轉化。一般而言，該所需保護基，以及連接和除去該基團的條件對於有機合成領域的普通技術人員來說是顯而易見的。除非在下列流程圖中另有說明，可變基團，如，Z1，Z2，Z3，Z4，R5，R2，R3和W，如式I中定義。
流程圖I 流程圖I舉例說明通過將氯甲基化合物4和芳基咪唑5偶合製備選擇性的式6化合物的途徑。在步驟1中，將式I的芳基和雜芳基滷化物在鹼存在下與適宜的胺反應得到式2的氨基加成物。在步驟2中，將式2化合物的硝基還原得到二胺3。在步驟3中，使式3的二胺與2-氯-乙醯亞氨酸(acetimidic acid)甲酯鹽酸鹽或類似的親電試劑例如2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷或氯代乙酸酐反應。在步驟4中，使式4的氯甲基化合物與式5的芳基和雜芳基咪唑在鹼和溶劑存在下反應得到式6化合物。根據5的具體特性，可以選擇強或弱鹼以促進步驟4的反應。
流程圖II
流程圖II舉例說明從二胺3到式10化合物的合成。在步驟1中，使丙二醯二氯與乙烯乙醚反應得到7。在步驟2中，在酸存在下用原甲酸三乙酯處理7得到8。在步驟3中使化合物8與各種芳基和雜芳基肼反應得到式9化合物與不需要的區域異構體的混合物。如步驟4和5所述，式9化合物可以水解為相應的酸並與式3偶合，然後在回流的乙酸中環化，得到式10化合物。如隨後的流程圖和實施例所述，式9化合物也可以在三甲基鋁存在下直接與式3化合物偶合。根據所選擇的具體實施例和反應條件，環化也可以在乙酸中不需加熱而進行，如步驟5所述。
流程圖III 流程圖III舉例說明式21和22化合物的製備方法。步驟1包括將式11化合物水解得到相應的酸然後通過在適宜的偶合劑，例如1，1』-羰基二咪唑存在下二聚化形成式12化合物。在步驟2中，式12化合物的脫醯化可以通過與濃硫酸一起加熱而進行得到式13化合物。步驟3中將式13化合物與氫氧化銨一起加熱可形成式14化合物。步驟4將式14化合物的硝化用硝酸進行得到式15化合物。在步驟5中通過與三氯氧磷加熱將式15化合物轉化為相應的氯化物。在步驟6中，氯化物16與氨反應然後與三氯氧磷一起加熱得到2-氯吡啶17，然後在步驟7中還原為二胺18。在步驟8中，使二胺18與式19的酯在三甲基鋁存在下反應然後在乙酸中加熱得到式20化合物。根據具體實施例和所選擇的反應條件，環化可以在乙酸中不需要加熱而進行。步驟9舉例說明將式20化合物用碘乙烷在鹼存在下烷基化得到式21和22化合物的混合物。本領域普通技術人員知道可以使用不同的烷基化試劑得到連接不同R5基類似化合物。
流程圖IV 流程圖IV舉例說明流程圖III具體製備式22化合物的一種變化。在步驟1中，式16化合物與乙胺反應形成氨基加成物，隨後通過與三氯氧磷反應而將其轉化為2-氯吡啶23。本領域普通技術人員可以知道很多其它的式R5NH2的胺可以用於步驟1中以得到其它不同的式I。在步驟2和3中，將式23化合物氫化為式24的二胺然後通過三甲基鋁促進偶合併在乙酸中環化得到式22化合物。根據具體實施例和所選擇的反應條件，環化可以在乙酸中不需加熱而進行。
流程圖V 流程圖V舉例說明使用保護基策略的路線來製備式29吡唑化合物。在步驟1中，使吡唑25與二特丁基二碳酸酯在4-二甲基氨基吡啶存在下反應得到26。與乙二醛和氫氧化銨反應得到27。27與式4的氯甲基化合物在鹼存在下反應得到式28化合物。在步驟4中式28化合物用酸脫保護得到式29的吡唑。
流程圖VI
流程圖VI提供製備式33噻唑化合物的途徑。步驟1包括將式30的酮酯溴化形成式31的α-溴代酮。在步驟2中，使式31化合物與硫代甲醯胺反應得到式32的噻唑。在步驟3中使32與3在三甲基鋁存在下縮合得到式33化合物。根據步驟3中使用的具體反應試劑和條件，反應混合物需要在適宜的溶劑例如乙酸中加熱以加強33的形成。
流程圖VII 流程圖VII提供通過共同的中間體35製備一系列雜環體系的途徑。在步驟1中，使式34化合物與式4化合物在低溫及適宜的鹼，例如二異丙醯胺基鋰存在下反應形成35化合物。Rxn1舉例說明式35的酮到式36的異噁唑衍生物的轉化，是通過使式35化合物與三(二甲基氨基)甲烷反應然後用羥基胺處理而進行的。在Rxn2中，使式35化合物與三(二甲基氨基)甲烷反應然後用肼醋酸鹽處理得到吡唑37。在Rxn3和4中，將式35化合物溴化形成α-溴代酮38，然後與硫代甲醯胺反應得到式39的噻唑。Rxn5舉例說明式40和41的吡唑的合成，是通過式35化合物與三(二甲基氨基)甲烷反應然後用甲基肼處理。
流程圖VIII 流程圖VIII提供式44四唑的合成途徑。在步驟1中，將式42的芳基和雜芳基四唑與二(三丁基錫)氧化物加熱形成式43的錫烷。在步驟2中，將式43化合物與式4化合物在適宜溶劑例如甲苯中加熱得到式44化合物。
流程圖IX
流程圖IX舉例說明式50的三唑的合成。在步驟1中，使芳基和雜芳基肼與1，3，5-三嗪45反應得到式46的三唑。在步驟2中，加熱式46化合物與甲醛得到式47的醇。在步驟3，將式47的醇通過用亞硫醯氯處理轉化為相應的氯化物。然後通過與四乙基銨氰化物反應將氯化物轉化為腈48。在步驟4中將氰化物48水解為羧酸49。在步驟5中，將式49的羧酸在EDCI[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽]或其它適宜的偶合劑存在下與二胺3偶合，然後在乙酸中加熱，完成中間體氨基醯胺的環化，得到式50化合物。
流程圖X 流程圖X舉例說明式52咪唑的兩條合成途徑，該化合物在所選擇的式I化合物的合成中作為中間體。在步驟1中，將芳基和雜芳基醛用乙二醛和氫氧化銨處理形成式52的咪唑。在步驟1』中，將咪唑53用丁基鋰然後用三-正丁基氯化錫處理得到式54化合物，必須小心操作以防分解。在步驟2』中，在鈀交聯反應中用式54化合物與芳基和雜芳基滷化物反應得到式55化合物。然後在步驟3』中將式55化合物用酸處理得到式52化合物。
本發明通過下列實施例進一步說明，但不應理解為是將本發明限於其所述的具體方法的範圍或精神中。本發明包括的超出所附實施例的其它化合物可以用化學合成領域普通技術人員已知的方法製備。本領域普通技術人員可以識別變化的起始原料和使用附加的步驟以生產本發明包括的化合物。在某些情況下，需要對反應功能基的保護以達到某些所需要的轉化。通常，該所需保護基，與連接和除去該基團的所需條件，對有機合成領域的普通技術人員而言是顯而易見的。
起始原料和中間體的製備起始原料和各種中間體可從商業來源獲得，從可商購的有機化合物製備，或使用已知的合成方法製備。適合製備本發明中間體的方法的典型實施例在下面給出實施例11-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的合成 1、4-正丙氨基-3-硝基苄腈的製備將正丙胺(9.87mL，120mmol)加入到攪拌著的4-氯-3硝基苄腈(7.30g，40mmol)的異丙醇(30mL)懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌5小時，然後過濾收集固體得到黃色固體4-正丙氨基-3-硝基苄腈。1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，q)，8.42(1H，brs)，7.60(1H，m)，6.91(1H，d)，3.33(2H，q)，1.84-1.74(2H，m)，1.07(3H，t)。LRMS 206.3(MH+)。
2、3-氨基-4-正丙氨基苄腈的製備將5％Pd/C(50％含量，633mg)加入到含有4-正丙氨基-3-硝基苄腈(7.63g，37.2mmol)的乙酸乙酯(38mL)溶液的帕爾氏瓶。在機械振搖器中將帕爾氏瓶密封，抽空，然後用氮氣清洗，隨後用氫氣清洗。在室溫和機械振搖下將體系的氫氣壓力增至50PSI。2小時後，停止振搖，在打開容器之前用氮氣清洗體系。將反應混合物用硅藻土過濾，在真空中濃縮，得到在乙酸乙酯(15mL)中重結晶的固體，加熱，並加入己烷(15mL)，得到灰白色結晶3-氨基-4-正丙氨基苄腈。1NMR(CDCl3)δ7.14(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.56(1H，d)，3.98(1H，brs)，3.30(2H，brs)，3.12(2H，t)，1.75-1.65(2H，m)，1.03(3H，t)。LRMS理論值175.23，實測值176.2(MH+)。
3、1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的製備方法A(A)1-正丙基-2-氯甲基-5-氰基苯並咪唑鹽酸鹽的製備i)將3-氨基-4-正丙氨基苄腈(7.38g，42.1mmol)和氯代亞氨代乙酸乙酯(ethyl chloroacetimidate)鹽酸鹽(9.92g，63.2mmol)的乙醇(100mL)溶液加熱回流17小時，然後冷卻並濃縮得到1-正丙基-2-氯甲基-5氰基苯並咪唑鹽酸鹽。在下一步使用之前，通過加入碳酸氫鹽水溶液，並用二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)，並濃縮將該物質轉化為游離鹼。
ii)或者，可使用氯乙醯氯而不使用氯代亞氨代乙酸乙酯將氯乙醯氯(2.57mL)在室溫下緩慢加入3-氨基-4-正丙氨基苄腈(5.15g，29.4mmol)和三乙胺(4.51mL)的乙酸乙酯(52mL)溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘後，加入乙酸(5mL)並將反應混合物加熱回流。加熱20小時後，將反應混合物冷卻至室溫並用水(50mL)稀釋。將有機相用1.0M氫氧化鈉(2×50mL)洗滌兩次，然後用0.25M的KH2PO4水溶液(50mL)洗滌，隨後用鹽水(50mL)洗滌。乾燥有機層(硫酸鈉)，在真空中濃縮，並在乙酸乙酯(20mL)中通過加熱重結晶該固體，加入己烷(40mL)，並攪拌冷卻至室溫得到棕色結晶1-正丙基-2-氯甲基-5-氰基苯並咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.65，8.52Hz，1H)，7.45(d，J＝8.24 Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.84(s，2H)，4.24(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(pentet，J＝7.4.7.6Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。
(B)1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的製備在0℃將2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(7.7g，47.2mmol)的DMF(20mL)溶液加入到氫化鈉(2.25g，60％油溶液)的DMF(10mL)懸浮液中。攪拌5分鐘後，加入1-正丙基-2-氯甲基5-氰基苯並咪唑(11g，47.2mmol)和碘化鈉(20mg)的DMF(80mL)溶液。將反應混合物攪拌6小時，逐漸溫熱到室溫。冷卻反應混合物，加水，收集固體，用水衝洗並乾燥得到的標題化合物，1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H苯並咪唑。
方法B將三甲基鋁(0.54mL 2.0M三甲基鋁的甲苯溶液，1.09mmol)滴加入3-氨基-4-丙氨基苄腈(152mg；0.87mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)，並在室溫下將混合物攪拌1小時。將[2-(2-氟吡啶-6-基)-咪唑-1-基]乙酸甲酯(102mg，0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液全部同時加入，並將混合物加熱回流16小時。將棕色溶液冷卻至室溫和依次滴加甲醇(1mL)，水(2mL)處理，並在室溫下攪拌15分鐘。加入無水硫酸鈉直到凝膠變成固體，將混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋並用硅藻土過濾。濃縮濾液得到棕色油狀物，將該油狀物溶於乙酸(7mL)並在100℃加熱72小時。將混合物冷卻到室溫並濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯(15mL)，用飽和的NaHCO3水溶液洗滌(1×50mL)，然後用鹽水洗滌(1×50mL)，乾燥(MgSO4)，並濃縮，和用製備型薄層色譜純化殘留物得到淡棕色半固體狀的1-正丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H苯並咪唑(57mg)。
方法C滴加乙二醯氯(0.64mL 2M乙二醯氯的二氯甲烷溶液；1.27mmol)到[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸鹽酸鹽(274mg；1.06mmol)和三乙基胺(0.15mL；1.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，並將得到的懸浮液在室溫下攪拌2小時。
濃縮混合物並將殘留物懸浮在二氯甲烷(10mL)中。加入3-氨基-4-丙基氨基苄腈(185mg；1.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，並將混合物在室溫下攪拌16小時，然後濃縮。將殘留物溶於乙酸(10mL)並在100℃加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮，溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)洗滌，然後用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到蠟狀棕色固體狀粗產物(338mg)。該粗產物用乙醚(ca.4mL)和幾滴甲醇成漿，然後過濾得到淡棕色固體1-正丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-5-氰基-1H-苯並咪唑(230mg)。
1H NMR(399.96MHz，CDCl3)δ8.17(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H，H-18)，8.05(s，1H，H-4)，7.88(q，J＝8.0Hz，1H，H-19)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，7.21(s，1H，H-14)，7.18(s，1H，H-15)，6.28(s，2H，H-13)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H，H10)，1.68(dt，J＝7.6Hz，2H，H-11)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H，H-12)。
13C NMR(100.57MHz，CDCl3，1H在399.957MHz解耦)δ，162.36(d，JC-F＝239.6Hz)，152.53，148.69(d，JC-F13.0Hz)，142.36(d，JC -F-7.6Hz)，142.31，142.28，138.42，129.96，126.55，125.31，124.23，120.27(d，JC-F＝3.8Hz)，119.96，111.23，108.52(d，JC-F＝35.9Hz )，105.70，46.10，44.57，23.43，11.27.
實施例21-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的合成
1、1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑的製備向在冰浴中冷卻的攪拌著的乙烯基乙醚(340mL，3.55mol)的乙醚(200mL)溶液中滴加丙二醯二氯(69mL，0.71mol)的乙醚(20mL)溶液。在0℃繼續攪拌2小時，然後在冷卻中加入三乙胺(196mL)和乙醇(350mL)的乙醚(210mL)溶液。加入更多的乙醚來進一步沉澱三乙胺鹽酸鹽，然後過濾混合物，濃縮濾液。將殘留物溶解在乙醇(710mL)中，然後加入原甲酸三乙酯(177mL，1.07mol)和濃鹽酸(5mL)。將混合物攪拌過夜然後濃縮。將乙醇(500mL)和3-氟苯肼鹽酸鹽(27.6g，0.17mol)加入殘留物。將混合物加熱回流2小時，然後冷卻並濃縮。加入乙酸乙酯，用碳酸氫鹽、水依次洗滌混合物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，用矽膠色譜純化殘留物。加入乙醇(20mL)和1N NaOH(100mL)，加熱回流1小時。冷卻混合物並用乙酸乙酯洗滌。水層冷卻後，酸化，過濾收集固體，用水衝洗完全並乾燥得到金黃色固體1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑。1HNMR(CDCl3)δ7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.10-7.26(m，3H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，3.77(s，2H)。LCMS221.2(MH+)，219.2(MH)。
2、1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的製備向攪拌的3-氨基-4-乙基氨基苄腈(887mg，5.5mmol)和1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑(1.10g，5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.15g，6mmol)。在室溫下將混合物攪拌17.5h，然後濃縮。在冰浴中冷卻殘留物，攪拌著加入鹽酸水溶液，過濾收集沉澱，用水衝洗完全並乾燥。將固體加入乙酸(75mL)並加熱回流5.5小時。冷卻混合物，濃縮，並用矽膠色譜純化得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑。在丙酮中將產物轉化成甲磺醯酯。1H NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.89(d，J＝8.52 Hz，1H)，7.68-7.75(m 1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，6.35(d，J＝1.65Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.29(q，J＝7.14Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.19(t，J＝7.14Hz，3H)。LCMS 346.0(MH+)，344.4(MH-)。
實施例31-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的合成 1、1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑的製備將1，3，5-三嗪(1g，12.3mmol)和3-氟苯肼鹽酸鹽(2g，12.3mmol)的乙醇(20mL)混合物加熱回流過夜。濃縮後，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鹽水溶液、氯化鈉飽和水溶液依次洗滌混合物，乾燥(MgSO4)，濃縮得到1.8g1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑粗產物。1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.12(s，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.08-7.15(m，1H)。LCMS164.1(MH+)。
2、1-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，2，4三唑的製備將1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑粗產物和甲醛(10mL 37wt％甲醛水溶液)的混合物在密封試管中在150℃加熱48小時。將反應管冷卻後，用二氯甲烷萃取混合物，乾燥(MgSO4)，濃縮，用矽膠色譜純化殘留物得到1-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，2，4-三唑。1HNMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，4.81(s，2H)。LCMS194.2(MH-)。
3、1-(3-氟苯基)-5-氰基甲基-1，2，4-三唑的製備將1-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，2，4-三唑(1.7g)在室溫下用亞硫醯氯(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液處理過夜。然後除去溶劑。將乙腈(20mL)、氰化四乙銨(2.75g，17.6mmol)和三乙胺(2.5mL，17.6mmol)加入殘留物。在室溫下將混合物攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋混合物，用碳酸氫鹽水溶液、氯化鈉飽和水溶液依次洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮並通過矽膠色譜純化殘留物得到1-(3-氟苯基)-5氰基甲基-1，2，4-三唑粗產物。1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，3.98(s，2H)。LCMS 203.0(MH+)，201.2(MH-)。
4、1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4三唑的製備將1-(3氟苯基)-5-氰基甲基-1，2，4-三唑粗產物(0.9g)溶解在乙醇(50mL)中並在冰浴中冷卻。持續產生HCl氣泡0.5小時。加水(10mL)並將混合物在65℃加熱2小時。冷卻後，在旋轉蒸發器上除去大部分乙醇，然後加入3N NaOH(25mL)和乙醇(25mL)，將溶液加熱回流2小時，冷卻，然後用乙醚萃取三次。將水層酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機層。乾燥(Na2SO4)，濃縮得到1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4-三唑。1H NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，4.01(s，2H)。
5、1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑的製備使用實施例2步驟2中描述的步驟，將1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4-三唑轉化成1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)；8.01(s，1H)；7.42-7.56(m，5H)；7.22(m，1H)；4.51(s，2H)；4.43(q，2H)；1.45(t，3H)。LCMS 347.3(MH+)。
實施例41-丙基-2-[(5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基]-1H-苯並咪唑的合成
1、2-(三-正丁基錫)-5-苯基-1H-四唑的製備將5-苯基-1H-四唑(200mg，1.22mmol)和二(三-正丁基錫)氧化物(0.31mL，0.61mmol)的乙醇(2mL)混合物加熱回流10分鐘。冷卻混合物，濃縮，得到的2-(三-正丁基錫)-5-苯基-1H-四唑粗產物可直接使用。
2、1-丙基-2-[5-苯基-1H-四唑-1-基]甲基]-1H-苯並咪唑的製備將2-(三-正丁基錫)-5-苯基-1H-四唑粗產物(2.09g，4.8mmol)和1-丙基-2-氯甲基苯並咪唑(1.0g，4.8mmol)在甲苯(5mL)中加熱回流過夜。真空中除去溶劑，用己烷洗滌殘留物，然後用製備型色譜純化，得到1-丙基-2-[(5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基]-1H-苯並咪唑的少量異構體。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.12(m，2H)；7.77(m，1H)；7.58-7.62(m，2H)；7.29-7.43(m，3H)；5.86(5，2H)；4.40(t，2h)；1.85(m，2H)；1.01(t，3H)。
實施例51-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙醯基-1H-苯並咪唑的合成 1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-溴-1H-苯並咪唑(200mg，0.5mmol)，三丁基(1-乙氧乙烯基)錫(0.34ml，1.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(29mg)的甲苯(10mL)混合物在氬氣中加熱回流1小時。在真空中除去溶劑，然後將殘留物溶於10％HCl(5mL)和THF(5mL)中。在室溫下將混合物攪拌0.5小時，然後用乙酸乙酯萃取。將水層調至pH9，用二氯甲烷萃取，並乾燥(Na2SO4)有機層，濃縮，殘餘物用製備型矽膠色譜純化，得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙醯基-1H-苯並咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1H)；7.99(dd，1H)；7.645(d，1H)；7.25-7.49(m，4H)；7.14(m，1H)；6.21(d，1h)；4.36(s，2H)；4.02(g，2H)；2.68(s，3H)；1.24(t，3H)。
實施例61-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-1H-苯並咪唑的合成 將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙醯基-1H-苯並咪唑(23mg)，甲氧基胺鹽酸鹽(15mg，3eq.)和乙酸鈉(15mg，3eq.)的甲醇(1mL)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並添加碳酸氫鈉水溶液至pH9，然後用乙酸乙酯萃取。乾燥(Na2SO4)有機層並濃縮得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-1H-苯並咪唑。1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.63(d，1H)；7.52(m，1H)；7.38-7.40(m，3H)；7.27(m，1H)；6.19(d，1H)；4.32(s，2H)；3.87-4.10(m，5H)；2.30(s，3H)；1.22(t，3H)。
實施例71-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯並咪唑的合成
將1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯並咪唑(benzimadol)-5-羧酸酯(152mg)和4-氟苯醯肼(1.05eq.)混合物在三氯氧磷(6mL)中加熱回流1.5小時。冷卻混合物並濃縮，然後將水(5mL)加入殘留物。用碳酸氫鹽飽和水溶液調至pH＞7後，將溶液用乙酸乙酯萃取3次，合併有機層，用水洗滌2次，然後用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，用製備型矽膠色譜純化殘留物得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯並咪唑。LCMS MH+501.068.
實施例81-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯並咪唑的合成 將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-醯肼(177mg)，原甲酸三乙酯(triethylorthoformate)(8mL)和乙酸(2mL)的混合物加熱回流5小時。將反應物冷卻，濃縮，用製備型矽膠色譜純化殘留物得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯並咪唑，在乙酸乙酯中將其轉化為鹽酸鹽。1NMR(d6 DMSO)δ9.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，1H)，7.97-7.95(m，2Hm)，7.87(d，1H)，7.72(m，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，5.99(s，2H)，4.34(q，2H)，1.31(t，3H)，LCMSMH+389.4實施例91-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯並咪唑 1、4-氟-3-硝基乙醯苯胺的製備在室溫下將4-氟-3-硝基苯胺(5.2g)在二氯甲烷中用乙酸酐(1.1eq.)處理1小時。濃縮反應物，將殘留物溶解在二氯甲烷中並用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮得到4.7g 4-氟-3-硝基乙醯苯胺粗產物。
2、3-硝基-4-(乙基氨基)乙醯苯胺的製備在室溫下將4-氟-3-硝基乙醯苯胺粗產物(4.6g)，乙胺(23mL，2M乙胺的THF溶液)，和碳酸鉀(3.5g)在DMF(100mL)中攪拌4小時，然後在60℃加熱5小時。冷卻反應物，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取3次。合併有機萃取液，用水洗滌3次，然後用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到3-硝基-4-(乙基氨基)乙醯苯胺粗產物。
3、N-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙醯胺的製備將3-硝基-4-(乙基氨基)乙醯苯胺粗產物(4.8g)，10％Pd/C(0.5g)，甲醇(50mL)和乙酸乙酯(200mL)在50psi氫氣壓力條件下在帕爾儀器中放置5小時。將混合物用硅藻土過濾並濃縮得到4gN-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙醯胺粗產物。
4、N-{2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺的製備使用實施例1方法A中描述的步驟，將N-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙醯胺粗產物轉化成N-{2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺。
5、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯並咪唑的製備在甲醇(10mL)中，將N-{1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺粗產物用10％的HCl水溶液(20mL)在回流條件下處理1.5小時。冷卻後，在真空中除去甲醇，用乙酸乙酯洗滌水層。將水層用3N NaOH調至pH10，然後用乙酸乙酯萃取3次，將合併的有機萃取液用水洗滌兩次，然後用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯並咪唑。LCMS MH+354.4。
實施例101-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯並咪唑的合成 將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氨基-1H-苯並咪唑(274mg)在甲苯(10mL)和甲氧基乙醇(10mL)中用N，N-二甲基甲醯胺吖嗪鹽酸鹽(1eq)處理並回流6小時。冷卻和濃縮後，將殘留物用水處理並用二氯甲烷萃取兩次。將水層用碳酸氫鈉水溶液調至pH8並用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，用製備型矽膠色譜純化，並和乙醚一起研磨得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯並咪唑，在乙酸乙酯中將其轉化成鹽酸鹽。LCMS MH+406.2。
實施例111-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，2，3-三唑-1-基-4-羧酸酯)-1H-苯並咪唑的合成
1、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-疊氮基-1H-苯並咪唑的製備向冰冷卻的1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯並咪唑(466mg)的乙酸(8mL)溶液中滴加亞硝酸鈉(1.1eq)的水溶液(4mL)。在0℃攪拌1小時後，滴加疊氮化鈉(1.3eq)的水溶液(5mL)。在0℃繼續攪拌0.5小時，然後在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物濃縮至1/3體積，加水(10mL)，然後將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然後用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮得到641mg1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-疊氮基-1H-苯並咪唑粗產物。
2、1-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯的製備將1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-疊氮基-1H-苯並咪唑粗產物(143mg)和丙炔酸乙酯(1eq.)的混合物在乙醇(10mL)中加熱回流6小時。冷卻混合物，濃縮，將殘留物用製備型矽膠色譜純化得到1-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ8.51s，(1H)，8.05(s，1H)，7.74(m，1H)，7.50-7.39(m，4H)，7.21-7.17(m，2H)，7.06(s，1H)，5.54(s，2H)，4.47(q，2H)，3.86(q，2H)，1.43(t，3H)，1.04(t，3H)，LCMS MH+460.6.
實施例121-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)-1H-苯並咪唑的合成 在回流條件下，將1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氨基-1H-苯並咪唑(104mg)在乙酸(10mL)中用原甲酸三乙酯(4eq)處理4小時。將溶液濃縮後，重新加入乙酸，加入疊氮化鈉(4eq)，並將混合物在70℃加熱3小時。冷卻後，加水(15mL)，並濃縮混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然後用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，用製備型矽膠色譜純化得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)-1H-苯並咪唑，在乙酸乙酯中將其轉化成鹽酸鹽。LCMS MH+395.018.
實施例131-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2基)-1H-苯並咪唑的合成 1、N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-羧基醯胺的製備在0℃將乙二醯氯(2.5eq 2M乙二醯氯的二氯甲烷溶液)滴加到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-羧酸酯(368mg)的DMF(5滴)和二氯甲烷(30mL)溶液中。將混合物在0℃攪拌0.5小時，然後在室溫下攪拌1小時。濃縮溶液，將殘留物溶解在DMF(30ml)中，加入過量的炔丙基胺，將混合物攪拌6小時。加入稀釋的碳酸氫鈉水溶液，然後用二氯甲烷萃取3次，將合併的有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮得到462mg N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-羧基醯胺粗產物。
2、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-1H-苯並咪唑的製備將N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-羧基醯胺粗產物(450mg)和乙酸汞(II)(1eq)的混合物在乙酸(15mL)中加熱回流6小時。濃縮混合物，加入碳酸鉀飽和水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層用水洗滌，然後用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，並與乙醚一起研磨得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-1H-苯並咪唑，在乙酸乙酯中將其轉化成鹽酸鹽。1HNMR(d6 DMSO)δ8.16(s，1H)，8.09-9.01m.(2H)，7.78(m，1H)，7.62(m，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.04(m，1H)，6.56(s，1H)，4.70(s，2H)，4.36(q，2H)，2.41(s，3H)，1.21(t，3H)。LCMS MH+420.5.
實施例142-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-苯並咪唑的合成
1、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯並咪唑}-5-羧基醯胺肟物的製備將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯並咪唑(340mg)加入鹽酸羥胺(137mg，2eq)和三乙胺(0.3mL，2.2eq)的甲醇(3mL)溶液，然後加熱回流2.5小時。冷卻反應物，濃縮，加水，收集固體，用水徹底衝洗，乾燥得到305mg1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯並咪唑}-5-羧基醯胺肟。
2、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯並咪唑}-5羧基醯胺肟的製備在100℃將1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯並咪唑}-5-羧基醯胺肟(161mg)用原甲酸三乙酯(3mL)和三氟化硼-THF複合物(0.1mL)處理2.5小時。將1NHCl(0.5mL)加入熱的混合物；然後冷卻反應物並濃縮。在冰浴中冷卻後，加入氫氧化鈉水溶液。收集固體，用水衝洗，然後用醚衝洗，乾燥得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯並咪唑}-5-羧基醯胺肟，在丙酮中將其轉化成甲磺酸鹽。Mp 183-186C。
實施例154-氨基-3-乙基氨基苄腈的合成 1、4-硝基-3-氯苄腈保持反應溫度＜0℃，向冰冷卻的4-氨基-3-氯苄腈(1g，6.6mmol)的濃鹽酸(2.5mL)加水(2.5mL)的溶液中，滴加冷凍了的亞硝酸鈉(0.74g，1.62eq)水溶液(3.6mL)。在0℃攪拌10分鐘後，將混合物分批加入冰冷卻的亞硝酸鈉(3.29g，7.22eq)和氧化銅(I)(349mg，0.37eq)的水溶液(14.5mL)。在0℃繼續攪拌40分鐘，然後在室溫攪拌0.5小時。將反應混合物用二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，乾燥(MgS04)，濃縮，用矽膠色譜純化得到4-硝基-3-氯苄腈。1HNMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝8.24Hz，1h)，7.88(d，J＝1.65Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.65，8.24Hz，1H)。
2、4-乙基氨基-3-氯苄腈的製備在室溫下，將4-硝基-3-氯苄腈(0.74g，4.1mmol)，碳酸鉀(1.68g，12.2mmol)和乙胺(4mL，2M乙胺的THF溶液)的混合物在DMF(2mL)中攪拌3小時。加入額外的乙胺(2.1mL，2M乙胺的THF溶液)，將燒瓶用塞子塞住，再繼續攪拌15.5小時。加水(50mL)並用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次，將合併的有機層用水、鹽水依次洗滌，乾燥(MgS04)，濃縮得到3-乙胺-4-硝基苄腈和4-乙基氨基-3-氯苄腈的混合物，該混合物不經過純化繼續使用。
3、4-氨基-3-乙基氨基苄腈的製備向上述4-乙基氨基-3-氯苄腈粗產物的濃HCl(4mL)懸浮液中，加入氯化錫(II)二水合物(3.16g)。在室溫攪拌1.5小時後，將混合物倒在冰上，溶液加10N NaOH水溶液成強鹼性。水溶液用二氯甲烷萃取兩次，用鹽水洗滌合併的有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮。與乙醚一起研磨得到白色固體4-氨基-3-乙基氨基苄腈。1HNMR(CDCl3)δ7.00(dd，J＝1.65，7.97Hz，1H)，6.83(d，J＝1.65Hz，1H)，6.67(d，J＝7.97Hz，1h)，3.13(q，J＝7.14Hz，1.31(t，J＝7.14Hz，3H)。
實施例162-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的合成 1、2-氟吡啶-6-甲醛的製備方法A2-氟-6-甲基吡啶(14.4g，0.13mol)和叔丁氧基-二-(二甲基氨基)甲烷(Bredereck試劑；34.9g，0.20mol)在140℃加熱24小時。冷卻反應混合物，並用THF(100mL)稀釋。在0-5℃加入高碘酸鈉(75g)水溶液(400mL)，然後在室溫下將反應混合物攪拌24小時。用硅藻土過濾沉澱，將濾液用乙醚萃取5次。合併醚層，用水、鹽水依次洗滌，乾燥(MgSO4)。在0℃濃縮除去大部分溶劑(保持冰浴)，得到2-氟吡啶-6-甲醛。
方法B也可如下製備2-氟吡啶-6-甲醛在0℃向二異丙胺(6.54mL，1.2當量)的30mL THF溶液中滴加正丁基鋰(17.1mL，2.5M正丁基鋰的己烷溶液)。在0℃繼續攪拌15分鐘，然後將反應物冷卻至-78℃。將2-氟-6-甲基吡啶(4.00mL，38.9mmol)滴加到冷的溶液中。在-78℃將混合物攪拌1小時，然後用DMF(4.52mL，1.5當量)淬滅。反應物在-78℃保持30分鐘，然後溫熱至0℃。將冷的溶液在0℃加入高碘酸鈉(24.9g)的120mL水混合物中。經過超過1小時將反應混合物逐漸溫熱到室溫，然後在室溫下攪拌24小時。反應混合物通過硅藻土堵塞過濾除去沉澱，並用乙醚洗滌堵塞。分離有機層，依次用碳酸氫鈉水溶液(1×40mL)、0.25M KH2PO4(1×40mL)和鹽水(1×40mL)洗滌。將有機溶液乾燥(NaSO4)並在真空中濃縮。
2、2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的製備向上述步驟1方法B的醛粗產物的甲醇(12mL)溶液中，滴加乙二醛水溶液(6.21mL，40wt.％水溶液)。將溶液冷卻至0℃並加入氫氧化銨水溶液(6.0mL，28wt.％水溶液)。經過大約1小時將反應物逐漸溫熱至室溫，然後在室溫下再攪拌3小時。在真空中除去大部分甲醇，用水(10mL)稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，用己烷(15mL)稀釋，通過矽膠堵塞(厚度1/4英寸×直徑1英寸)，並用更多的2∶1乙酸乙酯/己烷(20mL)洗滌堵塞。在真空中濃縮合併的洗脫劑得到2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶粗產物。
實施例172-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸的合成1、[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯將2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(410mg；2.51mmol)，溴乙酸叔丁酯(539mg；2.76mmol)，碳酸鉀(520mg；3.77mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(20mL)的混合物在室溫攪拌16小時。加水(60mL)並將混合物用乙酸乙酯萃取(3×70mL)。用水(3×40mL)和鹽水(1×40mL)依次洗滌有機萃取液，乾燥(MgSO4)，並濃縮得到橙色油狀[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(630mg)。1HNMR(CDCl3)δ 8.12(dd，1H)，7.82(q，1H)，7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.81(dd，1H)，5.14(s，2H)，1.44s，(9H)，LCMS276.1(M-)。
2、2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸的製備[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(630mg；2.27mmol)和三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室溫攪拌5小時。濃縮反應混合物。在乙酸乙酯(10mL)中用3M HCl處理殘留物，並在室溫將懸浮液攪拌1小時。收集沉澱，用乙酸乙酯洗滌，乾燥得到黃褐色固體2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸(581mg)。1HNMR(d6DMSO)δ8.35-8.26(m，2H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.44-7.41(m.1H)，5.40(s，2H)。LCMS222.1(MH+)。
實施例182-{[2-(2，5-二-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶的合成 1、3-乙基氨基-2-硝基-吡啶的製備在室溫下將冰冷卻的乙胺(0.55mL)加入-3-氟-2-硝基吡啶(400mg，2.8mmol；按照N.Piéand G.Quéguiner，J.Heterocyclic Chem，1989，26，475-476製備)的2∶1 DMF∶THF(6mL)溶液中，將混合物攪拌0.75小時。加水，然後用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用水、氯化鈉飽和水溶液依次洗滌，乾燥(MgSO4)，並濃縮得到金黃色固體3-乙基氨基-2-硝基-吡啶。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，1h0，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，3.38(pentet，2H)，1.4(t，3H)。LCMS121.1(MH+-NO2)。
2、2-氨基-3-乙基氨基吡啶的製備將3-乙基氨基-2-硝基-吡啶(400mg)，10％鈀碳(40mg)和1∶1的乙酸乙酯∶甲醇(30mL)混合物在氫氣(50psi)中在帕爾氏儀器中放置50分鐘。用硅藻土過濾混合物，濃縮，並將產物用己烷研磨得到棕色固體2-氨基-3乙基氨基吡啶。從濾液中回收更多的原料。1HNMR(CDCl3)δ7.59(d，J＝4.94Hz，1H)，6.81(d，J＝6.32Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.94，7.69Hz，1H)，3.12(q，J＝7.14Hz，2h)，1.31(t，J＝7.14Hz，3H)。
3、2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶按照實施例1方法B使用2-氨基-3-乙基氨基吡啶(60mg，0.43mmol)和甲基-1-羧基甲基-2-(2，5-二氟苯基)-咪唑(193mg，0.76mmol)製備2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶，在乙酸乙酯中將其轉化成鹽酸鹽。m.p.214-216℃.LCMS MH+322.2，MH-320.3.
實施例192-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-3H-咪唑並[4.5-c]吡啶的合成 1、3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物的製備將過氧化氫水溶液(30mL，30％)滴加到冰冷卻的3-氯吡啶(6.0g，53mmol)的乙酸酐(30mL)混合物中。將混合物在室溫攪拌24小時，然後加水，並濃縮混合物。將殘留物溶解在濃硫酸(10mL)和發煙硫酸(5mL)中，然後冷卻到0℃。緩慢加入濃硝酸(24mL)，去除冰浴。然後將反應物加熱回流2小時，冷卻，到入冰水中。小心加入碳酸氫銨直至pH8，然後用二氯甲烷萃取溶液。用水洗滌有機層，乾燥(NaSO4)，濃縮得到黃色固體3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物。1HNMR(CDCl3)δ8.47(d，J＝4Hz，H)，8.35(dd，J＝5，12Hz，1H)，7.73(ddd，J＝4，9，12Hz，1H)。
2、3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物的製備向冰冷卻的3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物(2.93g，16.8mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加入乙胺(25mL，2M乙胺的THF溶液)。在室溫下，將混合物攪拌過夜，然後在真空中濃縮得到黃色油狀3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物粗產物。1HNMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝7Hz，H)，7.91(s，1H)，7.45(d，J＝7Hz，1H)，3.31(q，J＝7Hz，2H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
3、3-乙基氨基-4-氨基吡啶的製備在氫氣(60psi)條件下，將3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物粗產物和10％鈀碳(1g)及甲醇(30mL)在帕爾氏儀器中放置2天。另外加入10％鈀碳(880mg)，並在氫氣(60psi)條件下反應2天。用硅藻土過濾混合物，濃縮，並用己烷-乙醚研磨得到1.3g 3-乙基氨基-4-氨基吡啶。1HNMR(d6-DMSO)δ7.63(d，J＝6Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.57(d，J＝6Hz，1H)，3.05(q，J＝7Hz，2H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)。
4、2-([2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基)-1-乙基-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備按照實施例1方法B使用3-乙基氨基-4-氨基吡啶(548mg，3.99mmol)和甲基-1-羧基甲基-2-(3-氟苯基)-咪唑(467mg，1.99mmol)製備2-{[2-(3氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-3H-咪唑並[4，5c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ1.08(t，J＝7Hz，3H)，3.89(q，J＝7Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.04(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.78(s，1H)。
實施例203-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 室溫下，將飽和氫氧化銨溶液(30mL)緩慢加入3-氟苯甲醛(12.4g，100mmol)和乙二醛(17.5mL，40％wt水溶液，120mmol)的甲醇溶液(100mL)。攪拌24小時後，減壓除去大部分溶劑。加入苯，並蒸發除去殘留的水。將得到的深色油狀物在矽膠色譜(2％MeOH/CH2Cl2)上純化得到黃褐色固體。用乙醚/己烷研磨得到白色固體3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/z(M+1)163.2.
實施例213-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 3-氯-4-氟-苯甲醛(0.032mol)，乙二醛(40％乙二醛的水溶液，0.038mol)和氫氧化銨(28％氫氧化銨的水溶液，0.16mol)的MeOH(60mL)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，並將殘留物分配在水和CH2Cl2。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。在矽膠柱色譜上，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脫純化殘留物得到黃色固體3-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。1HNMR(CDCl3)δ7.88(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.19(t，1H)，7.17(s，2H)。LRMS m/z(M+1)197.0.
實施例222，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成 室溫下將飽和氫氧化銨溶液(26mL)緩慢加入2，3，4-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)和乙二醛(10.75mL，40％wt乙二醛的水溶液，93.7mmol)的甲醇溶液(100mL)中。攪拌24小時後，減壓除去大部分溶劑。加入苯，並蒸發除去殘留的水。將得到的深色油狀物在矽膠色譜(2％MeOH/CH2Cl2)上純化得到黃褐色固體。用乙醚/己烷研磨得到白色固體2，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/z(M+1)199.10.
實施例232-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成 1、1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑的製備 在N2下，將1.6M正丁基鋰(12.0mL，19.2mmol)在-78℃緩慢加入到1-乙氧基甲基-1H-咪唑[通過Tang，C.C.；Davalian，D.；Huang，P.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc.1978，100，3918簡述的方法獲得](2.20g，17.4mmol)的THF(30mL)溶液中。將反應混合物在-78℃攪拌20分鐘。然後緩慢加入氯化三丁基錫(5.7mL，20.9mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫。在室溫下攪拌1.5小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物用己烷研磨並過濾，在真空中濃縮濾液。殘餘物再用己烷研磨並過濾，在真空中濃縮濾液。得到的油狀物的1HNMR顯示混合物1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑∶1-乙氧基甲基-1H-咪唑的比例為2∶1。該物質無需經過進一步純化可用於下一步反應。所選擇的1HNMR共振(400 MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，5.24(s，2H)ppm。
2、2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的製備 將1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑(前述試驗的)粗產物，2-溴噻唑(1.05mL，11.6mmol，基於1-乙氧基甲基-2-三丁基錫基-1H-咪唑粗產物的1H NMR的積分為1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)的甲苯溶液(20mL)在80℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液並用CH2Cl2萃取兩次。將合併的萃取液通過Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。殘留物通過快速矽膠色譜(flash chromatography onsilica gel)純化，用2∶1己烷-EtOAc(+0.5％Et3N)洗脫。濃縮包含產物的部分，再次通過快速矽膠色譜純化，用2∶1己烷-EtOAc(+0.5％Et3N)洗脫得到亮黃色油狀2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
3、2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的製備
在室溫下，將濃HCl(10ml)加入2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(940mg，4.49mmol)的24mL 1∶1EtOH-H2O的溶液中。將溶液回流攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻至0℃並加入大約12mL10N的NaOH使其呈鹼性。將混合物用濃HCl回滴至大約pH4。加入固體NaHCO3至飽和和大約pH8。然後將混合物用THF和EtOAc的混合物萃取兩次。通過Na2SO4乾燥合併的有機層並濃縮至油性固體，並用少量CH2Cl2研磨。過濾收集固體。濃縮濾液，將油性固體再次用CH2Cl2研磨。過濾收集第二次得到的固體，與第一次得到的固體合併。得到微白色固體產物2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(br，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(br，2H)ppm。本實施例的化合物本質上可按照實施例21中描述的步驟製備。
實施例242-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶鹽酸鹽的合成 將2-氰基嘧啶(8.0g，76mmol，按照Liebigs Ann.Chem.2，1981，333-341製備)和氨基乙醛二甲基乙縮醛(8g，76mmol)的混合物在100℃加熱4小時，冷卻，並加入100mL MeOH和5mL濃HCl。將混合物攪拌著加熱回流30小時，冷卻並在真空中蒸發至乾燥。將50mL異丙醇加入殘留物，將混合物攪拌著加熱回流30分鐘並冷卻。過濾收集結晶，用乙醚洗滌，乾燥得到標題化合物。1HNMR(DMSO)δ9.08(d，2H)，7.87(s，2H)，7.75(t，1H)。LRMS理論值146，實測值147(MH+)。
實施例252-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-腈的合成
1)1-二甲基氨磺醯-1H-咪唑-2-硫代羧酸甲氧基甲基-醯胺的製備在N2下，將正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，4.6mL)在-78℃滴加到1-二甲基氨磺醯基-1-咪唑(2.0g，11.4mmol)的10mL無水THF溶液中。將混合物在同樣溫度攪拌大約1小時後，在-78℃加入甲氧基甲基異氰酸酯(1.2g，11.4mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌大約6小時並緩慢溫熱至室溫。用飽和的NH4Cl水溶液(20mL)終止反應後，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。用水洗滌萃取液，乾燥並濃縮。殘留物在矽膠柱上，用3％MeOHCH2Cl2洗脫，純化得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.60(br，1H)，7.32(d，1H)，7.01(d，1H)，5.22(d，2H)，3.51(s，3H)，3.00(d，6H)。LRMS理論值278，實測值279(MH+)。
2)1H-咪唑-2-硫代羧酸醯胺的製備1-二甲基氨磺醯基-1H-咪唑-2-硫代羧酸甲氧基甲基-醯胺(1.0g，3.6mmol)的乙酸溶液(10mL)和水(2mL)在50℃攪拌過夜。在真空中蒸發掉揮發性物質之後，將殘留物在乙酸乙酯(40mL)和NaHCO3水溶液(10ML)中分配。分離有機層，用水洗滌，乾燥並在真空中濃縮得到固體(250mg)。1HNMR(DMSO)δ12.7(s，1H)，9.65(s，1H)，9.42(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)。
3)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯的製備將1H-咪唑-2-硫代羧酸醯胺(200mg，1.57mmol)和溴代丙酮酸乙酯(340mg，1.57mmol)在75℃加熱大約5小時。在真空中蒸發掉揮發性物質之後，將殘留物在乙酸乙酯(40mL)和NaHCO3水溶液(10ML)中分配。分離有機層，用水洗滌，乾燥並濃縮。殘留物在矽膠柱上，用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫純化得到200mg標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.20(br，1H)，7.10(br，1H)，4.33(q，2H)，1.23(t，3H)。LRMS理論值223，實測值224(MH+)。
4)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸醯胺的製備將2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯(190mg)的5mL MeOH溶液用NH3氣飽和並在密封的試管中在60℃加熱過夜。冷卻後，將反應混合物轉移到圓底燒瓶中，並在真空中蒸發至固體。LRMS理論值194，實測值195(MH+)。
5)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-腈的製備在0℃，將0.25mL POCl3滴加到2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸醯胺(120mg)的2mL無水吡啶溶液中。在相同溫度將反應混合物攪拌2小時，倒入冰水中，用固體NaHCO3中和，並用5％MeOH的CH2Cl2溶液萃取。用鹽水洗滌萃取液，乾燥並濃縮至固體。1HNMR(DMSO)δ13.45(br，1H)，8.82(s，1H)，7.38(s，1H)，7.12(s，1H)。LRMS理論值176，實測值177(MH+)。
實施例262-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺的製備在0℃，將正丙胺(46.9ml，568mmol)緩慢加入到4-氯-3-硝基-吡啶(18.0g，114mmol)的EtOH溶液(300ml)中，將得到的黃色混合物溫熱到室溫。攪拌2小時後，在真空中濃縮反應物。殘留物用快速色譜純化(洗脫劑為50％Hex/EtOAc)，得到黃色固體(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺。1HNMR(CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.25(d，J＝6Hz，1H)，8.15(brs，1H)，6.68(d，J＝6Hz，1H)，3.29(q，J＝6.8Hz，2H)，1.74(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)。LRMS理論值181.19，實測值182.5(MH+)。
2、N-丙基-吡啶-3，4-二胺的製備將(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺(19.7g，109mmol)的絕對MeOH(150ml)溶液在室溫、50psi，10％鈀碳(1.9g)存在下氫化15小時。除去催化劑，濃縮濾液，將殘留物在二氯甲烷-己烷中重結晶得到黃褐色固體N-丙基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，6.30(d，J＝5.4Hz，1H)，5.26(brs，1H)，4.55(brs，2H)，3.02(q，J6.6Hz，2H)，1.56(sextet，J＝7.1Hz，2H)，0.92(t，7.2Hz，3H)。LRMS理論值151.21，實測值152.4(MH+)。
3、2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備三甲基鋁(11ml，2.0M三甲基鋁的甲苯溶液，22.4mmol)滴加到N-丙基-吡啶-3，4-二胺(1.70g，11.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在室溫將混合物攪拌30分鐘。加入[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(1.32g，5.61mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，將混合物加熱回流18小時。將得到的棕色混合物倒入冰水中，並通過硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷萃取，用飽和鹽水洗滌合併的萃取液，用無水Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並在矽膠色譜上純化得到淡黃色固體2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(s，1H)，6.88(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS理論值336.37，實測值337.6(MH+)。
實施例273-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物的製備在冷卻(0至10℃)條件下，將30％H2O2水溶液(60mL)滴加到磁力攪拌的3-氯-吡啶(12g，105mmol)的乙酸酐(60mL)溶液中。將得到的混合物緩慢溫熱至室溫，然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水(50mL)淬滅，用甲苯稀釋，並濃縮得到接近定量收率的油狀N-氧化物粗產物。
在冷卻(0℃)並攪拌的條件下，將發煙H2SO4(25mL)滴加到3-氯-吡啶-1-氧化物粗產物的濃H2SO4(25mL)溶液中。將HNO3(發煙，90％，60mL)小心加入到上述混合物，謹慎地保持任何放熱在控制之中，然後緩慢溫熱至室溫。然後將得到的混合物攪拌著在120℃加熱4小時，冷卻，倒入冰冷卻的水中，並用CHCl3萃取。將合併的有機相連續用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，通過Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮得到黃色固體3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)。
2、3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物的製備將無水K2CO3(19g，144.5mmol)懸浮在3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物(10g，57.8mmol)的無水乙腈溶液(100mL)中。在冷卻條件(冰浴)下，將過量的二乙胺(2.0M)的THF溶液加入到上述懸浮液中。當二乙胺全部加入之後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。過濾反應混合物除去K2CO3，並將濾液減壓蒸發除去揮發性溶劑。有機殘留物無通過色譜，用30％EtOAc-己烷洗脫得到橙色固體3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.8(brs，NH)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z184[M+1]3、N3-乙基-吡啶-3，4-二胺的製備3-乙基氨基-4-硝基-吡啶1-氧化物(1.5g，8.19mmol)的甲醇(30mL)溶液在50-60psi，10％Pd-C(1.5g)條件下氫化48小時。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，在真空中蒸發溶劑得到白色固體N3-乙基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝5.4Hz，1H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z138[M+1]4、N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙醯胺的製備在氮氣下，將2.0M的Me3Al(4.8mL，9.6mmol)甲苯溶液緩慢加入N3-乙基-吡啶-3，4-二胺(1.06g，7.70mmol)的無水二氯甲烷(40mL)溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。將(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(860mg，3.85mmol)加入到上述反應混合物中。將得到的懸浮液回流過夜，然後冷卻至室溫。將反應混合物用幾滴MeOH分解。將得到的棕色沉澱懸浮在15％MeOH的CH2Cl2(200mL)中，超聲處理25分鐘，通過硅藻土墊過濾，並濃縮得到3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶和N-(3-乙基氨基吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙醯胺比例為2∶1的混合物，且不經過進一步純化可在下一步使用。將一部分殘留物粗產物在矽膠色譜上，用含幾滴NH4OH的7％MeOH-CH2Cl2洗脫純化得到用於表徵的N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙醯胺分析樣品。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.87(d，J＝3.3Hz，1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，2H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)；LRMS理論值328.38；實測值329
5、3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備將從上述Me3Al介質偶合條件獲得的比例為2∶1的環化的3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶和中間體N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙醯胺的混合物溶於30mL乙酸中，並在115℃加熱攪拌過夜。第二天，在減壓條件下蒸發掉大部分AcOH。將殘留物用100mL CH2Cl2稀釋，用NaHCO3、水、鹽水依次洗滌，通過Na2SO4乾燥，濃縮。將粗產物通過色譜，用含幾滴NH4OH的3％MeOH-CH2Cl2洗脫純化得到白色固體3-乙基-2-{[2-(1，3噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；LRMS理論值310.38.實測值311；CHNS元素分析理論值C，58.05，H4.55，N 27.08.實測值C 57.79；H，4.38；N，27.04。
實施例283-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶和1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、異丁醯基乙酸的製備將異丁醯基乙酸乙酯(20.47g，129mmol)和1.5M NaOH水溶液(250mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將溶液冷卻至0℃，並通過緩慢添加濃HCl(～35mL)酸化至pH1-2。然後將該溶液用NaCl飽和，再用EtOAc萃取三次，用CHCl3萃取一次。將合併的萃取液用Na2SO4乾燥並濃縮得到油狀14.46g(86％)異丁醯基乙酸。1HNMR(CDCl3，300MHz)顯示為酮式和烯醇式比例為～4∶1的混合物，酮式佔優勢。酮式δ3.57(s，2H)，2.73(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。烯醇式11.85(s，1H)，5.03(s，1H)，2.44(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
2、4-羥基-3-異丁醯基-6-異丙基-吡喃-2-酮的製備在N2下，將CDI(19.8g，122mmol)在室溫下一次加入到異丁醯基乙酸(14.45g，111mmol)的THF(200mL)溶液中。將該黃色溶液在室溫下攪拌20小時，然後在真空中濃縮。將殘留物溶於CH2Cl2並用10％HCl水溶液(100mL)、H2O(50mL)依次洗滌。將洗滌水溶液用CH2Cl2再萃取一次，並將合併的萃取液通過Na2SO4乾燥並濃縮得到黃色油狀的4-羥基-3-異丁醯基-6-異丙基-吡喃-2-酮。該物質具有足夠的純度，可不經過進一步純化用於下一步反應。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ17.02(s，1H)，5.92(s，1H)，3.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.72(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
3、4-羥基-6-異丙基-吡喃-2-酮的製備將4-羥基-3-異丁醯基-6-異丙基-吡喃-2-酮(10.26g，45.8mmol)的濃H2SO4(40mL)溶液在130℃攪拌15分鐘。然後將深色反應混合物冷卻至0℃，攪拌著加入碎冰(～200g)。得到的溶液用Et2O萃取三次，並將合併的萃取液通過Na2SO4並濃縮。粗產物通過快速矽膠色譜，用3∶2的己烷-EtOAc，1∶1的EtOAc-己烷，2∶1的EtOAc-己烷和3∶1的EtOAc-己烷梯度洗脫純化得到淺黃色固體4-羥基-6-異丙基-吡喃-2-酮。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.2(br，1H)，6.00(d，J＝1.8Hz，1H)，5.58(d，J＝1.8Hz，1H)，2.73(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，1H)ppm。
4、4-羥基-6-異丙基-1H-吡啶-2-酮的製備將4-羥基-6-異丙基-吡喃-2-酮(4.82g，31.3mmol)的濃NH4OH(15mL)溶液在密封試管中在100℃攪拌4小時。然後將溶液轉移到回收燒瓶並在真空中濃縮。使用甲苯共沸除去剩餘的水。得到黃褐色粉末的4-羥基-6-異丙基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.96(brs，1H)，10.36(brs，1H)，5.59(d，J＝2.1Hz，1H)，5.33(d，J＝2.1Hz，1H)，2.64(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
5、4-羥基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的製備將4-羥基-6-異丙基-1H-吡啶-2-酮(1.76g，11.5mmol)的55-60mL的50％HNO3水溶液在70℃攪拌2.5小時。冷卻後，將反應混合物倒入冰冷卻的水(～100mL)中。得到的溶液在冰箱中放置3.5天。過濾收集沉澱得到的固體，用水洗滌，乾燥得到黃色晶體4-羥基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.30(brs，1H)，11.82(brs，1H)，5.82(d，J＝1.2Hz，1H)，2.71(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
6、4-氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的製備在室溫下，向4-羥基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(3.02g，15.2mmol)的CH3CN(60mL)的懸浮液中加入氯化苄基三乙銨(13.88g，61.0mmol)。將混合物在室溫攪拌5-10分鐘，然後加入POCl3(6.25mL，67.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後回流1小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。然後將燒瓶置於冰浴中，將殘留物用水(～60mL)處理。將混合物攪拌4小時，同時將其緩慢溫熱至室溫。過濾收集其間形成的固體，然後用水和少量己烷洗滌。得到黃色固體4-氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ13.13(brs，1H)，6.24(s，1H)，2.89(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
7、4-氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的製備將4氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(700mg，3.23mmol)在6-7mL 7N NH3的MeOH溶液中的混合物在密封試管中在100℃攪拌1.5小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物懸浮在水中，過濾，並乾燥，得到4-氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.96(brs，1H)，8.15(brs，2H)，5.70(d，J＝0.9Hz，1H)，2.58(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
8、2-氯-6-異丙基-吡啶-4-基胺的製備將4-氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(555mg，2.81mmol)在POCl3(10mL)的混合物在N2下回流攪拌1.5小時。冷卻後，在真空中濃縮溶液。然後將反應燒瓶置於冰浴中，將碎冰(～20g)加入殘留物中。將混合物強力攪漩數分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。然後用EtOAc萃取混合物。將萃取液用另外20mL水洗滌。洗滌的水溶液再用EtOAc萃取一次，用Na2SO4乾燥合併的萃取液，濃縮，得到橙色油狀的2-氯-6-異丙基-吡啶-4-基胺。該物質不經過進一步純化就可使用。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.27(brs，2H)，6.65(s，1H)，2.77(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
9、6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽的製備在H2(兩個填充氣球)中，將含有10％Pd/C(～70mg)的2-氯-6-異丙基-吡啶-4-基胺(684mg，3.17mmol)的MeOH(10-15mL)溶液攪拌5小時。然後用MeOH將反應混合物通過硅藻土墊過濾，並在真空中濃縮濾液。將殘留物溶於少量MeOH，並用甲苯稀釋。然後在真空中濃縮溶液。再重複一次，得到橙-黃色固體的6-異丙基吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.26(br，1H)，7.45，7.40(brm，3H)，6.59(s，1H)，5.48(br，2H)，2.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
10、6-異丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在室溫、N2下，向6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽(265mg，1.41mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)的混合物中加入2.0M AlMe3的甲苯溶液(2.12mL，4.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後通過套管用(2-噻唑-2-基咪唑-1-基)-乙酸甲酯(252mg，1.13mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液處理，隨後用1mL水衝洗。然後將反應混合物攪拌回流20小時。冷卻後，用一些MeOH(～2mL)、水、飽和NaHCO3水溶液依次稀釋該反應混合物。將得到的混合物強力攪拌15分鐘。然後將混合物用含一些(～5％)MeOH的CHCl3萃取三次。用Na2SO4乾燥合併的萃取液，並濃縮。然後用CHCl3研磨殘留物的粗品，過濾得到的混合物。用少量CHCl3洗滌固體，並乾燥，得到微白色固體的N-(4氨基-6-異丙基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙醯胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.52(s，1H)，7.86(s，1H)，7.85(d，J＝3.3Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.04(d，J＝0.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.65(s，2H)，5.38(s，2H)，2.74(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。濃縮濾液並用快速矽膠色譜進一步純化，用20∶1的CHCl3-MeOH，然後用15∶1的CHCl3-MeOH洗脫得到6-異丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(160mg，44％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.23(br，1H)，8.97(br，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23(br，1H)，7.20(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.82(s，2H)，3.14(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
11、3-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶和1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在室溫、N2下，向6-異丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(160mg，0.493mmol)的DMF(1.0mL)溶液中依次加入Cs2CO3(168mg，0.518mmol)、碘乙烷(0.047mL，0.592mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後用水稀釋，用CH2Cl2萃取兩次。將合併的萃取液用K2CO3乾燥並濃縮。殘留物用製備型TLC純化，展開劑為15∶1的CHCl3-MeOH(+0.5％Et3N)。從較小的極性帶(頂部)得到3-乙基-6-異丙基-2-{[2-(，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝0.9Hz，1H)，7.14(d，J＝0.9Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。從較大的極性帶(底部)得到74mg(43％)1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.01(s，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.32(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實施例291-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、4-乙基氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的製備在室溫下，向4-氯-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(實施例28，步驟6)(500mg，2.31mmol)的CH3CN混合物中加入EtNH2·HCl(565mg，6.92mmol)，然後加入Et3N(1.29mL，9.23mmol)。然後在密封的試管中將反應混合物在100℃攪拌1.5小時。冷卻後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋，並用水(2×25mL)洗滌。洗滌水溶液用CH2Cl2再萃取一次，將合併的萃取液用Na2SO4乾燥並濃縮得到黃-橙色固體4-乙基氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。該物質有足夠的使用純度，不需進一步純化即可使用。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.1(br，1H)，8.93(m，1H)，5.73(s，1H)，3.37(dq，J＝7.4，6.8Hz，2H)，2.67(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
2、(2-氯-6-異丙基3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺的製備將4-乙基氨基-6-異丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(520mg，2.31mmol)的POCl3攪拌回流1.5小時。冷卻後，在真空中濃縮溶液。然後將反應燒瓶置於冰浴中，將碎冰加入殘留物中。將混合物強力攪漩數分鐘，然後在0℃攪拌1小時。然後用EtOAc萃取混合物。將萃取液用另外水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。用Na2SO4乾燥萃取液，濃縮得到黃色固體的(2-氯-6-異丙基-3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺。該物質有足夠的使用純度，不經過進一步純化就可使用。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 6.62(br，1H)，6.44(s，1H)，3.31(m，2H)，2.91(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
3、N4-乙基-6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽的製備將含有10％Pd/C(～50mg)的(2-氯-6-異丙基-3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺(0.56g，2.30mmol)的MeOH(20mL)溶液在H2中攪拌3.5小時。然後用MeOH將反應混合物通過硅藻土墊過濾，並在真空中濃縮濾液。將甲苯加入殘留物，然後在真空中除去。再重複一次，得到深色固體的N4-乙基-6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.46(s，1H)，6.60(s，1H)，3.43(q，J＝7.4Hz，2H)，3.03(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
4、1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在室溫N2下，向N4-乙基-6-異丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽(126mg，0.582mmol)的CH2Cl2(5mL)懸浮液中加入2.0M AlMe3的甲苯(0.35mL，0.728mmol)溶液。然後將深色溶液在室溫下攪拌45分鐘。接下來通過套管將(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(65mg，0.291mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入，然後用1mL水衝洗。將反應混合物攪拌回流過夜。冷卻後，將其用MeOH(～0.5mL)處理，然後用0.5N NaOH和另外的CH2Cl2稀釋。將混合物強力攪拌15分鐘，然後用含有一些(～5％)MeOH的CH2Cl2萃取三次。將合併的萃取液用K2CO3乾燥並濃縮得到156mg1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶和N-(4-氨基-6-異丙基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙醯胺的混合粗產物。然後將該物質溶於AcOH(6mL)，並將得到的溶液回流攪拌5小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物溶於CH2Cl2並用0.5N NaOH洗滌。水層用CH2Cl2再萃取兩次，將合併的萃取液用K2CO3乾燥並濃縮。粗產物用製備型TLC純化，用15∶1的CHCl3展開得到1-乙基-6-異丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.01(s，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.32(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實施例301-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5c]吡啶的合成 1、2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的製備類似於公開的步驟(J.Med.Chem.2000，43，2165-2175)，將1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮(4.47g，16.6mmol)加入NaOAc(2.72g，33.1mmol)的H2O(15mL)溶液中。將得到的溶液在100℃攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。接下來加入含有濃NH4OH(5mL)的2-噻唑甲醛(1.5g，13.3mmol)的MeOH(15mL)溶液。然後將反應混合物在室溫下攪拌20小時。然後過濾，用水洗滌固體，並乾燥。得到微白色蓬鬆固體2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.81(br，1H)，7.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)ppm。
2、(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯的製備在0℃，N2下，將2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(500mg，2.28mmol)的THF(4mL)溶液通過套管加入NaH(109mg，60％的礦物油懸浮液，2.74mmol)的THF(10mL)懸浮液，然後用1mL衝洗套管。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然後用溴代乙酸甲酯(0.28mL，2.97mmol)處理。將反應混合物攪拌過夜，同時緩慢溫熱至室溫。然後將其用水(10mL)稀釋，並將得到的混合物強力攪拌5分鐘。將混合物用一些鹽水進一步稀釋，然後用EtOAc萃取兩次。將合併的萃取液用Na2SO4乾燥，並濃縮。粗產物用快速矽膠色譜純化，用4∶1的己烷-EtOAc，然後用3∶1的己烷-EtOAc洗脫得到未反應的2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑和(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，5.41(s，2H)，3.77(s，3H)ppm。
3、1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5]吡啶的製備在N2下，將2.0M AlMe3的甲苯(0.43mL，0.858mmol)溶液在室溫下加入N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(94mg，0.687mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物，將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。然後，通過套管加入(2噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(100mg，0.343mmol)的CH2Cl2溶液。然後將反應混合物攪拌回流過夜。冷卻至室溫後，將其用MeOH(～1mL)處理。將混合物用0.5N NaOH(10mL)水溶液進一步稀釋，然後強力攪拌30分鐘。然後用含有一些(～5％)MeOH的CH2Cl2將混合物萃取三次，將合併的萃取液用K2CO3乾燥並濃縮。將1-乙基2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶和N-(4-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙醯胺的混合粗產物溶於AcOH(6mL)，並將得到的溶液攪拌回流過夜。然後濃縮反應混合物，將殘留物溶於CH2Cl2，然後用0.5N NaOH水溶液洗滌。將水層用CH2Cl2再萃取一次，將合併的萃取液用K2CO3乾燥。殘留粗產物用製備型TLC純化，用15∶1的CHCl3-MeOH展開得到1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4，5c]吡啶。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
實施例313-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺的製備在0℃，N2下，向6-丙基-吡啶-3，4-二胺鹽酸鹽(如實施例28，步驟1-9中描述的從丁醯基乙酸乙酯製備)(187mg，1.00mmol)的CH2Cl2(4mL)中加入吡啶(0.24mL，3.00mmol)，然後加入DMF(2mL)(為了可溶性)。然後加入Ac2O(0.104mL，1.1mmol)。將反應混合物攪拌3小時，同時緩慢溫熱至室溫。然後將其倒入NaHCO3飽和水溶液，並用CH2Cl2萃取三次。將合併的萃取液用K2CO3乾燥並濃縮得到114mg N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺粗產物，不需要進一步純化就可使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(br，1H)，8.00(s，1H)，8.43(s，1H)，4.63(br，2H)，2.54(m，2H)，2.13(s，3H)，1.63(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。電子噴霧MSm/z194[M+1]。
2、N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺的製備在0℃，N2下，將N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺粗產物(114mg，0.59mmol)的THF(2.5mL)溶液用0.5M EtNMe2·AlH3的甲苯(2.4mL，1.18mmol)溶液處理。將反應混合物攪拌4小時，同時緩慢溫熱至室溫，於是將其用另外的0.5M EtNMe2·AlH3的甲苯(2.4mL，1.18mmol)處理。室溫下攪拌過夜後，將反應混合物冷卻至0℃，然後用溼的Na2CO3處理。將混合物用CH2Cl2稀釋並強力攪拌15分鐘。然後用硅藻土墊過濾，並濃縮濾液。將部分粗產物用製備型薄層色譜純化，用15∶1的CHCl3-MeOH(+1％Et3N)展開。含有所需的N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺的帶不能與約10％的、微小極性的、未反應的N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺中分離完全。收集兩條帶，將混合物在下一步反應中使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.74(s，1H)，6.42(s，1H)，4.10(br，1H)，3.67(m，1H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.67(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。電子噴霧MSm/z180[M+1]。
3、3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在室溫，N2下，將N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺(82mg，～0.45mmol，含有～10％的N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙醯胺)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液用2.0M AlMe3(0.69mL，1.37mmol)處理。將得到的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後通過套管用[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(97mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷溶液處理，然後用1mL衝洗套管。然後將反應混合物攪拌回流過夜。冷卻後，將其用MeOH(～2mL)處理，然後用NaHCO3飽和水溶液(～10mL)和一些H2O進一步稀釋。將混合物強力攪拌15分鐘，然後用含一些(～5％)MeOH的CHCl3萃取三次。將合併的萃取液用K2CO3乾燥並濃縮。粗產物用製備型薄層色譜純化，用15∶1的CHCl3-MeOH展開得到微白色固體3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ.8.70(d，J＝0.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，7.89(q，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝0.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.78(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。電子噴霧MSm/z365[M+1]。
實施例321-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇的製備在冷卻(0℃)條件下，將25mL發煙H2SO4滴加到攪拌的4-羥基-2-三氟甲基吡啶[Chemistry of Heterocyclic Compounds1997，33，995-996](4g，24.5mmol)的濃H2SO4(10mL)溶液中。將HNO3(發煙，90％，25mL)小心加入到上述混合物，謹慎地保持任何放熱在控制之中，並將反應物緩慢溫熱至室溫。在120℃加熱攪拌6小時後，將得到的混合物冷卻至室溫，倒入冰冷卻的水中，添加10N NaOH溶液使pH維持大約1，然後用CHCl3萃取。將合併的有機相連續用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，通過Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮得到黃色固體5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，7.50(s，1H)。
2、4-氯-5-硝基-2-三氟甲基-吡啶的製備將5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇(3.4g，16.3mmmol)用PCl5(5.2g，24.97mmol)和POCl3(7mL，24.49mmol)處理。將得到的混合物在80℃加熱18小時，冷卻並倒入冰冷卻的水中，用CH2Cl2萃取。將合併的有機相連續用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮得到黃色油狀的4-氯-5-硝基-2三氟甲基-吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，7.9(s，1H)。
3、乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺的製備在冷卻條件下，將K2CO3(4.15g，30.01mmol)，和2.0M EtNH2(15mL，30.01mmol)的THF溶液加入到4-氯-5-硝基2-三氟甲基-吡啶(3.4g，15.0mmol)的乙腈(30mL)溶液中。在0℃攪拌2小時後，反應完成。常規後處理得到黃-橙色粘性油狀的乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.09(s，1H)，3.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
4、N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的製備將乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺在通常條件下氫化得到N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，6.75(s，1H)，3.28(t，J＝6.9Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。
5、2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備將2-氯-亞氨代乙酸乙酯的HCl鹽(3.90g，24.58mmol)加入到N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺(1.44g，7.02mmol)的EtOH(20mL)溶液中，並回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓條件下濃縮。將殘留物用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮得到2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，7.66(s，1H)，7.26(s，1H)，4.87(s，2H)，4.40(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58(t，J＝7.5Hz，3H)。
6、1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備將K2CO3(2.68g，19mmol)和2-(1H-咪唑-2-基)噻唑(555mg，3.8mmol)加入2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(1g，3.8mmol)的無水DMF(15mL)溶液，並在室溫下攪拌48小時。通常得到殘留物粗產物後用含有幾滴NH4OH的5％MeOH-CH2Cl2洗脫純化得到乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(800mg，80％)。1HNMR(CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(d，J＝0.9Hz，1H)，6.30(s，2H)，4.54(q，J＝5.4Hz，2H)，1.46(t，J＝5.4Hz，3H)；m/z379[M+1]實施例333-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基胺的製備在室溫下，將氨氣氣泡鼓入2-三氟甲基-4-氯-5-硝基-吡啶(4.12g，18.23mmol)的無水THF溶液3小時。減壓除去溶劑得到5-硝基-2-三氟甲基-吡啶4-基胺(3.6g，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，9.15(s，1H)。
2、6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的製備如前面實施例中描述的氫化反應(Hyrogenation)提供6三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(s，1H)，8.01(s，1H)。
3、N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的製備將碳酸銫(3.1g，26.88mmol)和碘乙烷(1.76g，10.75mmol)加入到6-三氟甲基吡啶-3，4-二胺(1.05g，8.96mmol)的無水DMF(12mL)溶液中。將混合物在密封試管中加熱18小時，然後冷卻至室溫，並用EtOAc和水稀釋。常規後處理並通過柱色譜純化，用EtOAc-己烷洗脫得到純的N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)；6.95(s，1H)，3.21(q，J＝5.4Hz，2H)，1.35(t，J＝5.4Hz，3H)。
4、2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H咪唑並[4，5-c]吡啶的製備如前面描述的製備2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的步驟，從N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺製備2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H-咪唑並[4，5]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.04(s，1H)，4.87(s，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)。
5、3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備如前面描述的1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備，用相同的2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑親核取代2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶，然後通過常規操作得到3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CD3OD)δ9.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52(t，J＝7.5Hz，3H)m/z379[M+1]
實施例343-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-腈的合成 1、3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈的製備將TMSCN(1.1ml，8.33mmol)和二甲基氨基氨基甲醯氯(0.76mL，8.33mmoL)加入到3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(1g，6.94mmol)的無水DMF(10mL)溶液中。反應混合物在80℃攪拌過夜，冷卻至室溫，並用CH2Cl2和水稀釋。合併有機層，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。將殘留物用40％EtOAc-己烷洗脫進行色譜純化得到黃色固體3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.82(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
2、4-氨基-3-乙基氨基-吡啶-2-腈的製備在前面描述的條件下，氫化3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈得到4-氨基-3乙基氨基-吡啶-2-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，6.66(d，J＝5.4Hz，1H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
3、2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑並[4，5c]吡啶-4-腈的製備按照前面描述的步驟，用4-氨基-3-乙基氨基-吡啶-2-腈和2-氯亞氨代乙酸酯(acetimidate)反應製備2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-腈。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.41(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
4、3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-腈的製備如前所述，通過用2-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶親核取代2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-腈，然後常規後處理得到3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H咪唑並[4，5-c]吡啶-4-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝5.1Hz，2H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(t，J＝4.5Hz，1H)，6.35(s，2H)，4.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z331[M+1]。
實施例351-(2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-基)乙酮的合成 將1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氮雜-1H-苯並咪唑(168mg，0.5mmol)，丙酮酸(132mg，1.5mmol)，硝酸銀(7mg，0.04mmol)，(NH4)2S2O8(342mg，1.5mmol)和硫酸(98％，100mg，1.0mmol)加入H2O(5mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。將混合物在40℃加熱2小時，然後冷卻至室溫。將水溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液中和至pH8，並用CH2Cl2萃取。合併有機層，用Na2SO4乾燥，除去溶劑得到棕色固體。用製備型TLC純化得到白色固體的』1-(2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-基)乙酮。1HNMR(CDCl3)δ8.48(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.88(q，1H)，7.44(d，1H)，7.23(d，1H)，7.11(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.40(s，2H)，4.22(q，2H)，2.84(s，3H)，1.58(m，2H)，0.74(t，3H)。
實施例361-(3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基)乙酮的合成 1、2，5-二氯-吡啶1-氧化物的製備2，5-二氯吡啶(30g，0.2mmol)和3-氯過苯甲酸(70％，50g，0.2mmol)的混合物在500mL二氯乙烷中在50℃加熱過夜。冷卻至30℃後，向反應混合物中通入NH3氣5分鐘。過濾混合物，用二氯乙烷(50mL)洗滌固體，將濾液濃縮為固體。將此固體與200mL己烷混合，並加熱回流30分鐘。冷卻後，過濾收集沉澱，乾燥得到黃褐色固體的標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，7.44(d，1H)，7.22(t，1H)。
2、2，5-二氯-4-硝基-吡啶1-氧化物的製備在0℃，將30％發煙硫酸(13mL)緩慢加入發煙HNO3(22mL)和將得到的混合物緩慢加入到2，5-二氯-吡啶1-氧化物(5.2g，31mmol)的濃H2SO4溶液中。加入之後，經過1小時將反應混合物溫熱至室溫，然後在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入冰(120g)中，並逐漸形成沉澱。過濾收集固體並用水洗滌。得到黃色固體產物。1HNMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.25(s，1H)。
3、(6-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-3-基)-乙胺的製備在0℃，將乙胺溶液(2M，50mL)滴加到2，5-二氯-4-硝基-吡啶1-氧化物(7g，33mmol)的100mL THF溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。在真空中蒸發掉揮發性物質。殘留物在矽膠柱上純化，用1％CH2Cl2洗脫得到橙色固體的標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(br，1H)，3.25(q，2H)，1.38(t，3H)。
4、1-(5-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-基)-乙酮的製備將(6-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-3-基)乙基-胺(700mg，3.2mmol)，三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(1.75g，4.9mmol)，PdCl2(PPh3)2(350mg，0.5mmol)，和甲苯(35mL)加入到密封試管中；將混合物脫氣30分鐘。將反應物在75℃加熱16小時，然後冷卻至室溫。將6N HCl溶液(20mL)加入到混合物，然後將反應物在室溫下攪拌1小時。用硅藻土過濾反應混合物，並將水層用飽和NaHCO3水溶液中和至鹼性。用乙酸乙酯萃取水層，然後將合併的有機層用Na2SO4乾燥。在真空中除去溶劑。通過快速走柱純化得到橙色固體產物。1HNMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(br，1H)，3.55(m，2H)，2.65(s，3H)，0.92(t，3H)。LRMS210.1(MH+)。
5、1-(4-氨基-5-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酮的製備在氫氣中，將1-(5-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-基)-乙酮(310mg，1.5mmol)和10％Pd/C(50mg)的混合物在乙醇(10mL)中攪拌1小時。用硅藻土過濾混合物並在真空中濃縮得到黃色固體產物。1HNMR(CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.30(s，1H)，3.26(q，2H)，2.53(s，3H)，0.90(t，3H)。LRMS180.5(MH+)。
6、1-(3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基)乙酮的製備將1-(4-氨基-5-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酮(54mg，0.3mmol)，(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸(61mg，0.3mmol)，EDCI(60mg，0.3mmol)，和吡啶(2mL)的混合物在室溫下攪拌72小時，然後倒入水中。用乙酸乙酯萃取水層，將合併的有機層用Na2SO4乾燥。在真空中蒸發溶劑，並將殘留物溶解在乙酸(5mL)中。將混合物加熱回流16小時，並加入飽和NaHCO3溶液中和反應。水溶液用乙酸乙酯萃取，並用Na2SO4乾燥合併的有機層。在真空中除去溶劑，用製備型TLC純化得到白色固體產物。1HNMR(CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.47(d，1H)，7.83(d，1H)，7.40(d，1H)，7.19(d，1H)，7.15(d，1H)，6.39(s，2H)，4.02(q，2H)，2.77(s，3H)，1.86(t，3H)。LRMS353.2(MH+)。
實施例371-乙基-2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4，5 c]吡啶的合成 1、(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的製備將噻唑-2-基肼(2.2g，19.1mmol)和3，5，5-三乙氧基-戊-2-烯酸乙酯(70％純度，7.1g，19.1mmol)的混合物在乙酸中回流過夜。除去乙酸。將NaHCO3水溶液(40mL)和乙酸乙酯(100mL)加入殘留物。過濾不溶物。乾燥有機層並除去溶劑。將粗產物走柱分離(己烷/乙酸乙酯3∶1)得到油狀(2-噻唑2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯。
2、1-乙基2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在N2下，將三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)(1.4mL，2.85mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(156mg，1.14mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯(270mg，1.14mmol)的DCM(2mL)溶液。混合物回流(reluxed)25小時。冷卻時，滴加水來結束反應並加入DCM(20mL)。分離有機層並用DCM(3×30mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。將乙酸(10mL)加入殘留物。將溶液回流3.5小時。在真空中除去乙酸並將殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化得到固體的1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.43(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，1H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，6.25(d，1H)，4.99(s，2H)，4.25(q，2H)，1.36(t，3H)。
實施例381-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-丙酸乙酯的製備將(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯(100mg，0.42mmol)，碘甲烷(66mg，0.46mmol)和碳酸銫(151mg，0.46mmol)的混合物在DMF(6mL)中在室溫下攪拌過夜。用NH4Cl(aq.)(6mL)和乙酸乙酯(30mL)結束反應。分離有機層並將水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。乾燥合併的有機相併除去溶劑。粗產物用PTLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)純化得到油狀2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-丙酸乙酯。
2、1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在N2下，將三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)(0.5mL，1mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(44mg，0.32mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的DCM(2mL)溶液。混合物回流(reluxed)3天。冷卻時，滴加水來結束反應並加入DCM(20mL)。分離有機層並用DCM(3×30mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。將殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化得到固體的1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，，.8.39(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.09(d，1H)，6.28(d，1H)，5.85(q，1H)，4.19(q，2H)，1.85(d，3H)，1.29(t，3H)。
實施例392-[2，4』]二噻唑基-5』-基甲基-1-乙基-1H咪唑並[4，5-c]吡啶的合成 1、4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯的製備向攪拌的2-三甲基矽烷基-噻唑(2.6g，16.53mmol)的DCM(30mL)溶液中加入3-氯羰基-丙酸乙酯(5.4g，32.81mmol)的DCM(10mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將5％NaHCO3(30mL)加入混合物，並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。分離有機層並用DCM(2×50mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。殘留物通過走柱(二氯甲烷)純化得到4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯。
2、3-溴-4-氧-4-噻唑-2-基丁酸乙酯的製備將苯基三甲基三溴化鋁(3.4g，8.91mmol)的DCM(20mL)滴加到4-氧-4-噻唑-2-基丁酸乙酯(1.9g，8.91mmol)的DCM(30mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將5％NaHCO3(40mL)加入混合物。分離有機層並用DCM(2×40mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。殘留物通過走柱(己烷/乙酸乙酯3∶1)純化得到3-溴-4氧-4-噻唑-2-基-廠酸乙酯。
3、[2，4』]二噻唑基-5』-基-乙酸乙酯的製備向3-溴-4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯(2.2g，7.53mmol)的1，4-二噁烷(40mL)溶液中加入硫代甲醯胺(醯胺和P2S5在1，4-二噁烷中新製備的)(22.59mmol)。將混合物回流過夜。除去溶劑並將NaHCO3(aq.)(40mL)和DCM(100mL)加入殘留物。分離有機層並用DCM(2×40mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。粗產物通過走柱(1％甲醇的DCM)純化得到[2，4』]二噻唑基-5-基-乙酸乙酯。
4、2-[2，4』]二噻唑基-5』-基甲基-1-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶的製備在N2下，三甲基鋁(2M三甲基鋁的甲苯溶液)(2.2mL，4.4mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(237mg，1.73mmol)的DCM(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入[2，4』]二噻唑基-5』-基-乙酸乙酯(440mg，1.73mmol)的DCM(2mL)溶液。將混合物回流3天。冷卻時，滴加水來結束反應並加入DCM(40mL)。分離有機層並用DCM(3×30mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化得到固體的2-[2，4』]二噻唑基-5』-基甲基-1-乙基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H0)，8.76(s，1H)，8.41(d，1H)，7.88(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，5.35(s，2H)，4.26(q，2H)，1.25(t，3H)。
實施例405-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑的合成 1、3-(5-溴-1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮的製備在N2、-78℃條件下，向1-(3-氟-苯基)-乙酮(0.55g，4.0mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(2MLDA的己烷溶液，2.0mL，4.0mmol)。10分鐘後，加入5-溴-2-氯甲基-1-乙基-1H-苯並咪唑(1g，3.65mmol)的THF(5mL)溶液。將混合物在該溫度下再攪拌1小時，並逐漸溫熱至室溫。然後用飽和NH4Cl結束反應。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。乾燥時，除去有機溶劑得到黃色油狀3-(5-溴-1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮。
2、5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑的製備將3-(5-溴-1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封試管中在60℃加熱6小時。在真空中除去揮發性物質。將EtOH(5mL)和羥胺(1.1mmol)加入殘留物。將混合物在120℃加熱2小時。除去溶劑。將NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入殘留物。分離有機層並用DCM(2×15mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。粗產物通過PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化得到固體的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑。1HNMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31-7.52(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，4.14(s，2H)，4.04(q，2H)，1.18(t，3H)。
實施例415-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑的合成 將3-(5-溴-1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封試管中在60℃加熱6小時。在真空中除去揮發性物質。將EtOH(5mL)和乙酸肼(1.1mmol)加入殘留物。將混合物在120℃加熱2小時。除去溶劑。將NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入殘留物。分離有機層並用DCM(2×15mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。粗產物通過PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化得到固體的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-異噁唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑。LRMS理論值399.3，實測值[M+1]401.0.
實施例425-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H吡唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑和5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑的合成 將3-(5-溴-1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封試管中在60℃加熱6小時。在真空中除去揮發性物質。將EtOH(5mL)和甲肼(1.1mmol)加入殘留物。將混合物在120℃加熱2小時。除去溶劑。將NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入殘留物。分離有機層並用DCM(2×15mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。粗產物通過PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化得到固體的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑和5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑。5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H苯並咪唑1HNMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.00-7.20(m，3H)，4.21(s，2H)，3.95(t，2H)，3.83(s，3H)，1.15(t，3H)。5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯並咪唑1HNMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.00-7.18(m，4H)，4.00(s，2H)，3.90(q，2H)，3.78(s，3H)，1.15(t，3H)。
實施例435-溴-1-乙基-2-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-苯並咪唑的合成 3(5-溴-1-乙基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮(0.2g，0.53mmol)和溴(0.1g，0.62mmol)的混合物在1，4-二噁烷中回流2小時。將硫代甲醯胺(醯胺和P2S5在1，4二噁烷中新製備的)(1.3mmol)加入該溶液。將混合物回流過夜。除去溶劑並將NaHCO3(aq.)(15mL)和DCM(40mL)加入殘留物。分離有機層並用DCM(2×30mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。粗產物通過PTLC(5％甲醇的DCM溶液)純化得到5-溴-1-乙基-2-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-苯並咪唑。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38-7.48(m，4H)，7.11-7.19(m，2H)，4.59(s，2H)，3.90(q，2H)，1.12(t，3H)。
實施例441-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯並咪唑-5-基]-乙酮的合成
1、(5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺的製備4-氯-2-氟硝基苯(5g，28.48mmol)，乙胺(2M乙胺的THF溶液，24mL，48mmol)，和K2CO3(7.9g，57mmol)的混合物在乙腈(30mL)中在室溫下攪拌過夜。除去溶劑。將乙酸乙酯(80mL)和鹽水(40mL)加入殘留物。分離有機層並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑，得到5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺。
2、1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮的製備將5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺(1g，4.98mmol)，三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.7g，7.48mmol)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(175mg，0.25mmol)的混合物在甲苯(80mL)中在密封試管中在100℃加熱5小時。冷卻時，加入水(30mL)和濃HCl(30mL)並將混合物在室溫下攪拌2小時。用NaOH(2N)中和混合物並用DCM(3×50mL)萃取。乾燥合併的有機相併除去溶劑。殘留物通過走柱(己烷/乙酸乙酯3∶1)純化得到1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮。
3、1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮的製備將10％Pd/C(100mg)加入含有1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮(0.98g，4.7mmol)的乙醇(40mL)溶液的帕爾氏瓶中。將帕爾氏瓶在機械振搖器中密封，抽空，然後用氮氣、氫氣依次淨化。在室溫將體系增壓至50PSI氫氣壓力並機械振動。2小時後，停止振動，然後在打開容器前用氮氣淨化。用硅藻土過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮。
4、1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯並咪唑-5-基)-乙酮的製備1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮(300mg，1.69mmol)和2-鹽酸氯代乙脒(2-chloroacetamidine hydrochloride)(804mg，5.1mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流3小時。除去溶劑並將殘留物用NaHCO3(5％，20mL)和DCM(50mL)處理。分離有機層並用DCM(2×40mL)萃取水層。乾燥合併的有機相，並除去溶劑，得到1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯並咪唑-5-基)-乙酮。
5、1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯並咪唑-5-基]-乙酮的製備將1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯並咪唑-5-基)-乙酮(150mg，0.63mmol)，2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑(95mg，0.63mmol)和K2CO3(262mg，1.9mmol)的混合物在DMF(10mL)中在室溫下攪拌48小時。加入鹽水(6mL)和DCM(20mL)。分離有機層並用DCM(3×29mL)萃取水層。乾燥合併的有機相併除去溶劑。殘留物通過PTLC(10％甲醇的DCM溶液)得到固體的1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯並咪唑-5-基]-乙酮。1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，7.14(d，1H)，6.17(s，2H)，4.33(q，2H)，2.67(s，3H)，1.13(t，3H)。
實施例451-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-腈的製備 1、3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔廠基酯的製備將1H-吡唑-3-甲醛(1g，10.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(11.4mmol)和N，N-二甲基吡啶(20mg)的混合物在DCM(15mL)和甲醇(5mL)中在室溫下攪拌過夜。除去溶劑。將乙二醛(6mL)和氫氧化銨(8mL)加入殘留物，並將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將乙酸滴加到混合物中至pH～7。除去溶劑並將DCM(50mL)和鹽水(30mL)加入殘留物。分離有機層並用DCM(2×40mL)萃取水層。乾燥合併的有機層並除去溶劑得到3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯。
2、1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-腈的製備如前所述，用3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯親核取代2-氯甲基-1-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈，然後通過常規後處理提供1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯並咪唑-5-腈；1HNMR(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.53(brs，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝6.3Hz，2H)，6.79(brs，1H)，6.10(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z318[M+1]。
實施例464-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇的合成 1、4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基)-2-甲基-1-丁-3-炔-2-醇的製備將Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，CuI(5mg，0.026mmol)，和2-甲基-丁-3-炔2-醇(250μL，2.6mmol)加入到1-乙基-5-溴-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑(100mg，0.26mmol)的i-Pr2NH(5mL)溶液中。將得到的混合物在100℃加熱20小時，然後用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。用Na2SO4乾燥合併的有機層，並除去溶劑得到棕色的油。通過製備型TLC純化得到40mg黃色固體產物。LCMS 392.37(MH+)。
2、4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇的製備向含有4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基)-2-甲基-1-丁-3-炔-2-醇(40mg，0.1mmol)的乙醇(10mL)溶液的帕爾氏瓶中加入10％Pd/C(50mg)。將帕爾氏瓶在機械振搖器中密封，抽空，然後用氮氣、氫氣依次淨化。在室溫將體系增壓至40PSI氫氣壓力並機械振動。2小時後，停止振動，然後在打開容器前用氮氣淨化。用硅藻土過濾反應混合物，並在真空中濃縮，得到白色固體產物。1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.60(s，1H)，7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.15(m，2H)，7.09(s，1H)，6.31(s，2H)，4.17(q，2H)，2.80(m，2H)，1.81(m，2H)，1.22(d，6H)，1.01(t，3H)。LCMS 396.38(MH+)。
實施例471-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基)-4-羥基戊-1-酮的合成 將5-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯並咪唑-5-基)-戊-4-炔-2-醇(107mg，0.27mmol)，PdCl2(5mg，0.028mmol)，和n-Bu4NCl(17mg，0.056mmol)加入到3N HCl(5mL)和CH2Cl2的雙層系統中。將得到的混合物在室溫下攪拌72小時，然後倒入飽和NaHCO3溶液中。用CH2Cl2萃取水層，並將合併的有機層用Na2SO4乾燥。除去溶劑並通過製備型TLC純化得到白色固體產物。1HNMR(CDCl3)δ8.44(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，1H)，.7.18(d，1H)，7.14(d，1H)，6.36(s，2H)，4.27(q，2H)，3.86(m，1H)，3.19(t，2H)，1.93(m，2H)，1.25(d，3H)，1.09(t，3H)。LCMS410.2(MH+)。
實施例488-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2，9-二甲基-9H-嘌呤的合成 1)6-氨基-4-氯-2，N-二甲基5-硝基嘧啶的製備將甲胺(15.4mL，1M甲胺的THF溶液，用10mL己烷稀釋)滴加到4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(3.2g，15.4mmol)的己烷(30mL)溶液中。加入之後，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並在真空中濃縮至固體。將固體溶解到50mL CH2Cl2後，將得到的溶液用0.1N HCl(20mL)和水(20mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮至黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ7.7(bs，1H)，3.10(d，3H)，2.55(s，3H)。
2)2，N-二甲基-4，5-二氨基嘧啶的製備將6-氨基-4-氯-2，N-二甲基-5-硝基嘧啶(1.0g，0.5mmol)，NaOH(40mg，1mmol)和1.0g 10％Pd/C的混合物在50mL 2％THF水溶液中在50PSI氫氣壓力在室溫下氫化過夜。將反應混合物通過硅藻土過濾，在真空中濃縮，然後將得到的固體在矽膠柱上純化，用10/1/0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，4.95(bs，1H)，3.02(d，3H)，2.45(s，3H)，1.90(bs，2H)。
3)8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤的製備將2，N-二甲基-4，5-二氨基嘧啶(180mg，1.3mmol)和氯代亞氨代乙酸乙酯鹽酸鹽(310g，2.0mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液加熱回流17小時並冷卻。用NaHCO3、水洗滌混合物，乾燥並濃縮得到8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤。
4)8-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2，9-二甲基-9H-嘌呤的製備將8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤(40mg，0.2mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(40mg，0.25mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的混合物在2mL DMF中在室溫下攪拌4小時。用水(10mL)稀釋混合物，並用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併的萃取液，乾燥並濃縮。將殘留物用製備型薄層色譜純化得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.88(q，1H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.22(s，2H)，3.89(s，3H)，2.8(s，3H)。LRMS理論值323，實測值324(MH+)。
實施例49按照前面實施例中的步驟製備下列化合物a)3-甲基-2-(2-噁唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶b)3-乙基-2-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶c)3-乙基-2-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶實施例50表1-8所列的化合物按照流程I～X和前面實施例中闡述的步驟製備。
表中，在W1，R5等取代基上的X1，X2，W1，X5，W6等符號表示母結構式上取代基的連接點。例如，化合物編號(以下為「Cmp.#」)112中的R5是乙基；化合物134中的R5是環丙基甲基；以及化合物132中的W1是3-氯苯基。
表1-5的許多化合物提供了LC-MS數據。使用如下HPLC方法獲得該數據YMC-pack正向C18柱，33×4.6mm(L×ID)，粒度5μm。5％至95％的B梯度洗脫3min，保持95％的B洗脫0.5min。溶劑A95％H2O-5％MeOH-0.05％TFA；溶劑B95％MeOH-5％H2O-0.05％TFA)。流速＝2.0ml/min。注入體積＝1μl。MS(ES+)m/e360[MH+]。給出的LC數據是HPLC保留時間。














































































































實施例51本發明的放射標記探針化合物的製備作為放射標記探針，本發明的化合物通過使用包含至少一個放射性同位素原子的前體化合物為原料進行合成製備。放射同位素優選選自碳(優選14C)，氫原子(優選3H)，硫原子(優選35S)，或碘原子(優選125I)中的至少一種。這种放射性標記探針可以由專門合成放射性標記探針化合物的放射性同位素供應商方便地合成。這些供應商包括Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRl International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，WestSacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena KS；American RadiolabeledChemicals，Inc.，St.Louis，MO；和Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
氚標記探針化合物也可通過在氚代乙酸中的鉑催化交換、在氚代三氟乙酸中的酸催化交換、或者與氚氣多相催化交換而方便地催化合成。前一段中所例舉的任一供應商都可以利用本發明的化合物為底物通過常規標記方法方便地完成這些製備過程。另外，如果合適，一些前體化合物可以用氚氣進行氚滷交換，用氚氣還原不飽和鍵，或者用硼氚化鈉進行還原。
實施例52受體放射自顯影根據Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley Sons，New York第8.1.1至8.1.9節中描述的方法，受體放射自顯影(受體分布繪圖)利用上述實施例中製備的放射性標記的本發明化合物在體外進行。
實施例53結合試驗優選的本發明化合物對GABAA受體苯並二氮雜位點的高親和力和高選擇性可以通過Thomas和Tallman描述的結合試驗證實(J.Bio.Chem.1981；1569838-9842，和J.Neurosci.1983；3433-440)。
將大鼠的大腦皮質組織切片，在25倍(w/v)體積的A緩衝液中進行勻漿(0.05M Tris HCl緩衝液，4℃時pH7.4)。組織勻漿在冷卻(4℃)條件下以20000xg離心20分鐘。倒出上層液，沉積球狀物用相同體積的緩衝液再次勻漿，再以20000xg離心。倒出上層液，剩下的沉積球狀物在-20℃下冷藏過夜。然後融化球狀物，再次懸浮於25體積的緩衝液A中(wt/vol同前)，以20000xg離心，倒出上層液，以相同的方法再洗滌一次。最後將沉積球狀物懸浮於50體積的緩衝液A中。
保溫物含100μl組織勻漿，100μl放射配體，(0.5nM3H-Ro15-1788[3H-除草定]，特異活性80Ci/mmol)，和測試化合物或對照品(見下文)，加入緩衝液A至總體積500μl。在4℃下保溫30分鐘，然後迅速用Whatman GBF過濾器(filters)過濾，分離游離和結合配體。過濾器用新鮮緩衝液A洗滌兩次，用液體閃爍計數器計數。非特異性結合(對照品)用10μM安定置換3H Ro15-1788進行測定(Research Biochemicals International，Natick，MA)。收集三組數據，取平均數，並計算每個化合物的總特異性結合量的抑制百分率(總特異性結合量＝總結合量-非特異性結合量)。
從10-12M至10-5M的化合物濃度跨度中用上述測定抑制百分率方法為每個曲線獲取多至11個點，從而繪製出競爭結合曲線。利用Cheng-Prussof方程計算出Ki值。表6-8中公開的每個化合物都通過這種方法進行測試，並且發現每個化合物的Ki值都＜4μM。本發明優選的化合物顯示出Ki值小於100nM，本發明更優選的化合物顯示出Ki值小於10nM。
實施例54電生理學下面試驗可以用於測定本發明化合物是否為GABAA受體苯並二氮雜位點的激動劑、拮抗劑、或者反相激動劑。
本實驗是按照White和Gurley(NeuroReport 61313-1316，1995)以及White，Gurley，Hartnett，stirling，和Gregory(Receptors and Channels31-5，1995)描述的方法並經過適當的調整進行的。電生理記錄利用雙電極電壓-鉗技術在-70mV膜鉗制電位下進行。非洲蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母細胞進行酶促分離，並注射α，β和γ亞單位比例為4∶1∶4的非多聚腺苷cRNA。在White等的發表的文獻中描述的9種α，β和γ亞單位的組合中，優選的組合為α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2，和α5β3γ2。優選各種組合的所有亞單位cNRAs為人克隆或者全部為大鼠克隆。所有這些克隆亞單位的序列可以從基因庫(GENBANK)中獲得，例如，人α1，基因庫登記號no.X14766，人α2，基因庫登記號no.A28100；人α3，基因庫登記號no.A28102；人α5，基因庫登記號no.A28104；人β2，基因庫登記號no.NM021911；人β3，基因庫登記號no.M082919和登記號no.Z20136；人γ2，基因庫登記號no.X15376；大鼠α1，基因庫登記號no.L08490，大鼠α2，基因庫登記號no.L08491；大鼠α3，基因庫登記號no.L08492；大鼠α5，基因庫登記號no.L08494；大鼠β2，基因庫登記號no.X15467；大鼠β3，基因庫登記號no.X15468；和大鼠γ2，基因庫登記號no.L08497。在各種亞單位的組合中，均注射足量的各種亞單位組分使得1μMGABA能產生＞10nA電流強度。
在產生小於10％最大可激發電流的激發電流(例如1μM-9μM)的GABA濃度下測定化合物。每個卵母細胞加入不斷增高濃度的被測定的化合物中(測試化合物)以評價濃度/藥效關係。測試化合物的藥效用電流強度百分數改變量進行計算100*((Ic/I)-1)，其中Ic表示在測試化合物存在下觀測的GABA激發電流強度，I表示在沒有測試化合物存在下觀測的GABA激發電流強度。
在得到測試化合物的濃度/藥效關係曲線後，測定化合物對苯並二氮雜位點作用的特異性。在洗滌母卵細胞以充分除去以前殘留的測試化合物後，將母卵細胞加入到GABA+1μMRo15-1788+測試化合物中。加入化合物導致的百分數改變量用上述方法進行計算。將所有在有Ro15-1788存在下觀測的百分數改變量從在沒有1μMRo15-1788存在下觀測的電流強度百分數改變量中減除。利用標準方法用這些淨剩值(net values)計算平均藥效和EC50。為了計算平均藥效和EC50值，濃度/藥效數據對每個細胞求平均值並代入對數方程。
可以理解前文描述了本發明的優選方案，而且可以在不背離如下列權利要求中提出的本發明範圍下對其做出改進。
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 其中Z1為氮或者CR1；Z2為氮或者CR2；Z3為氮或者CR3；Z4為氮或者CR4；條件是Z1、Z2、Z3、Z4中不超過兩個為氮；R1，R2，R3，和R4獨立地選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代烷基，和滷代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，環烷基，烯基，炔基，(環烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷醯基，烷氧羰基，(雜環烷基)烷基，烷基磺醯基，烷硫基，單或者二烷基氨基羰基，雜環烷基，芳基，和雜芳基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代，其中，每次出現時，R10和R11獨立地選自下列基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷醯基，和單和三烷基氨基烷基；和iii)下式基團 其中G為化學鍵，烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和、部分不飽和、或者含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環的芳香碳環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代，iv)下式基團 其中J為N，CH，或者C-烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，雜環烷基，芳基，芳基烷基，烷醯基，雜芳基，和單和二烷基氨基烷基，它們各自可被1或者2個獨立地選自下列的基團任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD為氫，Ar1，烷基，環烷基，雜環烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們各自可被1或者2個獨立地選自下列基團的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，和/或c)一個或者多個R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝0)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和RE和RF，每次出現時，獨立地選自烷基，環烷基，雜環烷基，烷氧基，單或者二烷基氨基，芳基，或者雜芳基，它們各自可被1，2，或者3個R30任意取代；R20，每次出現時，獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基炕基，環烷基烷氧基，烯基，炔基，滷代烷基，氧代，滷代烷氧基，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R30，每次出現時，獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，雜環烷基，烯基，炔基，滷代烷基，滷代烷氧基，氧代，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R5表示氫或者滷代烷基；或者R5表示烷基，環烷基，或者(環烷基)烷基，它們各自可以含有一個或者多個雙鍵或者三鍵，並且可被1，2，或者3個R30任意取代，或者R5表示芳基，芳基烷基，雜芳基，或者雜芳基烷基，它們各自可被1，2，或者3個選自下列基團的取代基任意取代滷代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，雜環烷基，烯基，炔基，滷代烷基，滷代烷氧基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；Q表示-C(R6)(R7)或氧，條件是當X2為氮時Q不為氧；R6和R7獨立地表示氫，氟，或者烷基；基團 表示5～7元雜芳基或者雜環烷基環，含有至多4個獨立地選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基或者雜環烷基環每個碳被R取代，每個可被取代的氮被R』取代；其中R，每次出現時，獨立地選自氫，滷素，氨基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，滷代烷基，滷代烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環或雜環基團，它們可進一步被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，烷基或者烷氧基的取代基取代；R』每次出現時，獨立地選自烷基，氫，環烷基，環烷基(烷基)，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環或者雜環基團，並且3～7元碳環或雜環基團可被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，烷基或烷氧基的取代基任意取代；X1和X2獨立地表示氮，碳，或者CH；Y為氮，氧，碳，-CH-，-CH2-，或不存在；和W表示芳基或者雜芳基，其中芳基或雜芳基基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或者2。
2.根據權利要求1的化合物或鹽，其中R1，R2，R3，和R4獨立地選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C2-C6)烯基，炔基，((C3-C8)環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷醯基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺醯基，(C1-C6)烷硫基，單或二(C1-C6)烷基氨基羰基，雜環烷基，(雜環烷基)(C1-C4)烷基，芳基，和雜芳基，各自可被1，2，3，或4個R20任意取代，其中R10和R11獨立地選自下列基團(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷醯基，和單和二(C1-C6)烷基氨基烷基；iii)下式基團 其中G為(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有3～8個碳，並且每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代，和iv)下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨立地選自下列的基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，雜環烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷醯基，雜芳基，和單和者二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，它們各自可被1或者2個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵；b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，雜環烷基，或者Ar1(C1-C6)烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們各自可被1或者2個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷基，和/或c)一個或者多個R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝0)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和RE和RF，每次出現時，各自獨立地選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，雜環烷基，(C1-C6)烷氧基，單和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，和雜芳基，它們各自可被1，2，或者3個R30任意取代；R20，每次出現時，獨立地選自下列基團滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，氧代，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R30，每次出現時，獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷氧基，雜環烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，氧代，單和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫或者滷代(C1-C6)烷基；或者R5表示(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，或者((C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，它們各自可以含有一個或者多個雙鍵或者三鍵，並且可被1，2，或者3個R30任意取代；或者R5表示芳基，芳基(C1-C4)烷基，雜芳基，或者雜芳基(C1-C4)烷基，各自可被1，2，或者3個選自下列的取代基任意取代滷代(C1-C6)烷基，氨基，NH(R10)，N(R10)(R11)，羧基氨基，NH(R10)羰基，N(R10)(R11)羰基，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者單或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4)烷氧基，雜環(C1-C4)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；Q表示-C(R6)(R7)或氧，條件是當X2為氮時Q不為氧，R6和R7獨立地表示氫，氟，或者(C1-C6)烷基；基團 表示5～7元雜芳基或者雜環烷基環，含有至多4個選自氮，硫，和氧的雜原子，所述5～7元雜芳基或者雜環烷基環每個碳被R取代，每個可被取代的氮被R』取代，其中R，每次出現時，獨立地選自氫，滷素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環或雜環基團，它們可進一步被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，(C1-C4)烷基和-O(C1-4烷基)的取代基取代；R』，每次出現時，獨立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C4烷基)，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環或者雜環基團，該3～7元碳環或雜環基團可被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，C1-4烷基，和-O(C1-4烷基)的取代基任意取代；和X1，X2，W，和Y如權利要求1中定義。
3.根據權利要求2的下式化合物或鹽 其中Z1，Z2，Z3，Z4，R5，Q，X1，X2，和W如權利要求2中定義；X3和X4獨立地選自下列基團碳，CR，N，O，S，NH，和N(C1-C6)烷基；條件是X1，X2，X3，和X4中至少有一個為碳或者CR，其中R，每次出現時，獨立地選自氫，滷素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的、或芳香的3～7元碳環或雜環基團，它們可進一步被一個或者多個獨立地選自滷素，氧代，羥基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)的取代基任意取代。
4.根據權利要求1的化合物或鹽，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
5.根據權利要求2的化合物或鹽，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
6.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，Z4為CR4。
7.根據權利要求6的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為氧。
8.根據權利要求6的化合物或鹽，其中X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
9.根據權利要求6的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
10.根據權利要求6的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
11.根據權利要求6的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
12.根據權利要求6的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
13.根據權利要求6的下式化合物或鹽， 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q和W如權利要求6中定義。
14.根據權利要求13的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
15.根據權利要求14的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，它們各自可被至多4個R30基團取代。
16.根據權利要求14的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；Q為CH2；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
17.根據權利要求16的化合物或鹽，其中R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個或者多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
18.根據權利要求17的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
19.根據權利要求17的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
20.根據權利要求17的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
21.根據權利要求17的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
22.根據權利要求17的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，和(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；c)一個或者多個R20。
23.根據權利要求17的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
24.根據權利要求23的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
25.根據權利要求14的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和C1-C2烷基；R1，R2，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示C1-C6烷基；Q為CH2；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
26.根據權利要求25的化合物或鹽，其中R1，R2，和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基；和W為苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個或者多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
27.根據權利要求26的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
28.根據權利要求26的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
29.根據權利要求26的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
30.根據權利要求26的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
31.根據權利要求26的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨立地選自下列的基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵；b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個或者多個R20取代基。
32.根據權利要求26的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
33.根據權利要求32的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20取代。
34.根據權利要求26的化合物或鹽，其中R3為-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
35.根據權利要求6的下式化合物或鹽， 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和W與權利要求6中定義同。
36.根據權利要求35的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，或嘧啶基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
37.根據權利要求35的化合物或鹽，其中W表示一個6元芳環或雜芳環基團，其中該6元芳環或雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE；和m為0，1，或2。
38.根據權利要求35的化合物或鹽，其中W表示一個5元雜芳環基團，其中該5元雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE，和m為0，1，或2。
39.根據權利要求35的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
40.根據權利要求39的化合物或鹽，其中R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個或者多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
41.根據權利要求40的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
42.根據權利要求40的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
43.根據權利要求40的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
44.根據權利要求40的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)(C1-C4)烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
45.根據權利要求40的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨立地選自下列的基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，和(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；c)一個或者多個R20。
46.根據權利要求40的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
47.根據權利要求46的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
48.根據權利要求40的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
49.根據權利要求35的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和C1-C2烷基；R1，R2，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示C1-C6烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
50.根據權利要求49的化合物或鹽，其中R1，R3，和R4獨立地選自氧，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它們各自可被1個或者多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
51.根據權利要求50的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
52.根據權利要求50的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
53.根據權利要求50的化合物或鹽，其中R5為乙基或正-丙基。
54.根據權利要求50的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
55.根據權利要求50的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨立地選自下列的基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵；b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個或者多個R20取代基。
56.根據權利要求50的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
57.根據權利要求56的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
58.根據權利要求50的化合物或鹽，其中R3為-CH＝N-OH或者-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
59.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為氮；X3為CR；X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
60.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為氮；X3為氮；X4為CR；和Q為C(R6)(R7)。
61.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為碳；X3為S；和X4為CR。
62.根據權利要求61的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
63.根據權利要求2的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；和基團 為
64.根據權利要求63的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
65.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為氮；X2為碳；X3為氮；和X4為CR。
66.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為碳；X3為NH或N(C1-C6烷基)；和X4為CR。
67.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為碳；X2為氮；X3為氮；和X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
68.根據權利要求2的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；和基團 為
69.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為氮；X2為碳；X3為CR；和X4為氮。
70.根據權利要求69的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
71.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1為CR1；Z2為CR2；Z3為CR3；Z4為CR4；X1為氮；X2為碳；X3為氮；和X4為氮。
72.根據權利要求71的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
73.根據權利要求1的化合物或鹽，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個為氮。
74.根據權利要求2的化合物或鹽，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個為氮。
75.根據權利要求3的化合物或鹽，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且僅有一個為氮。
76.根據權利要求75的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和W表示一個5元雜芳環基團，該5元雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
77.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為氧。
78.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
79.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
80.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為N；和Q為C(R6)(R7)。
81.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；和Q為C(R6)(R7)。
82.根據權利要求76的下式化合物或鹽， 其中R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，和W與權利要求76中定義同。
83.根據權利要求82的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
84.根據權利要求82的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
85.根據權利要求84的化合物或鹽，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個或者多個獨立地選自下列取代基任意取代的噻唑基滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
86.根據權利要求85的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基。
87.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
88.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
89.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C1-C6)炔基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
90.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R2選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基。
91.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，和(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；和/或c)一個或者多個R20。
92.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
93.根據權利要求92的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
94.根據權利要求85的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
95.根據權利要求76的下式化合物或鹽， 其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如權利要求76中定義。
96.根據權利要求75的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
97.根據權利要求95的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
98.根據權利要求97的化合物或鹽，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個或者多個獨立地選自下列取代基任意取代的噻唑基滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
99.根據權利要求98的化合物或鹽，其中W為2-噻唑基。
100.根據權利要求98的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
101.根據權利要求98的化合物或鹽，其中R5為乙基或正-丙基。
102.根據權利要求98的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
103.根據權利要求102的化合物或鹽，其中R3選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基。
104.根據權利要求98的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，和(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基；或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫或(C1-C6)烷基；和/或c)一個或者多個R20。
105.根據權利要求98的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
106.根據權利要求105的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
107.根據權利要求98的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
108.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為CR；X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
109.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；X4為CR；和Q為C(R6)(R7)。
110.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為S；和X4為CR。
111.根據權利要求110的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
112.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為氮；X4為CR。
113.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為NH或N(C1-C6烷基)；和X4為CR。
114.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；和X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
115.根據權利要求74的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和基團 為 和W表示一個5元雜芳環基團，該5元雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
116.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為CR；和X4為氮。
117.根據權利要求116的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
118.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為NH或NCH3；和X4為CR。
119.根據權利要求76的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為為氮；和X4為氮。
120.根據權利要求119的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
121.根據權利要求75的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和W表示一個6元芳環或雜芳環基團，該6元芳環或雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
122.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X2為碳，和Q為氧。
123.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X2為N，和Q為C(R6)(R7)。
124.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X2為碳，和Q為C(R6)(R7)。
125.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳，X2為N，和Q為C(R6)(R7)。
126.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為氮，X2為N碳，和Q為C(R6)(R7)。
127.根據權利要求121的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
128.根據權利要求121的下式化合物或鹽， 其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如權利要求121中定義。
129.根據權利要求128的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R2，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基(，或吡嗪基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
130.根據權利要求128的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，噠嗪基，或吡嗪基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
131.根據權利要求130的化合物或鹽，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個或者多個獨立地選自下列取代基任意取代的苯基或者吡啶基滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
132.根據權利要求131的化合物或鹽，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
133.根據權利要求131的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
134.根據權利要求131的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
135.根據權利要求131的化合物或鹽，其中R2選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
136.根據權利要求135的化合物或鹽，其中R2選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基。
137.根據權利要求131的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨立地選自下列的基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵；b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個或者多個取代基R20。
138.根據權利要求131的化合物或鹽，其中R2為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
139.根據權利要求138的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，二唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自任選可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
140.根據權利要求131化合物或鹽，其中R2為-HC＝N0H或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
141.根據權利要求121的下式化合物或鹽， 其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如權利要求141定義。
142.根據權利要求141的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團i)氫，滷素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，和ii)苯基和吡啶基，它們各自可被至多3個獨立地選自滷素，羥基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，雜環烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或C1-C6烷基；和W表示苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，或吡嗪基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
143.根據權利要求142的化合物或鹽，其中R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7為氫；和W表示苯基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，或吡嗪基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
144.根據權利要求143的化合物或鹽，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W為可被1個或者多個獨立地選自下列取代基任意取代的苯基或者吡啶基滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
145.根據權利要求144的化合物或鹽，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
146.根據權利要求144的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
147.根據權利要求144的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
148.根據權利要求144的化合物或鹽，其中R3選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
149.根據權利要求148的化合物或鹽，其中R3選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基。
150.根據權利要求144的化合物或鹽，其中R3為下式基團 其中J為N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和RB和RC獨立地選自下列的基團氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，或者RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵；b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD為氫，或者(C1-C6)烷基；c)一個或者多個R20取代基。
151.根據權利要求144的化合物或鹽，R3為下式基團 其中G為化學鍵或者C1-C2烷基；和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
152.根據權利要求151的化合物或鹽，其中RA選自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代。
153.根據權利要求144的化合物或鹽，其中R2為-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
154.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為CR；X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
155.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；X4為CR；和Q為C(R6)(R7)。
156.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為S；和X4為CR，和Q為C(R6)(R7)。
157.根據權利要求156的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為氮；和X4為CR。
158.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為碳；X3為NH或N(C1-C6烷基)；和X4為CR。
159.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為碳；X2為氮；X3為氮；和X4為氮；和Q為C(R6)(R7)。
160.根據權利要求119的化合物或鹽，其中或者Z2或者Z3為氮；和基團 為 和W表示一個6元芳基或雜芳環基團，其中該6元芳基或雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或2。
161.根據權利要求121的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為CR；和X4為氮。
162.根據權利要求161的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
163.根據權利要求1 21的化合物或鹽，其中X1為氮；X2為碳；X3為為氮；和X4為氮。
164.根據權利要求163的化合物或鹽，其中Q為C(R6)(R7)。
165.一種藥物組合物，含有權利要求1的化合物或鹽結合至少一種藥用載體或賦形劑。
166.一種改變GABAA受體信號傳導活性的方法，所述方法包括用權利要求1的化合物或鹽與表達該受體的細胞接觸，用量為足夠可檢測程度地改變該細胞電生理的量，其中細胞電生理可檢測的改變顯示出GABAA受體信號傳導活性的改變。
167.一種改變GABAA受體信號傳導活性的方法，所述方法包括用權利要求1的化合物或鹽與表達該受體的細胞接觸，用量為體外可檢測程度地改變表達GABAA受體的細胞的氯離子傳導的量。
168.根據權利要求167的方法，其中細胞重組表達異種GABAA受體，細胞電生理改變是通過細胞內記錄或膜片鉗記錄進行檢測的。
169.根據權利要求167的方法，其中所述細胞為在動物體內被接觸的神經細胞，該細胞與溶於體液的化合物或鹽接觸，細胞電生理的改變是通過動物行為的改變來表徵的。
170.根據權利要求169的方法，其中動物為人，神經細胞為大腦細胞，和體液為腦脊髓液。
171.一種改變GABAA受體信號傳導活性的方法，所述方法包括用權利要求1的化合物或鹽與表達該受體的細胞接觸，用量為足夠抑制RO15-1788在體外與表達人GABAA受體的細胞接觸的量。
172.一種治療焦慮症，抑鬱症，睡眠障礙，精神分裂症，注意力缺陷一多動症，或者增強記憶力的方法，包括給患者服用有效量的權利要求1化合物或鹽。
173.一種證實細胞或組織樣品中GABAA受體存在的方法，所述方法包括將細胞或組織樣品與標記的權利要求1化合物或鹽接觸；洗滌細胞或組織樣品以除去未結合的標記化合物或鹽；檢測細胞或組織樣品中的標記化合物或鹽。
174.根據權利要求173的方法，其中細胞或組織樣品為組織切片。
175.根據權利要求173的方法，其中標記化合物或鹽包含放射性標記或者直接或間接發光標記。
176.根據權利要求173的方法，其中細胞或組織樣品為組織切片，標記化合物或鹽包含放射性標記或者直接或間接發光標記，以及標記化合物或鹽通過放射自顯影法進行檢測產生自動放射照相。
177.一種證實組織切片中GABAA受體存在的方法，包括將組織切片與放射標記或者發光標記的權利要求1的化合物或鹽接觸，產生結合組織切片；洗滌組織切片以除去未結合的標記化合物或鹽；檢測組織切片中的標記化合物或鹽；和將上述組織切片的曝光密度與另一個沒有與權利要求1的化合物或鹽接觸的組織切片的曝光密度進行對比。
178.一種包裝盒，包含裝在容器中的權利要求165的藥物組合物並進一步包含至少一種用上述組合物治療焦慮症患者的使用說明，或用上述組合物治療抑鬱症患者的使用說明，或用上述組合物治療睡眠障礙患者的使用說明，或用上述組合物治療精神分裂症患者的使用說明，或用上述組合物治療精神分裂症患者的使用說明，或用上述組合物治療注意力缺陷—多動症患者的使用說明。
179.一種包裝盒，包含裝在容器中的權利要求165的藥物組合物並進一步包括包含至少一種下列說明的標記用上述組合物治療阿爾茨海默爾氏痴呆的使用說明或用上述組合物增強患者記憶力的使用說明。
180.權利要求1化合物或鹽用於製備藥物的用途。
181.權利要求1化合物或鹽用於治療焦慮症，抑鬱症，睡眠障礙，精神分裂症，或注意力缺陷—多動症的用途。
182.權利要求1化合物或鹽用於增強記憶力的用途。
183.一種製備式A化合物的方法， 式A包括將式B化合物 式B與式C化合物反應 式C其中Z1為氮或者CR1；Z2為氮或者CR2；Z3為氮或者CR3；Z4為氮或者CR4；條件是Z1、Z2、Z3、Z4中不超過兩個為氮；R1，R2，R3，和R4獨立地選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代烷基，和滷代烷氧基，ii)烷基，烷氧基，環烷基，烯基，炔基，(環烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羥基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷醯基，烷氧羰基，(雜環烷基)烷基，烷基磺醯基，烷硫基，單或者二烷基氨基羰基，雜環烷基，芳基，和雜芳基，它們各自可被1，2，3，或者4個R20任意取代，其中R10和R11獨立地選自下列基團烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷醯基，和單和二烷基氨基烷基；和iii)下式基團 其中G為化學鍵，烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和RA為飽和、部分不飽和、或者芳香碳環，含1個環，或者含2個稠環、側環、或螺環，每個環含有0，1，或者2個獨立選自N，S，和O的雜原子，所述飽和、部分不飽和、或者芳香碳環可被1，2，3，或者4個R20任意取代，和iv)下式基團 其中J為N，CH，或者C-烷基，和RB和RC獨立地選自下列基團氫，烷基，烯基，炔基，烷氧基，環烷基，(環烷基)烷基，雜環烷基，芳基，芳基烷基，烷醯基，雜芳基，和單和二烷基氨基烷基，它們各自可被1或者2個獨立地選自下列的基團任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它們所連接的原子形成一個4～10元單環或者雙環，該環可包括a)一個或者多個雙鍵，b)一個或者多個氧代，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD為氫，Ar1，烷基，環烷基，雜環烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1為芳基，或者雜芳基，它們各自可被1或者2個獨立地選自下列基團的取代基任意取代滷素，羥基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，和/或c)一個或者多個R20取代基；v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m為0，1或者2，和RE和RF，每次出現時，獨立地選自烷基，環烷基，雜環烷基，烷氧基，單或者二烷基氨基，芳基，或者雜芳基，它們各自可被1，2，或者3個R30任意取代；R20，每次出現時，獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，烯基，炔基，滷代烷基，氧代，滷代烷氧基，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R30，每次出現時，獨立地選自滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，雜環烷基，烯基，炔基，滷代烷基，滷代烷氧基，氧代，單和二烷基氨基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R5表示氫或者滷代烷基；或者R5表示烷基，環烷基，或者(環烷基)烷基，它們各自可以含有一個或者多個雙鍵或者三鍵，並且可被1，2，或者3個R30任意取代，或者R5表示芳基，芳基烷基，雜芳基，或者雜芳基烷基，各自可被1，2，或者3個選自下列基團的取代基任意取代滷代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者單或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，環烷基，環烷基烷基，環烷基烷氧基，雜環烷基，烯基，炔基，滷代烷基，滷代烷氧基，氨基烷基，和單和二烷基氨基烷基；R6和R7獨立地表示氫，氟，或者烷基；R，每次出現時，獨立地選自氫，滷素，氨基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8環烷基)(C1-C4)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代烷氧基，羧基氨基，和飽和的、不飽和的或芳香的3～7元碳環或雜環基團，它們可以進一步被1個或多個獨立地選自下列的取代基取代滷素，氧代，羥基，(C1-C4)烷基，和-O(C1-4烷基)；和W表示芳基或者雜芳基，其中芳基或雜芳基基團可被不超過4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義和m為0，1，或者2。
184.根據權利要求183的方法，其中Z1為CR1，Z2為CR2，Z3為CR3，和Z4為CR4，R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7表示氫；和W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，異噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，它們各自可被至多4個R30基團任意取代。
185.根據權利要求184的方法，其中W為2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
186-根據權利要求184的方法，其中R，R1，和R4為氫。
187.根據權利要求184的方法，其中R5為乙基或者正-丙基。
188.根據權利要求184的方法，其中R2選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代。
189.根據權利要求183的方法，其中Z1為CR1；Z2或Z3中有且僅有一個為氮；Z4為CR4；和R2或R3選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代；R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7表示氫；W表示一個5元雜芳環基團，其中該5元雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定義，和m為0，1，或2。
190.根據權利要求189的方法，其中Z3為氮。
191.根據權利要求189的方法，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被1個或多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
192.根據權利要求191的方法，其中W為2-噻唑基。
193.根據權利要求191的化合物或鹽，其中R，R1，和R4為氫。
194.根據權利要求191的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
195.根據權利要求189的方法，其中Z2為氮。
196.根據權利要求195的方法，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或異噁唑基，它們各自可被1個或多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
197.根據權利要求196的方法，其中W為2-噻唑基。
198.根據權利要求196的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
199.根據權利要求196的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
200.根據權利要求183的方法，其中Z1為CR1；Z2或Z3中有且僅有一個為氮；Z4為CR4；和R2或R3選自i)氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，滷代(C1-C6)烷基，和滷代(C1-C6)烷氧基，ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8環烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(雜環烷基)C1-C4烷基，和雜環烷基，它們各自可被1，2，3，或4個R20任意取代；R，每次出現時，獨立地選自下列基團氫，滷素，和(C1-C2)烷基；R1，R3，和R4獨立地選自氫，滷素，羥基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷基，滷代(C1-C6)烷氧基，單或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和單和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；R5表示(C1-C6)烷基；R6和R7表示氫；和W表示一個6元芳環或雜芳環基團，其中該6元芳環或雜芳環基團可被至多4個獨立地選自下列的基團任意取代R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE如上定義，和m為0，1，或2。
201.根據權利要求200的方法，其中Z3為氮。
202.根據權利要求201的方法，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或噠嗪基，它們各自可被1個或多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
203.根據權利要求202的方法，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
204.根據權利要求202的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
205.根據權利要求202的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
206.根據權利要求200的方法，其中Z2為氮。
207.根據權利要求206的方法，其中R1和R4獨立地選自氫，滷素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或噠嗪基，它們各自可被1個或多個獨立地選自下列的取代基任意取代滷素，氰基，羥基，氧代，C1-C2滷代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
208.根據權利要求207的方法，其中W為2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
209.根據權利要求207的化合物或鹽，其中R，R1和R4為氫。
210.根據權利要求207的化合物或鹽，其中R5為乙基或者正-丙基。
全文摘要
本發明涉及苯並咪唑，吡啶並咪唑和相關的雙環雜芳基化合物，所有這些化合物都可以用通式(I)表示。本發明特別涉及能夠高選擇性和高親和力地與GABA
文檔編號C07D403/06GK1553909SQ01822386
公開日2004年12月8日 申請日期2001年12月21日 優先權日2000年12月21日
發明者李桂英, 約翰·M·彼得森, 帕梅拉·阿爾博, 凱文·S·柯裡, 蔡國林, 琳達·M·古斯塔夫松, 李京凱, 艾倫·哈奇森, 維諾德·辛格, 喬治·D·梅納德, 袁軍, 凌宏謝, 馬努卡·高希, 劉念, 喬治·P·盧克, 斯科特·米切爾, 馬丁·派屈克·艾倫, 斯皮羅斯·利拉斯, 米切爾, 辛格, 阿爾博, 高希, D 梅納德, M 古斯塔夫松, M 彼得森, P 盧克, S 柯裡, 哈奇森, 派屈克 艾倫, 斯 利拉斯 申請人:神經原公司, 普菲澤爾公司