包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物的製作方法

2023-05-05 10:48:21

專利名稱：包含阿伐他汀衍生物的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含至少一種新型取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代
謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的複合產品(combination product)或藥物。本文還提供了包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或 多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的 至少一種藥學上可接受的載體的複合產品或藥物。本文還提供了用於治療或預 防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，該方法 包括給予有此需要的哺乳動物以治療有效量的複合藥物組合物，其中複合藥物 組合物包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減 肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
背景技術：
心血管疾病及其相關的疾病、機能異常和併發症是導致殘疾和死亡的主要 原因。導致這個病理生理過程的一個明顯的特異性因素是動脈粥樣硬化， 一般 認為，就死亡率和醫療支出而言，它是我們遇到的主要衛生保健問題。
動脈粥樣硬化的特徵是脂質沉澱，主要是膽固醇，導致動脈壁的內表面形 成斑塊以及動脈的退行性改變。
現在已經確定心血管疾病包括心肌梗塞、冠心病、高血壓和低血壓；腦血 管疾病包括休克、腦血栓形成和因休克而引起的記憶喪失；外周血管疾病和腸 梗塞都是由動脈粥樣斑塊阻塞動脈和小動脈引起的。動脈粥樣斑塊的形成是由 多種因素導致的。許多研究表明，低血漿濃度的高密度脂蛋白(HDL)是動脈粥 樣硬化發生的一個主要危險因素。HDL是一類主要的脂蛋白，其功能在於通 過血液運送脂質。與HDL相關的脂質主要是膽固醇；膽固醇酯、甘油三酯、 磷脂和脂肪酸。血液中存在的其他類脂質有低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋 白(IDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)。由於低水平的HDL膽固醇可增加動脈粥樣硬化的風險，因此升高血漿HDL膽固醇的方法將有益於動脈粥樣硬化以及與 血管內脂質積聚有關的其他疾病的治療。
文獻中已經描述了治療疾病如動脈粥樣硬化和心血管疾病的組合治療方
法，這類疾病都受低水平的HDL-膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三 酯的影響。例如，美國專利6,586,448公開了包含CETP抑制劑和其他治療藥 物如HMG-COA還原酶抑制劑、PPAR激動劑或貝特類藥物的藥物組合物組合 物，用於治療因低水平的HDL-膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和甘油三酯 而惡化的疾病。美國專利6,462,091公開了用於治療心血管症狀的CETP抑制 劑和HMG-COA還原酶抑制劑的複合。CETP抑制劑和HMG-COA還原酶抑制 劑的複合還見於PCT出版物WO 04/004778、 WO 04/056359或WO 04/098583; 美國專利申請20040053842或20040132771的描述。美國專利6,534,088公開 了HMG-COA還原酶抑制劑和貝特類藥物的複合，用於治療血脂障礙、高脂血 症、高膽固醇血症以及相關疾病的患者。貝特類藥物和HMG-COA還原酶抑制 劑的複合還見於美國專利6,511,985; PCT出版物WO 2005/034908、 WO 03/013607、 WO 01/37831的描述。美國專利6,420,417描述了迴腸膽汁酸轉運 抑制劑苯並噻吩和HMG-COA還原酶抑制劑的複合，用於治療高脂血症。迴腸 膽汁酸轉運抑制劑苯並噻吩和HMG-COA還原酶抑制劑的複合還見於美國專 利6,642,268和6,268,392的描述。PCT出版物WO 03/080070描述了 HMG-COA 還原酶抑制劑和胰島素分泌促進劑或胰島素致敏劑的複合。描述這種複合的其 他參考文獻有歐洲專利申請0753298、 1510208、 1523316; PCT出版物WO 2005/018626。 PCT出版物WO 03/088962公開了利用PPAR激動劑和其他治療 藥物如HMG-COA還原酶抑制劑、膽汁酸多價螯合劑或CETP抑制劑的組合治 療方法。描述這種組合的其他參考文獻有PCT出版物03/013608;美國專利申 請2005/0032878。 PCT出版物WO 04/004777公開了 CETP抑制劑和抗高血壓 藥以及任選的HMG-COA還原酶抑制劑。
炎性疾病的共有特徵是存在補充和活化不同炎症細胞的介質，這些細胞可 釋放酶或氧自由基，導致症狀出現，炎症持續，當轉為慢性時會破壞或分解正 常組織。
已有文獻描述了治療炎性疾病的組合療法。例如美國專利出版物2002/0052312Al公開了利用毒蕈鹼受體拮抗劑結合e2-激動齊U、止咳劑、皮質 類固醇、解充血劑、組胺H1拮抗劑(抗組胺劑)、多巴胺拮抗劑、白三烯拮抗 劑、5-脂質加氧酶(5-lipooxygenase)抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、VLA-4拮 抗劑和茶鹼治療慢性阻塞性肺病的組合療法。PCT出版物WO 2005/009340描 述了利用環氧化酶-2抑制劑結合毒蕈鹼受體拮抗劑及其組合物治療或預防呼 吸系統疾病的方法。美國出版物2005/0063911公開了福莫特羅和抗膽鹼藥的組 合處方。PCT出版物WO 04/019985公開了包含特異性抗膽鹼藥、P 2-激動劑 和皮質類固醇的藥學上可接受的產物和組合物。PCT出版物WO 02/096422公 開了用於治療阻塞性呼吸道和其他炎性疾病的多巴胺D2-受體激動劑和噻託溴 銨或其衍生物的複合。PCT出版物WO 03/066063公開了包含17p-硫代甲酸酯 雄烷(17(3-carbothiate androstane)的17a-呋喃酯和毒蕈鹼受體拮抗劑的組合物。 美國出版物2004/0097555公開了包含一種或多種p38 MAP激酶抑制劑和/或 TNF-a合成抑制劑和選自如下一種或多種藥物的藥物(l)非甾體抗炎藥，(2) 疾病調節的抗風溼藥，(3)抗細胞因子藥，(4)免疫調節劑，(5)類固醇和(6)c-J皿 N-端激酶抑制劑組合，這種藥物據說可用作風溼病、關節炎和其他疾病的預防 性或治療性藥物。PCT出版物WO 95/28926公開了用於治療多發性硬化症的藥 物組合物，其中包括有效量的PDE IV抑制劑和抗炎藥或免疫調節劑的組合以 及藥學上可接受的載體。PCT出版物WO 01/13953和美國出版物20040034087 公開了用於治療呼吸道疾病的PDE抑制劑和P2腎上腺素受體激動劑的組合療 法。PCT出版物WO 01/32127公開了通過給予磷酸二酯酶4抑制劑結合抗炎藥 皮質類固醇來治療肺疾病如慢性阻塞性肺病的方法。PCT出版物WO
2004/067006公開了利用PDE IV抑制劑和TNF-a拮抗劑的組合來治療PDE IV 相關疾病和TNF-oc相關疾病的方法。PCT出版物WO 2005/041864公開了用於 預防和/或治療呼吸系統炎症，特別是哮喘和COPD，的方法，特別是用於需要 進行這種預防或治療的患者，該方法包括給予患者環氧合酶-2抑制劑和磷酸二 酯酶4抑制劑。
雖然存在用於治療或預防心血管疾病或炎性疾病的這種組合，但是依然需 要找到安全有效的組合產品或藥物來治療或預防心血管疾病或炎性疾病。發明概述
本文提供了用於治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿 病或炎性疾病的包含至少一種新型取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代 謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的複合產品或藥物。
本文還提供了包含如下藥物的藥物組合物a)治療有效量的至少一種取代 的吡咯衍生物，任選的混合至少一種藥學上可接受的載體，以及b)治療有效量 的一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，任 選的混合至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了一種簡單藥物組合物，其包含至少一種取代的吡咯衍生物和 一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及 任選的至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了包含簡單組合物的藥物包裝，其中的簡單組合物包含治療有 效量的至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗 高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的至少一種藥學上可接受的載體。
本文還提供了包含第一藥物組合物和第二藥物組合物的藥物包裝，其中的 第一藥物組合物包含治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物和任選的至少 一種藥學上可接受的載體，以及第二藥物組合物包含一種或多種脂質代謝障礙 藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，和任選的至少一種藥學上可接 受的載體。不同的組合物可分別、同時或先後給藥。
本文還提供了包含簡單組合物、處方信息和容器的藥盒，其中的簡單組合 物包含治療有效量至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、 減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的至少一種藥學上可接受 的載體。
本文還提供了包含第一藥物組合物、第二藥物組合物、處方信息和容器的 藥盒，其中的第一藥物組合物包含至少一種取代的吡咯衍生物和任選的至少一 種藥學上可接受的載體；第二藥物組合物包含一種或多種脂質代謝障礙藥、減 肥藥、抗髙血糖藥、抗炎藥或其混合物，和任選的至少一種藥學上可接受的載 體。不同的組合物可分別、同時或先後給藥。這些不同的組合物可同時、分別 或先後使用。本文還提供了用於治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖 尿病或炎性疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物以治療有效量的 上述任一複合藥物組合物，其中複合藥物組合物包含至少一種取代的吡咯衍生 物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
本發明的其他方面將在隨後隨附的詳細說明中描述，通過描述這些方面將 是顯而易見的或者可被本領域的技術人員所知曉。然而，應當理解的是，下面 的詳細描述只是以說明的方式的闡釋的，因為本領域的技術人員可以理解本發 明的精神和範圍內的各種變化和修改，這些變化和修改也在本發明的範圍之 內。
用於治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾 病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效 量的至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高 血糖藥、抗炎藥或其混合物。
取代的吡咯衍生物為具有式I所示結構的化合物，
式l
其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、前藥、代謝物、多形體、 互變異構體、外消旋化合物、純的對映體、非對映體或N-氧化物，其中
formula see original document page 10R1是CrC6、 CVC6或任選取代的苯基(其中最多可有三個取代基獨立選自 滷素、CrC6烷基、氰基或CrC3全氟垸基)；
R2是任選取代的苯基(其中最多可有三個取代基獨立選自氰基、乙醯基或
發明詳述任選取代的氨基，其中最多可有兩個氨基取代基獨立選自CrQ垸基、C3-C6 環垸基、乙醯基或氨磺醯)；
R3是任選取代的C,-C6垸基或C3-C6環垸基(其中取代基獨立選自滷素、羥 基、d-C3烷氧基和保護的羥基)；
R3還可以是-NRsR9，其中Rs和R9是任選取代的CVC6垸基(其中任選的取 代基選自卣素、羥基、Q-C3烷氧基和保護的羥基)；
其中Rs和R6獨立為氫、CrC6垸基或C3-C6環烷基、任選取代的芳基或芳 烷基，其中取代基選自滷素、氰基、任選取代的Q-C6烷基(其中最多可有兩個 取代基獨立選自羥基、保護的羥基和滷素)、任選取代的氨基(其中最多可有兩 個取代基獨立選自S02R7、 COR7或CONHR7，其中R7是CVCV烷基或芳基)， 或乙醯基、三氟甲基或CVC6垸氧羰基，或Rs和R6—起形成具有一個或多個 任選雜原子的5-7元環，其中雜原子獨立選自氮、氧和硫，
或者R4是具有一個或多個雜原子的任選取代的單環、二環或三環雜環， 其中所述的雜原子獨立選自氧、氮和硫，以及任選的取代基獨立選自滷素、羥 基、保護的羥基、CrC3垸氧基、氰基、CrC3全氟垸基、CrC6垸基或CrC6 環垸基、芳基或任選取代的芳烷基，其中取代基獨立選自滷素、羥基、保護的 羥基、CVC3垸氧基、氰基或d-C3全氟垸基，以及式I所示化合物的藥學上可 接受的鹽、互變異構體、外消旋化合物、純的對映體或非對映體和溶劑合物，
前提是，只有在下列情況下R2是苯基(1)R5或R6是CVC6環烷基或被乙
醯基、垸基、環垸基、羥垸基、烷基亞磺醯氨基、乙醯胺基取代的苯基，或者 (2)&和&一起形成具有或不具有一個或多個雜原子的5-7元環，其中雜原子 選自氮、氧和硫，或者(3)R5或R6是任選被滷素、氰基、d-Q垸基、d-Q滷 代烷基取代的芳垸基，或者(4)R4是具有一個或多個雜原子的任選取代的單環、 二環或三環雜環(其中任選的取代基獨立選自滷素、羥基、保護的羥基、CrC3 烷氧基、氰基、1-3個碳原子的全氟烷基、d-C6垸基、C3-Q環烷基、芳基，或任選取代的芳垸基(其中芳垸基取代基獨立選自滷素、羥基、保護的羥基、 CrC3烷氧基、氰基或CVC3全氟烷基)。
研究表明，式I所示化合物可用於抑制膽固醇生物合成通路的關鍵限速步
驟中的羥甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)。這些化合物有希望用於治療心血管疾 病，例如，高膽固醇血症或高脂血症。
式I所示化合物在PCT出版物WO 04/106299中已有描述，本文已完整納 入作為參考。本文所述的取代的吡咯衍生物具有如下屬性
(a) 與阿伐他汀等效到比阿伐他汀活性高4倍的化合物；
(b) 在大鼠模型體內抑制膽固醇的能力比阿伐他汀高的化合物；
(c) 在人肝微粒體內固有清除率明顯比阿伐他汀低並且不作為CYP3A4(細 胞色素p450 3A4)的主要底物的化合物；以及
(d) 在大鼠原代肝細胞內和在體外肝細胞/細胞系[例如NRK-49F(成纖維細 胞)和L6(成肌細胞)]內抑制膽固醇合成的能力和選擇性高於阿伐他汀的化合 物。
具體闡述的式I所示化合物包括
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2-乙醯基苯基氨基)羰基]-吡 咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(3-乙醯基苯基氨基)羰基]-吡 咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙醯基苯基氨基)羰基]-吡 咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3民5尺)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2,4-二甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(環己基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-三氟甲基苄基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3仗,511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(嗎啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-
二羥基-庚酸(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(哌啶-l-羰基)-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸，(311，511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲烷磺醯氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙醯氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(4-氰基苯基)-4-[(苯基氨基)羰基]-吡咯 小基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-羧基苯基)氨基)羰基]-吡咯 -1-基]-3,5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-乙醯氧基甲基苯基)氨基)羰 萄-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯氨基硫甲醯基氧基甲基苯 基嵐基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-丙醯氧基甲基苯基)氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-辛基氨甲醯基氧基甲基苯基) 氨基)羰基]-吡咯-l-基)-3,5-二羥基-庚酸，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基乙醯氧基甲基苯基)氮 基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基羰基氧基甲基苯基)氨 基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯醯氧基甲基苯基)氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-異煙醯氧基甲基苯基)氨基) 羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-吡啶-4-基氨甲醯基氧基甲基苯基廣基潔基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨甲醯基苯基)氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-環己基氨甲醯基-苯基)氨基) 羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨甲醯基-苯基)氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苄基氨甲醯基)-苯基)氨基) 羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基)氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(哌啶-l-羰基)-苯基)氨基)羰 基]-妣咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3艮511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苄基氨基苯基)氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(311，511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(1-羥乙基)苯基氨基]羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(2-羥乙基)苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3艮511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-羥丙基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-異丙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-丙氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨 基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環己氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環戊氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苄氧基甲基苯基氨基)羰 萄-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯苄氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基苄氧基甲基苯基氨 基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(311，511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙醯氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯甲醯基氨基苯基氨基)羰 基]_批咯小萄_3,5_二羥基_庚酸
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯磺醯氨基苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苯基-脲基)-苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸
(3R,5Ry7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4—(3-甲基-脲基)-苯基氨基) 羰基]-妣咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苄基-脲基)-苯基氨基)羰 基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苄基-硫脲基)-苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-(3-苯基-硫脲基)-苯基氨基) 羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-(3-甲基-硫脲基)-苯基氨基) 羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸，
其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、前藥、代謝物、多形體、 互變異構體、外消旋化合物、純的對映體、非對映體或其N-氧化物。更具體 地說，藥學上可接受的鹽包括半-鈣鹽。
本文所述的脂質代謝障礙藥可選自而不限於如下藥物膽固醇酯轉移蛋白 (CETP)抑制劑、纖維酸(fabric acid)衍生物/貝特類藥物、抗高血壓藥、膽汁酸 多價螯合劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑或其 他脂質代謝障礙藥。
本文所述的減肥藥可選自而不限於如下藥物5-羥色胺重吸收抑制劑、胰 脂肪酶抑制劑、大麻素拮抗劑或重組人睫狀神經營養因子(ciliary neurotropic factor)。
本文所述的抗高血糖藥可選自而不限於如下藥物胰島素致敏劑/PPAR激
動劑、磺醯脲類、a葡糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或激動劑、 或其他抗高血糖藥。
本文所述的抗炎藥可選自而不限於如下藥物(32激動劑、COX-2抑制劑、 5-脂質加氧酶抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、MMP抑制劑、TNF-a抑制劑、 胱冬酶抑制劑、p38絲裂原活化蛋白(mapkinase)抑制劑、VLA-4拮抗劑和PAF 拮抗劑。
脂質代謝障礙藥如膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、纖維酸衍生物/貝特 類藥物、抗高血壓藥、膽汁酸多價螯合劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶(ACAT) 抑制劑或膽固醇吸收抑制劑；減肥藥如5-羥色胺重吸收抑制劑、胰脂肪酶抑制 劑、大麻素拮抗劑或重組人睫狀神經營養因子；抗高血糖藥如胰島素致敏劑 /PPAR激動劑、磺醯脲類、雙胍、a葡糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑或GLP-1 類似物或激動劑；抗炎藥如卩2激動劑、COX-2抑制劑、5-脂質加氧酶抑制劑、 磷酸二酯酶IV抑制劑、MMP抑制劑、TNF-a抑制劑、胱冬酶抑制劑、p38絲裂原活化蛋白抑制劑、VLA-4拮抗劑和PAF拮抗劑可廣泛地選自在先領域所
熟知的或隨後發現的和/或今後發現的和/或今後開發的那些藥物。
例如，CETP抑制劑可選自美國專利6,803,388; 6,787,570; 6,586,448; 6,489,478; 6,395,751; 6,197,786; 6,147,090; 6,753,346; 6,426,365和6,794,396; 歐洲專利0818448和0818197所描述的那些化合物。例如，CETP抑制劑的例 子包括而不限於託徹普(torcetrapib)、 JTT-705或CP 532623 。
例如，纖維酸衍生物或貝特類藥物可選自美國專利4,051,143; 3,723,446; 4,058,552; 3,674,836; 3,781,328; 3,948,943; 3,716,583禾tl 3,984,413所描述的 那些化合物。例如，纖維酸衍生物或貝特類藥物的例子包括而不限於依託貝特、 非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特或益多脂。
抗高血壓藥可選自鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗 劑、P腎上腺素能受體阻滯劑、oc腎上腺素能受體阻滯劑或利尿劑。
例如，,丐通道阻滯劑可選自美國專利4,663,325; 3,932,645; 4,154,839; 3,773,939; 4,466,972; 4,801,599; 4,705,797; 4,994,461; 4,572,909; 4,879,303; 5,155,120; 3,962,238; 3,562,257; 3,262,977; 4,448,964; 4,672,068和4,264,611 所描述的那些化合物。例如，鈣通道阻滯劑的例子包括而不限於氨氯地平及其 鹽和前藥、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、樂卡地平(lercadipine)、馬尼地平、 貝尼地平、西尼地平、費樂地平、苄普地爾、地爾硫卓、芬地林、尼卡地平、 尼莫地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼非地平、其鹽和前 藥。
例如，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE抑制劑)可選自美國專利4,472,380; 4,337,201; 4,508,729; 4,425,355; 4,699,905; 4,470,972; 4,344,949; 4,587,258; 4,822,818; 4,410,520; 4,248,883和4,105,776所述的化合物。例如，血管緊張 素轉換酶抑制劑的例子包括而不限於福森普利、賴諾普利、雷米普利、替莫普 利、群多普利、螺普利、喹那普利、哌道普利、恩納普利、地拉普利、卡託普 利、阿拉普利或苯扎普利。
例如，血管緊張素II受體拮抗劑可選自美國專利5，399，578; 5,185,351; 5,128,355和5，559，233所述的化合物。例如，血管緊張素II受體抑制劑的例子 包括而不限於替米沙坦、纈沙坦、依普沙坦、依貝沙坦或氯沙坦。例如，(3腎上腺素能受體阻滯劑可選自美國專利3,857,952; 4,217,305; 3，932，400; 3,471,515; 3,341,584; 4,032,648; 4,129,565; 3,655,663; 3,483,221; 3,982,021; 3,998,790; 3,649,691; 3,910,924; 4,503,067; 4,034,009; 4,310,549; 4,012,444; 4,252,825; 3,868,460; 3,663,570; 4,434,176; 4,258,062; 3,934,032; 4,056,626; 4,252,984和3，857，891所述的化合物。例如，p腎上腺素能受體阻 滯劑的例子包括而不限於醋丁洛爾、氨磺洛爾(amosulol)、阿羅洛爾、阿替洛 爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波引洛爾、布庫洛爾、布尼 洛爾、丁非洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、塞利洛爾、氯拉洛爾、拉貝洛爾、左 布諾洛爾、甲n引洛爾、美託洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞它洛爾 (satalol)、特他洛爾、替索洛爾和噻嗎洛爾。
例如，a腎上腺素能受體阻滯劑可選自美國專利3,669,968; 4,731,478; 3,527,761; 3,997,666; 3,879,554; 3,663,706; 4,188,390; 4,252,721; 3,932,400 和4,217,305所述的化合物。例如，a腎上腺素能受體阻滯劑的例子包括而不限 於氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、 哌唑嗪、坦索羅辛和曲馬唑嗪。
例如，膽汁酸多價螯合劑可選自美國專利5,693,675和3,576,883所述的化 合物。例如，膽汁酸多價螯合劑的例子包括而不限於考來烯胺、考來替泊、考 來維侖(covesevelam)、普羅布考或煙酸。
例如，醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶抑制劑(ACAT抑制劑)可選自美國專 利5,491,172; 5,990,173; 5,733,931;美國專利申請2005/017和PCT出版物 WO 2003077896所述的化合物。例如，醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶抑制劑 的例子包括而不限於F-125U或NTE-122。
例如，膽固醇吸收抑制劑可選自美國專利5，767，115所述的化合物。例如， 膽固醇吸收抑制劑的例子包括而不限於依澤替米貝。
其他可用的脂質代謝障礙藥包括膽汁酸重吸收抑制劑、甘油三酯合成抑制 劑、MTP抑制劑、轉錄調節因子、鯊烯環氧酶抑制劑、LDL受體誘導劑、血 小板凝集抑制劑、魚油、co3脂肪酸、法尼酯(famesoid)X受體激動劑、肝臟X 受體、鯊烯合成酶抑制劑、微粒體甘油三酯或沒藥脂質。
例如，5-羥色胺重吸收抑制劑可選自美國專利4,314,081; 3,912,743;5,985,322; 5,744,501和4,522,828所述的化合物。例如，5-羥色胺重吸收抑制 劑的例子包括而不限於氟西汀、非莫西汀、舍曲林或西布曲明。
例如，胰脂肪酶抑制劑可選自美國專利4,598,089所述的化合物。例如， 胰脂肪酶抑制劑的例子包括而不限於奧利斯特。
例如，大麻素拮抗劑可選自美國專利5,624,941所述的化合物。例如，大 麻素拮抗劑的例子包括而不限於利莫那班。
例如，重組人睫狀神經營養因子可選自美國專利5,349,056所述的藥物。 例如，重組人睫狀神經營養因子的例子包括而不限於阿索開。
例如，胰島素致敏劑/PPAR激動劑可選自美國專利3,454,635; 4,444,779; 4,687,777; 5,002,953; 5,968,982或4,701,559;美國專利申請60/528/303; 60/530,334; 60/562,085; 60/562,009;以及印度專利申請1109/DEL/2005所述 的化合物。例如，胰島素致敏劑/PPAR激動劑包括而不限於吡格列酮、羅格列 酮或雙拮抗劑(例如，莫格他唑)。
例如，磺醯脲類可選自美國專利3,454,635所述的化合物。例如，磺醯脲
類的例子包括而不限于格列本脲。
例如，a葡糖苷酶抑制劑可選自美國專利4,062,950; 4，260，622; 4,182,767; 4,701,559;和PCT出版物WO 04/039373所述的化合物。例如，a葡糖苷酶抑 製劑的例子包括而不限於阿卡波糖、米格列醇、美格魯特或伏格列波糖。
例如，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑可選自PCT出版物98/19998所述的 化合物。例如，DPP4抑制劑的例子包括而不限於阿卡波糖、米格列醇、美格 魯特或伏格列波糖。
例如，胰升糖素樣肽I激動劑可選自美國專利5,424,286和6,329,336所述 的化合物。例如，胰升糖素樣肽I激動劑的例子包括而不限於醋酸艾塞那肽-4、 利萊格魯泰德(liraglutide)或CJC-1131。
例如，(32-激動劑可選自美國專利3,705,233; 3,644,353; 3,642,896; 3,994,974; 3,937,838和4，011,258所述的化合物。例如，p2-激動劑的例子包括 而不限於沙丁胺醇、福莫特羅、特布他林、或奧西那林。
例如，COX-2抑制劑可選自美國專利5,932,598; 5,633,272; 5,474,995和 5,466,823所述的化合物。這些專利的公開內容都已完整納入作為參考。例如，COX-2抑制劑的例子包括而不限於帕瑞考昔、伐地考昔或羅非考昔。
例如，5-脂質加氧酶抑制劑可選自美國專利4,873,259、歐洲專利419049、 542356和542355所述的化合物。例如，5-脂質加氧酶的例子包括而不限於齊 留通或艾曲路通(atreluton)。
例如，磷酸二酯酶IV抑制劑可選自PCT出版物WO 05/021515; WO 05/051931;待審的印度專利申請303/DEL/2005;美國專利5,552,438; 5,712，298; 美國專利申請60/525,347; 60/498,947和60/529,824所述的化合物。這些出版 物的公開內容都已完整納入作為參考。例如，磷酸二酯酶IV抑制劑的例子包 括而不限於RBx-11082、西洛司特或羅氟司特。
例如，MMP抑制劑可選自歐洲專利651739和606646、以及美國專利 5,753,653所述的化合物。這些出版物的公開內容都已完整納入作為參考。例如， MMP抑制劑的例子包括而不限於巴馬司他(BB-94)、馬馬司他(BB-2516)、普林 司他(AG3340)、 BAY 12-9566或CGS27023A。
例如，TNF-a抑制劑可選自美國專利5，344，915; 6,015,557和5,994,510所 述的化合物。這些出版物的公開內容都已完整納入作為參考。例如，TNF-a抑 製劑的例子包括而不限於英夫利昔單抗、依那西普、D2E7或CDP571。
例如，胱冬酶抑制劑可選自PCT出版物WO 97/22619所述的出版物。例 如，胱冬酶抑制劑的例子包括而不限於普那卡生(pralnacasan)(Vx-740)。
例如，p38絲裂原活化蛋白抑制劑可選自PCT出版物所述的化合物。例如， p38絲裂原活化蛋白抑制劑的例子包括而不限於Vx-745、BIRB-796、RWJ-67657 或SB-239063。
例如，VLA-4拮抗劑可選自美國專利6,329,344; 6,590,085和5,510,332; PCT出版物WO 00/18759、 WO 00/18760、 WO 00/15612、 WO 00/05224、 WO 05/026163、 WO 00/05223、 WO 00/01690、 WO 00/00477、 WO 99/67230、 WO 99/61465、 WO 99/54321、 WO 99/47547、 WO 99/43642、 WO 99/37618、 WO 99/37605、 WO 99/36393、 WO 99/35163、 WO 99/24398、 WO 99/23063、 WO 98/58902、 WO 98/54207、 WO 97/03094、 WO 97/02289、 WO 96/40781、 WO 96/40641、 WO 96/31206、 WO 96/22966、 WO 96/20216、 WO 96/06108、 WO 96/01644、 WO 95/15973、 WO 98/53818、 WO 98/53814和WO 98/53817;歐洲專利出版物0918059、0842943、0905139和0903353所述的化合物。例如，VLA-4 拮抗劑的例子包括而不限於克萊弗奈斯特(clafrinast)或RBx-7796。
例如，血小板活化因子(PAF)拮抗劑可選自美國專利5,155,103; 3,850,941; 5,274,094; 5,422,351; 5,541,183; 5,049,559; 4,734,280和5,492,906所述的化 合物。例如，PAF拮抗劑的例子包括而不限於阿帕泛、異丁司特、昔帕泛、盧 帕他定或銀杏苦內酯(例如，銀杏苦內酯A、 B或C)及其衍生物。
本發明包括如下方面。例如，用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥 胖症、糖尿病或炎性疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和 方法，其涉及治療有效量的至少一種式I的取代的吡咯衍生物和至少一種CETP 抑制劑。例如，用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎 性疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療 有效量的至少一種式I的取代的吡咯衍生物和託徹普、JTT-705或CP 532623。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和至少一種纖維酸衍生物/貝特類藥物。例如， 用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的複合產 品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至少一 種式I的取代的吡咯衍生物和依託貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、苯 扎貝特、環丙貝特、克利貝特或益多脂。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如，至少一種抗高血壓藥。用於治療心 血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的複合產品或藥物、 藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至少一種式I的取 代的吡咯衍生物和，例如，氨氯地平、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、樂卡 地平、馬尼地平、貝尼地平、西尼地平、費樂地平、苄普地爾、地爾硫卓、芬 地林、尼卡地平、尼莫地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或尼 非地平。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和福森普利、賴諾普利、雷米普利、替莫普利、 群多普利、螺普利、喹那普利、哌道普利、恩納普利、地拉普利、卡託普利、 阿拉普利或苯扎普利。用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿 病或炎性疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉 及治療有效量的至少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如，纈沙坦、依普沙 坦、依貝沙坦或氯沙坦。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如，醋丁洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、 阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波引洛爾、布庫洛爾、 布尼洛爾、丁非洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、塞利洛爾、氯拉洛爾、拉貝洛爾、 左布諾洛爾、甲吲洛爾、美託洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞它洛 爾、特他洛爾、替索洛爾和噻嗎洛爾。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如，氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、多 沙唑嗪、叼l哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑嗪、坦索羅辛和曲馬唑嗪。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和至少一種膽汁酸多價螯合劑。用於治療心血 管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的複合產品或藥物、藥 物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至少一種式I的取代 的吡咯衍生物和，例如，考來烯胺、考來替泊、考來維侖、普羅布考或煙酸。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和至少一種醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶抑制 劑(ACTA抑制劑)。用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病
或炎性疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如，F-12511或NTE-122。 用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和至少一種膽固醇吸收抑制劑。用於治療心血 管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的複合產品或藥物、藥 物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至少一種式I的取代 的吡咯衍生物和，例如，依澤替米貝。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和至少一種抗高血糖藥，如胰島素致敏劑/PPAR 激動劑、磺醯脲類、雙胍、a葡糖苷酶抑制劑、DPPIV抑制劑、GLP-1激動劑 或其混合物。用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性 疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有 效量的至少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如，二甲雙胍、匹格列酮、羅 格列酮、格列本脲、阿卡波糖、米格列醇、美格魯特、伏格列波糖、NVP-728、 維德利平(vildagliptin)、醋酸艾塞那肽-4、利萊格魯泰德、艾布更(albugon)、 CJC-1131或其混合物。
用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的復 合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治療有效量的至 少一種式I的取代的吡咯衍生物和，例如， 一種或多種5羥色胺重吸收抑制劑、 胰脂肪酶抑制劑、大麻素拮抗劑、重組人睫狀神經營養因子、卩2激動劑、COX-2 抑制劑、5-脂質加氧酶抑制劑、磷酸二酯酶IV抑制劑、MMP抑制劑、TNF-a 抑制劑、胱冬酶抑制劑、p38絲裂原活化蛋白抑制劑、VLA-4拮抗劑、PAF拮 抗劑或其混合物。用於治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或 炎性疾病的複合產品或藥物、藥物組合物、藥物包裝、藥盒和方法，其涉及治 療有效量的至少一種式I的取代的吡咯衍生物和氟西汀、非莫西汀、舍曲林、 西布曲明、奧利斯特、利莫那班、阿索開、沙丁胺醇、福莫特羅、特布他林、 奧西那林、帕瑞考昔、伐地考昔、羅非考昔、齊留通、艾曲路通、西洛司特、 羅氟司特、巴馬司他(BB-94)、馬馬司他(BB-2516)、普林司他(AG3340)、 BAY12-9566、 CGS27023A、英夫利昔單抗、依那西普、D2E7、 CDP 571、普那卡 生(Vx-740)、 Vx-745、 BIRB-796、 RWJ-67657、 SB-239063、克萊弗奈斯特、阿 帕泛、異丁司特、昔帕泛、盧帕他定或銀杏苦內酯(例如，銀杏苦內酯A、 B或 C及其衍生物)、或其混合物。
本文所用的術語"心血管疾病"是指心血管系統的任何部分所發生的機能 紊亂，心血管系統由心臟和全身血管組成。本文所公開的複合藥物組合物有意 用於治療或預防心臟和血管的疾病或機能紊亂。心血管疾病的某些例子包括而 不限於動脈硬化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症、 高甘油三酯血症、高血壓、休克、局部缺血、外周血管疾病、外周動脈疾病、 冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、心肌微血管疾病、骨質疏鬆、骨量減少、心絞痛、 再狹窄(resterosis)或糖尿病、以及相關疾病。
本文所用的術語"炎性疾病"是指具有本領域所熟知的炎症或變態反應過 程特徵的任何疾病、狀況、特性、基因型或表現型，例如，炎症、急性炎症、 慢性炎症、呼吸系統疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、哮喘、COPD、過敏性鼻 炎、特應性皮炎、膿毒性休克、類風溼性關節炎、腸炎、炎性骨盆病、疼痛、 眼炎、乳糜瀉、亞急性壞死性腦病、甘油激酶缺乏症、家族性嗜酸細胞增多症 (FE)、常染色體隱性痙攣性共濟失調、喉炎、結核病、慢性膽囊炎、支氣管擴 張、矽肺和其他塵肺病、以及其他任何因細胞或組織內的疾病相關基因表達的 單獨改變或結合其他治療而導致的炎性疾病、狀況、特性、基因型或表現型、
本文所用的術語"藥物包裝"是指可用於穩定儲藏劑型的任何包裝，其中 包括(a)包含治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物、至少一種脂質代謝障礙 藥、減肥藥、或抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的藥學上可接受的 載體的簡單藥物組合物，或(b)包含治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物和
任選的藥學上可接受的載體的第一藥物組合物，以及包含至少一種脂質代謝障 礙藥、減肥藥、或抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物和任選的藥學上可接受的載 體的第二藥物組合物。例如，包裝可以是玻璃、塑料、條狀或發泡包裝。
本文所用的術語"藥盒"是指包含如下內容的試劑盒(a)包含治療有效量 的至少一種取代的吡咯衍生物、 一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、或抗高 血糖藥、抗炎藥或其混合物，以及任選的藥學上可接受的載體的簡單藥物組合物；處方信息和容器，或(b)包含治療有效量的至少一種取代的吡咯衍生物和任 選的藥學上可接受的載體的第一藥物組合物，包含一種或多種脂質代謝障礙 藥、減肥藥、或抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物和任選的藥學上可接受的載體 的第二藥物組合物；處方信息和容器。例如，處方信息可包含藥效學、藥動學、 適應症和用法、給藥指南、注意事項、每一種藥物的劑量或副作用。試劑盒內 的容器用於分開第一和第二藥物組合物。例如，容器可以是分開的瓶子或分開 的錫箔包裝，如發泡包裝。
在一個實施方式中，本文所用的術語"複合藥物組合物"是指包含至少一 種取代的吡咯衍生物、和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、或抗高血糖藥、 抗炎藥或其混合物，以及任選的藥學上可接受的載體的簡單藥物組合物。在第
二種實施方式中，複合藥物組合物是指包含治療有效量的至少一種取代的吡咯 衍生物和任選的藥學上可接受的載體的第一藥物組合物，包含一種或多種脂質 代謝障礙藥、減肥藥、或抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物和任選的藥學上可接 受的載體的第二藥物組合物。兩種藥物組合物可同時、單獨或先後給藥。
式I所示化合物的藥學上可接受的鹽包括在本發明的範圍內。例如，藥學 上可接受的鹽包括鹼金屬(例如，鈉或鉀)或鹼土金屬(例如，鈣或鎂)鹽以及酸 或鹼的加成鹽。合適的藥學上可接受的酸加成鹽可用無機酸或有機酸製備。這 種無機酸的例子包括而不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等。合適的 有機酸包括而不限於脂肪族的、環脂肪族的、芳香族的、雜環的、羧酸的和磺 酸的有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果 酸、酒石酸、二羥基酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、薑黃
酸(tumeric acid)、丙酮酸、門冬氨酸、穀氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺 酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(樸酸)、甲磺酸、甲 磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基甲磺酸、對氨基苯磺酸、硬脂酸、藻 酸(algenic acid)、卩-羥基丁酸、環己基氨基磺酸、粘酸和半乳糖醛酸等。藥學 上可接受的鹼加成鹽包括而不限於由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅製備的金屬 鹽或者由伯胺、仲胺和叔胺、環胺、N,N'-二苄乙烯二胺、氯普魯卡因、膽鹼、 二叔醇胺、氨茶鹼和普魯卡因等製備的有機鹽。
本發明還包括本文所述的藥物的前藥。 一般來說，這種前藥是這些化合物的功能衍生物，在體內可以很容易地轉化成所需要的化合物。篩選和製備合適
的前藥衍生物的常規方法見於《前藥設計》("Design of Prodrugs"), Bundgaard， Elsevier, 1985的描述。本發明還包括代謝物，代謝物一旦被引入到生物系統 內就會變成有活性的。如果本發明的化合物至少含有一個手性中心，那麼它們 就存在相應的對映體。如果本發明的化合物含有兩個或兩個以上的手性中心， 它們可能還存在非對映體。因此，所有的這種異構體和外消旋化合物都包括在 本發明的範圍之內。而且，本文所述的化合物的某些晶體形式可能作為多形體 的形式存在，也包括在本發明的範圍內。另外，本文所述的某些化合物可與水 (即水合物)或常用的有機溶劑形成溶劑合物。這些溶劑合物也包括在本發明的 範圍之內。
包含至少一種取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、 或抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的簡單組合物，或者包含至少一種取代的吡 咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、或抗高血糖藥、抗炎藥或其 混合物的獨立組合物適於通過口服給藥、系統給藥、局部用藥、經皮給藥。組 合物可製成製劑以使治療性藥物立即釋放或持續釋放。本文所述的藥物可單獨 給藥，但是一般都與合適的"藥學上可接受的載體"組成混合物給藥。術語"藥 學上可接受的載體"是指無毒的惰性固體、半固體或液體濾紙、稀釋劑、包裹 材料或任何種類的製劑輔料。
適於口服的固體製劑包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、顆粒和栓劑。對於固 體製劑來說，活性化合物可與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體如 檸檬酸鈉、磷酸二鈣，和/或濾紙增容劑如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇 和矽酸；粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖、阿 拉伯膠；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、土豆澱粉、aliginicadd、某些矽酸鹽和碳酸 鈉；吸收促進劑如季胺類化合物；溼潤劑如鯨蠟醇、甘油、單硬脂酸甘油酯； 吸附劑如白陶土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙烯二醇、 月桂硫酸鈉及其混合物混合。
如果是膠囊、片劑、丸劑，劑型還可以包含緩衝劑。片劑、膠囊、丸劑、 顆粒的固體製劑可用包被和外殼如腸衣和藥劑學領域所熟知的其他包被製備。
適於口服的液體製劑包括藥學上可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。對於液體製劑來說，活性化合物可混以水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑 如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁烯甘油、二甲基甲醯胺、油(如棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、 蓖麻油和麻油)、甘油和去水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包含佐劑如溼潤劑、乳化劑、懸浮 劑、甜味劑、調味劑和香料。
注射劑如無菌注射液、水性或油性懸液可根據本領域的方法利用合適的分 散劑或溼潤劑和懸浮劑製備。可利用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲 氯化鈉。
局部應用或經皮給藥的劑型包括軟膏、糊劑、乳劑、洗液、凝膠、粉末、 溶液、噴霧劑、吸入劑或膏藥。活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受的載 體以及所需的任何防腐劑或緩衝劑混合。
藥學上可接受的製劑可製備成單位劑量的形式。這種形式的製劑可分成包
含合適量的活性組分的單位劑量。
本文所述的製劑可利用本領域熟知的方法製成能夠提供在給予患者後快 速持續或延遲釋放活性組分的劑型。組合物可作為儲存劑型給藥以提供持續的 釋放，從而限制藥物進入大循環。這種製劑可以緩釋植入體的形式提供，可以 被微囊包埋或者連接到生物可降解聚合物上。化合物可以持續釋放製劑如片劑 或膠囊的形式給藥。持續釋放的製劑在給藥後可在預期的一段時間內釋放活性 組分。持續釋放的製劑可利用與活性組分表面相容的可生物降解的、可生物蝕 解的或可生物吸收的聚合物製備。可持續釋放的製劑的例子包括而不限於羥丙
基甲基纖維素(HPMC)、氫化植物油(HVO)、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 吡喃復聚物、聚羥丙基甲烯基-氨基酚、聚羥乙基天冬醯氨基酚或棕櫚醯殘基 取代的聚氧乙烯聚賴氨酸、聚乳酸、聚e己內酯、聚羥基丁酸、多正酯、聚縮 醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯。
術語"可生物降解的"是指聚合物成分可通過人體內酶的作用、水解作用 和/或其他相似的機制隨時間而降解。"可生物蝕解的"是指聚合物成分可因為， 或者至少部分因為與周圍組織液內的物質接觸或細胞作用隨時間而腐蝕或降 解。"可生物吸收的"是指聚合物成分在哺乳動物體內被細胞或組織破壞和吸收。"生物相容性的"是指聚合物成分不會刺激組織或導致組織實質壞死。
本文所述的藥物組合物可以單一劑量的形式組合在一起給藥，或者分別、 同時或先後給藥，每一種組合物都是單一劑量，但是作為同一治療方案的一部 分。有時建議每一種化合物在不同的時間通過不同的途徑分別給藥。
本文所述的劑型可通過本領域技術人員所熟知的常規方法製備。本發明的 藥物組合物的劑量可適當參考各個活性組分所推薦的劑量確定，根據患者、年 齡、體重、當前的臨床症狀、給藥時間、劑型、給藥方法以及活性組分的組合 方式等因素來選擇給藥劑量。
與單獨給予各個活性組分相比，本發明的組合物具有明顯的協同效應。而 且，與單獨給予任一活性組分相比，本發明藥物組合物所用的劑量減少，同時 能夠達到足夠的療效，因此，各個組分的副作用也降低了。
下面進行的試驗展示了本發明複合的效用。下面的試驗是說明性的，不意 味著限制本發明的範圍。本領域的其他試驗方法也可用於展示本文所述的複合 的效用。
實施例h肝臟膽固醇和甘油三酯濃度的測定
(I) 用己垸和異丙醇的有機溶劑混合物提取總脂質。提取的脂質通過在含
1,4-硫酸哌嗪雌酮、MgCl2-6H20、游離脂肪酸-牛血清白蛋白和十二垸基硫酸鈉 的緩衝液中超聲使之乳化。然後利用商品化的酶試劑盒來分析所得乳化液內的 脂質濃度。參考文獻Rodriguez-Sureda等，J"a/.及'oc/ ew.， 343: 277-282 (2005)。
(II) 利用商品化的酶試劑定量測定非人靈長類動物肝臟的脂質提取物內 的甘油三酯、游離膽固醇和總膽固醇。脂質通過加入Triton X-100溶於水內。 這種方法的優點在於從一個樣品中就可以測定各種脂質。參考文獻Carr等， C//w. Aoc/zem. ， 26: 39-42 (1993)。
實施例2:肝臟酶的測定
(I)HMG-COA還原酶活性利用經過稍微修改的Harwood等，(1993)的方 法確定HM-COA還原酶的活性。製備大鼠的肝微粒體。將肝微粒體加入到 TEDK緩衝液中，緩衝液中含有NADP、葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、[14C]HMG-CoA、 [3H]甲羥戊酸，其中[3H]甲羥戊酸作為內標準EDTA用於防 止孵育期間甲羥戊酸轉化成磷酸甲羥戊酸，在37。C孵育。孵育以後，加入鹽酸 終止酶催化反應並將新合成的甲羥戊酸轉化成甲羥戊酸內酯。然後利用離子交 換層析從未反應的底物中分離甲羥戊酸內酯，利用閃爍計數器測定放射活性。 參考文獻Harwood等，J丄^W/ ".， 34:377-395 (1993)。
(II)肝臟膽固醇7-a羥化酶活性的測定肝臟膽固醇7-a羥化酶(CYP7Al) 是膽汁酸合成的主要調節酶，根據Shefer等，(1981)的方法確定其活性。去除 了內源性膽固醇的大鼠肝臟丙酮粉末用作酶的來源，與[4-"C]膽固醇在37°。共 孵育20分鐘。終止反應以後提取甾醇成分。利用TLC從反應物中分離產物7-P-羥基膽固醇，利用閃爍計數器測定放射活性。參考文獻Shefer等， / Z^/c/及"， 22:532-536 (1981)。
實施例3:血清脂質的測定
(I)總膽固醇利用膽固醇酯酶水解血清內的膽固醇酯。然後利用膽固醇 氧化酶將游離膽固醇氧化成釋放過氧化氫的相應酮，再用過氧化物酶將其轉化 成水和氧。副氨基比林(4氨基比林)攝取氧，與酚一起形成粉紅色的醌亞胺染 料，用515nm/黃綠色濾光器測定。參考文獻Allain等，Clin.Chem.， 20:470 (1974)。
商品化的試劑盒膽固醇分析試劑盒(羅氏分子生化診斷試劑盒和蘭貝克
賽診斷試劑公司(Ranbaxy Diagnostic)。
(n)HDL-C:根據免疫抑制試驗進行HDL-C分析。試劑1中的抗人J3-脂蛋 白抗體與脂蛋白(LDL、 VLDL、乳糜微粒)而不是HDL結合。抗原抗體複合物 因而形成，當加入試劑2後酶反應被終止。在存在過氧化物酶(POD)的情況下， 一旦PDAOS和4-氨醯安替比林發生氧化縮合，酶產生的過氧化氫就與HDL-C 反應形成藍色複合物。通過測定產生的藍色複合物可以定量測定樣品中的 HDL-C濃度。這個試驗與參考方法有很好的相關性，共存的物質對其無幹擾， 利用製備好的試劑可以很方便地進行試驗。這個試驗的優點還在於其穩定性和 高度的線性。參考文獻Sampson等,C"". C/zem,， 47(3): 532-539 (2001)。
商品化試劑盒HDL-C檢測試劑盒(瓦庫公司(Wako))。三聯脂質篩選試驗同時順序分析HDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯。
(III) 甘油三酯水解甘油三酯，然後用氧化酶將游離的甘油氧化成相應的 釋放過氧化氫的酮，再用過氧化物酶將其轉化成水和氧。副氨基比林(4氨基比
林)攝取氧，與酚一起形成粉紅色的醌亞胺染料，用515nm/黃綠色濾光器測定。 參考文獻Geary, Med. J. Aust.， 22(1): 385-387 (1975)。
商品化的試劑盒甘油三酯分析試劑盒(蘭貝克賽診斷試劑公司、瓦庫公 司和西格瑪公司(Sigma))
(IV) LDL-C:測定血清低密度脂蛋白組分中膽固醇含量的方法包括測定空 腹血漿總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇濃度。利用如下公式可以計 算LDL-C的濃度LDL-C = TC-HDL-C-TG/5。參考文獻Friedewald等，C〃". CW， 18，6，(1972)。
該方法在甘油三酯的濃度超過400mg/dl時不適用。在這種情況下，下面 的試劑盒可用於直接測定。
禾l擁製備好的試劑進行Wako L-型LDL-C試驗會得到比較穩定的結果，這 樣可省略製備步驟並且可用於自動生化分析儀。Wako L-型LDL-C試驗有兩步 反應，第一步反應用於清除非LDL膽固醇(試劑1)，第二步反應是LDL膽固 醇的生色反應(試劑2)。通過600 nm處產生的藍色複合物可以定量測定樣品中 的LDL-C。
商品化的試劑盒LDL-C分析試劑盒(瓦庫公司和基塞姆診斷試劑公司 (Genzyme Diagnostic))
(V) VLDL-C:用於測定VLDL-C的試驗根據的是免疫比濁法，利用單一 特異性的羊抗人血清。利用日立(Hitachi) 912TM分析儀測定濁度(美國印第安納 州羅氏診斷試劑公司(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN， USA》。參考文獻 Rifai等，C//". C/ em.， 32(6): 957-961 (1986)。
另一種測定VLDL-C的方法首先測定TG，然後利用公式VLDL-C = 0.166xTG計算。這個公式與這個測定方法相比具有相同的或更高的準確度， 特別是處於高TG水平時。參考文獻Wilson等，C//". Oz/m. ^cto.， 10-15; 1513): 285-91(1985)。
(VI) NEFA:這個NEFA試驗利用了體外酶比色法，該方法省略了提取過程，利用現有的臨床化學設備可以自動進行。這個酶方法依賴於添加醯基輔酶
A合成酶(ACS)時脂肪酸對輔酶A(CoA)的醯化作用。所產生的醯基輔酶A被 添加的醯基輔酶A氧化酶(ACOD)氧化，產生過氧化氫。在存在過氧化物酶 (POD)時，過氧化氫可使3-甲基-N-乙基-N-(b羥乙基)-苯胺(MEHA)和4-氨醯安 替比林發生氧化縮合，生成紫色，利用分光光度計在550n處測定。 商品化的試劑盒NEFA分析試劑盒(瓦庫公司和羅氏(Roche)) (VII)血清/血漿脂質測定利用磷.香草醛試劑通過分光光度計測定血清/ 血漿脂質。該方法的線性範圍可高達1250mg/dl。濃度達到1240 mg/dl或者血 清中膽紅素的濃度達到20mg/dl也不會產生幹擾。參考文獻Frings等， Oz，.， 18(7): (1972)。
實施例4:膽汁酸的測定
在硫代-NAD存在的情況下，3-d羥基類固醇脫氫酶(3-d HSD)可將膽汁酸 轉化成3-酮類固醇合硫代-NADH。如果存在過量的NADH，酶循環可有效發 生，通過測定405 nm處吸光度的特異性變化來確定硫代-NADH的形成速率。 參考文獻《天然藥物教科書》(Textbook of Natural Medicine)，版權屬於 Pizzorno & Murray, 1987， 1992。
商品化的試劑盒總膽汁酸酶分析試劑盒(編號No: BQ042A， BQ公司 (Bio-Quant))
PPAR-a轉活試驗利用全長PPARa構建體、HEK-293細胞系內的大鼠 PPAR反應元件(大鼠PPRE)進行轉活試驗，如以前文獻所報導的，只是稍加修 改(Frederiksen等，2004)。
簡言之，將細胞加入六孔板內，每孔1><104細胞。24小時後回收細胞， 然後加入各種濃度的藥物，再孵育18-20小時。加入70 pi GLO-裂解緩衝液(因維曲根公司)，通過在室溫下孵育然後重複吹打以裂解細胞。每孔取60pl裂解
物轉移到新板內，每孔加入75 plDual-Glo底物(因維曲根公司)，根據廠家的說 明書讀取培養板。參考文獻Frederikson等，JZ^'c/7 "， 45:592-601 (2004)。 FXR轉活試驗按照以前Cui等，(2003)的描述進行試驗。簡言之，3.2xl04 HepG2細胞接種到96孔板上，用人全長FXR、人RXRa、人BSEP啟動子構 建體和pCMV-lacZ構建體轉染。每孔內的轉染混合物包含0.405 pl FuGENE-6、 10.4 ng pcDNA3.1-hFXR、 10.4 ng pcDNA3.1-hRXRoc、 10.4 ng pGL3-增強子 -hBSEP-啟動子-Luc和103.8 pCMV-lacZ。然後細胞在含5% CS-FBS和各種濃 度的配基的新鮮DMEM中孵育40-48小時。根據常見的說明書利用報告子裂 解緩衝液(帕瑪咖公司(Promega))製備裂解緩衝液。分別利用螢光素酶緩衝液(帕 瑪咖公司)和P-D-半乳糖吡喃糖苷(加爾生化公司(Calbiochem))測定細胞提取物 內的螢光素酶和半乳糖苷酶活性。參考文獻Cui等，j:所o/. C7zem.，278: 10214-10220 (2003)。
CB1試驗根據Rinaldi-Carmona等(1995)描述的方法進行CB1試驗。按 照標準方法從過量表達hCBl的CHO細胞或從腦組織中分離膜。膜與^H]-CP 55,940 (0.2 nM)在1 ml緩衝液A中孵育1小時。利用Whatman GF/C濾膜[用 0.5。/。(w/v)聚氮丙啶預處理；新澤西州克利夫頓沃特曼公司(Whatman， Clifton， NJ)]和48孔過濾裝置(馬裡蘭州蓋茨伯格布蘭德爾公司(Brandel Inc.， Gaithersburg， MD))通過快速過濾技術收穫膜。標記的膜用含0.25%牛血清白 蛋白的5 ml冷緩衝液A漂洗三次。利用4 ml生物螢光液體閃爍液計數結合到 濾膜上的放射活性。在存在1 pM CP 55,940的條件下測定非特異性結合。參考 文獻Rinaldi-Carmona等，Z^&/， 56:1941-1947(1995)。
煙酸結合分析根據Zhang等，(2005)所述的方法克隆、過量表達這些受 體並製備膜。通過適當濃度的膜與[3H]煙酸共孵育進行煙酸結合分析，按照 Lorenzen等，(2001)描述的方法利用濾膜結合試驗分析結合情況。參考文獻 Zhang等，m /5/op/7>^. Commw". ， 334:729-732 (2005)以及Lorenzen 等，Mo/. P/wrmaco/.， 59:349-357 (2001)。
分析DGAT2:從小鼠肝臟中製備粗的微粒體組分用於DGAT2試驗。按照 Dolinsky等，(2004)描述的方法利用粗的微粒體測定合成自放射性甘油二酯的甘油三酯。通過在分析緩衝液內超聲破碎來製備含25 pM 二油醯基甘油(50000 d.p.m/試驗)和50 油醯輔酶A的底物懸液。分析緩衝液中含有20 mM Tris/HCl， pH7.4， 150mMNaCl， 4mMMgCl2， 20mMNaF， lmM二硫蘇糖 醇禾卩O.l %CHAPS。通過在試驗混合物中加入微粒體(50嗎)來啟動反應，最終 體積為200 pl。反應在37"C進行10分鐘，通過加入4 ^氯仿/甲醇(2:l， v/v) 和750 ^水來終止反應。樣品在1000 g離心10分鐘以分離有機相和水相。去 掉水相，在通氮氣的條件下使有機相干燥。脂質重懸於50 pl氯仿/甲醇(2:l， v/v)中，點在TLC平板上。在己垸仁乙醚/乙酸(體積比為80:20:1)中分離脂質， 用碘蒸汽染色後觀察。通過閃爍計數來確定放射性TAG。參考文獻Dolinsky 等，歷c/zem. J， 378:967-974(2004)。
分析CETP — CETP是一種血漿蛋白，它可以將天然脂質從高密度脂蛋白 (HDL)轉移給極低密度脂蛋白(VLDL)。利用生物視覺公司(Bioviskm)的分析試 劑盒測定CETP活性。在給定血漿和血清樣品來源的CETP存在的條件下，包 含螢光天然脂質的供體分子將脂質轉移給受體分子。當螢光天然脂質包含在供 體分子核心內時處於半淬滅狀態。CETP介導的螢光天然脂質向受體分子上的
轉移導致螢光強度升高(激發波長465，發射波長535)。參考文獻美國加
州舊金山生物視覺公司(Biovision Corporate, San Francisco, California, USA)。 反轉錄(RT-PCR)分析分析正常的和添加營養的小鼠腦樣品的基因表達模 式，其中包括神經酪氨酸/蘇氨酸磷酸酶K微管相關ot-AMPA-2、鈣離子和氯 離子通道、催乳素、運甲狀腺素蛋白和轉錄因子-NfiXi。方法基本按照Watanabe 等，(2001)的描述，該方法包括利用Trizol試劑從正常的和添加食物的動物腦 中提取總RNA，然後再通過Rneasy柱純化。提取以後，利用隨機六聚體將總 RNA轉化成cDNA。利用螢光素標記的引物和目的基因探針通過實時PCR定 量測定cDNA，利用內源性對照對數據進行標準化(TaqMan化學)。參考文獻.-Nakanishi K., 5foorg， Med CTzew. ， 13: 4987-5000 (2005)。
權利要求
1. top= "74" left = "88"/> top= "125" left = "36" top= "120" left = "113" top= "227" left = "92"/>其中R5和R6獨立為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自滷素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多有兩個取代基獨立選自羥基、保護的羥基和滷素)、任選取代的氨基(其中最多有兩個取代基獨立選自SO2R7、COR7或CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)，或乙醯基、三氟甲基或C1-C6烷氧羰基，或R5和R6一起形成具有一個或多個任選雜原子的5-7元環，其中雜原子獨立選自氮、氧和硫，或者R4是具有一個或多個雜原子的任選取代的單環、二環或三環雜環，其中所述的雜原子獨立選自氧、氮和硫，以及任選的取代基獨立選自滷素、羥基、保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中取代基獨立選自滷素、羥基、保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3全氟烷基，以及式I所示化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋化合物、純的對映體或非對映體和溶劑合物，前提是，只有在下列情況下R2是苯基(1)R5或R6是被乙醯基、烷基、環烷基、羥烷基、烷基亞磺醯氨基、乙醯胺基取代的苯基或C3-C6環烷基，或者(2)R5和R6一起形成具有或不具有一個或多個雜原子的5-7元環，其中雜原子選自氮、氧和硫，或者(3)R5或R6是任選被滷素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基取代的芳烷基，或者(4)R4是具有一個或多個雜原子的任選取代的單環、二環或三環雜環(其中任選的取代基獨立選自滷素、羥基、保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、1-3個碳原子的全氟烷基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、芳基，或任選取代的芳烷基(其中芳烷基取代基獨立選自滷素、羥基、保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3全氟烷基)；以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
2.如權利要求1所述的產品或藥物，其特徵在於.-(a) 脂質代謝障礙藥選自膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、纖維酸衍生物/貝特類 藥物、抗高血壓藥、膽汁酸多價螯合劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶抑制 劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸重吸收抑制劑、甘油三酯合成抑制劑、MTP 抑制劑、轉錄調節因子、鯊烯環氧酶抑制劑、LDL受體誘導劑、血小板凝集抑 製劑、魚油、cd3脂肪酸、法尼酯X受體激動劑、肝臟X受體、鯊烯合成酶抑 製劑、微粒體甘油三酯和沒藥脂質；(b) 減肥藥選自5-羥色胺重吸收抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、大麻素拮抗劑 和重組人睫狀神經營養因子；(c) 抗高血糖藥選自胰島素致敏劑/PPAR激動劑、磺醯脲類、a葡糖苷酶 抑制劑、DPP4抑制劑和GLP-1激動劑；禾口(d) 抗炎藥選自卩2激動劑、COX-2抑制劑、5-脂質加氧酶抑制劑、磷酸二 酯酶IV抑制劑、MMP抑制劑、TNF-a抑制劑、胱冬酶抑制劑、p38絲裂原活 化蛋白抑制劑、VLA-4拮抗劑和PAF拮抗劑。
3.如權利要求2所述的產品或藥物，其特徵在於膽固醇酯轉移蛋白抑制劑選自託徹普、JTT-705或CP 532623;纖維酸衍生物或貝特類藥物選自依託貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝 齊、苯扎貝特、環丙貝特、克利貝特或益多脂；抗高血壓藥選自氨氯地平及其鹽和前藥、洛美利嗪、依拉地平、拉西地平、 樂卡地平、馬尼地平、貝尼地平、西尼地平、費樂地平、節普地爾、地爾硫卓、 芬地林、尼卡地平、尼莫地平、尼伐地平、尼群地平、尼索地平、唑尼沙胺或 尼非地平；膽汁酸多價螯合劑選自考來烯胺、考來替泊、考來維侖、普羅布考或煙酸； 醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶抑制劑選自F-12511或NTE-122; 膽固醇吸收抑制劑選自依澤替米貝；MTP抑制劑選自巴馬司他(BB-94)、馬馬司他(BB-2516)、普林司他 (AG3340)、 BAY 12-9566或CGS27023A;5-羥色胺重吸收抑制劑選自氟西汀、非莫西汀、氟西汀、舍曲林或西布曲明；胰脂肪酶抑制劑選自奧利斯特； 大麻素拮抗劑選自利莫那班； 重組人睫狀神經營養因子選自阿索開；胰島素致敏劑/PPAR激動劑選自吡格列酮、羅格列酮或莫格他唑； 磺醯脲類選自格列本脲；a葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、米格列醇、美格魯特或伏格列波糖； DPP4抑制劑選自阿卡波糖、米格列醇、美格魯特或伏格列波糖； GLP-1激動劑選自醋酸艾塞那肽-4、利萊格魯泰德或CJC-1131; 卩2-激動劑選自沙丁胺醇、福莫特羅、特布他林、或奧西那林；COX-2抑制劑選自帕瑞考昔、伐地考昔或羅非考昔； 5-脂質加氧酶抑制劑選自齊留通或艾曲路通； 磷酸二酯酶IV抑制劑選自RBx-11082、西洛司特或羅氟司特。 MMP抑制劑選自巴馬司他(BB-94)、馬馬司他(BB-2516)、普林司他 (AG3340)、 BAY 12-9566或CGS27023A;TNF-a抑制劑選自英夫利昔單抗、依那西普、D2E7或CDP571; 胱冬酶抑制劑選自普那卡生(Vx-740);p38絲裂原活化蛋白抑制劑選自Vx-745、 BIRB-796、 RWJ-67657或 SB-239063;VLA-4拮抗劑選自克萊弗奈斯特或RBx-7796;以及PAF拮抗劑選自阿帕泛、異丁司特、昔帕泛、盧帕他定或銀杏苦內酯及其 衍生物。
4. 如權利要求l所述的複合產品或藥物，其特徵在於，所述至少一種取代 的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥 或其混合物是分別給藥的。
5. 如權利要求1所述的複合產品或藥物，其特徵在於，所述至少一種取代 的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥 或其混合物是同時給藥的。
6. 如權利要求1所述的複合產品或藥物，其特徵在於，所述至少一種取代 的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥 或其混合物是先後給藥的。
7. —種治療心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的 方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物治療有效量的如權利要求1所述的複合產品或藥物。
全文摘要
本發明涉及包含至少一種新型取代的吡咯衍生物以及一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物的複合產品或藥物。本文還提供了包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物，加上任選的至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物，以及用於治療或預防心血管疾病、阿耳茨海默氏病、肥胖症、糖尿病或炎性疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物以治療有效量的複合藥物組合物，該複合藥物組合物包含至少一種新型取代的吡咯衍生物和一種或多種脂質代謝障礙藥、減肥藥、抗高血糖藥、抗炎藥或其混合物。
文檔編號A61K31/4025GK101304744SQ200680041614
公開日2008年11月12日 申請日期2006年11月8日 優先權日2005年11月8日
發明者J·A·薩提蓋利, V·S·班塞爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司