一種腺苷鈷胺與腺苷組合物的製劑及其製備方法

2023-05-05 03:13:21 1

專利名稱：：一種腺苷鈷胺與腺苷組合物的製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明是屬於藥物製劑領域，具體的說，涉及一種腺苷鈷胺與腺苷的組合藥物製劑，包括口服固體製劑、注射液、注射用凍幹製劑及其製備方法。
背景技術：
：腺苷鈷胺，英文名Cobamamide，化學名5，6_二甲基咪唑基_5:脫氧腺嘌呤核苷基鈷胺，是氰鈷型維生素B12的同類物，是維生素B12在體內的代謝產物，是維生素B12在體內的兩種活性輔酶形式之一，是細胞生長增殖和維持神經髓鞘完整所必須的物質，較維生素B12具有更高的生物活性和生物利用度，可直接被人體吸收利用，活性強，與組織細胞親和力強，排洩較慢；為細胞合成核苷酸的重要輔酶，參與體內甲基轉換及葉酸代謝，促進與甲基葉酸還原為四氫葉酸；也參與三羧酸循環，對神經髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巰基酶處於活性狀態，從而參與廣泛的蛋白質及脂肪代謝；能促進紅細胞的發育與成熟，為完整形成脊髓纖維和保持消化系統上皮細胞功能所必須的因素。用於維生素B^缺乏所致疾病、神經疾病等的治療。如用於巨幼紅細胞性貧血，營養不良性貧血、妊娠期貧血、多發性神經炎、神經根炎、三叉神經痛、坐骨神經痛、神經麻痺，也可用於營養性疾患以及放射線和藥物引起的白細胞減少症。腺苷，英文名Adenosine，是核苷的一種，各由核糖(呋喃核糖)與腺嘌呤的一部分組成，中間由P-N9-配糖鍵(P-N9-glycosidicbond)連結。腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷，可直接進入心肌經磷酸化生成腺苷酸，參與心肌能量代謝，同時還參與擴張冠脈血管，增加血流量。腺苷對心血管系統和肌體的許多其它系統及組織均有生理作用。腺苷是用於合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中間體。腺苷在生物化學上扮演重要角色，包括以腺苷三磷酸(ATP)或腺苷雙磷酸(ADP)形式轉移能量，或是以環狀腺苷單磷酸(cAMP)進行信號傳遞等。此外腺苷也是一種抑制性神經傳導物(inhibitoryneurotransmitter)，可會g會促進睡眠。目前臨床上有單一的腺苷鈷胺成分製劑，如腺苷鈷胺片、注射用腺苷鈷胺，以及腺苷片、腺苷膠囊、腺苷注射液、注射用腺苷等製劑，但其穩定性均較差。將腺苷鈷胺和腺苷組合製成藥物製劑後，其穩定性增強，同時其藥效大大增強。關於腺苷鈷胺和腺苷的組合製劑尚未見報導。
發明內容本發明人意外的發現，將腺苷鈷胺與腺苷按一定配比製成含有這兩種活性成分的組合藥物製劑，可以充分的發揮它們各自的特點，同時具有協同作用。本發明提供含有腺苷鈷胺和腺苷成分的組合藥物製劑，本發明的藥物製劑可以是任何適合服用的藥物劑型，優選的是口服固體製劑、注射液、注射用凍幹製劑。本發明的藥物製劑可用於治療巨幼紅細胞性貧血，營養不良性貧血，妊娠期貧血，多發性神經炎，神經4根炎，三叉神經痛，坐骨神經痛，神經麻痺，也可用於營養性疾患以及放射線和藥物引起的白細胞減少症。本發明的藥物製劑，在每一單位劑量的製劑中，含有腺苷鈷胺0.05mg5.Omg、腺苷0.05mg5.0mg，其中腺苷鈷胺和腺苷的重量配比為1-10:10-1，優選的是1_5:5-1。本發明的藥物製劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指單位劑量製劑，如注射劑的每支，每瓶，口服製劑的每片，每粒等。本發明的藥物製劑，必要時可以加入藥物可接受的輔料，對於本發明優選的口服固體製劑，所述藥物可接受的輔料選自稀釋劑、潤溼劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、抗粘劑、潤滑劑、色、香、味及其調節劑、固體分散體載體材料、抗氧化劑、表面活性劑、穩定劑等成分。所述稀釋劑可選自澱粉、可壓性澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、碳酸鈣和其它藥學上可接受的稀釋劑中的一種或一種以上的物質。優選澱粉、乳糖、微晶纖維素。所述潤溼劑可選自乙醇、水和其它藥學上可接受的潤溼劑中的零種或零種以上的物質。所述粘合劑可選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙纖維素、澱粉漿、聚維酮、明膠、聚乙二醇、50%至70%蔗糖溶液、海藻酸鈉溶液和其它藥學上可接受的粘合劑中的一種或一種以上的物質。所述崩解劑可選自羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、幹澱粉、交聯聚維酮、泡騰崩解劑和其它藥學上可接受的崩解劑中的一種或一種以上的物質。所述助流劑、抗粘劑、潤滑劑可選自滑石粉、微粉矽膠、硬脂酸鎂、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、氫化植物油和其它藥學上可接受的助流劑、抗粘劑、潤滑劑中的一種或一種以上的物質。優選微粉矽膠、硬脂酸鎂。所述色、香、味及其調節劑可選自食用色素、香精和其它藥學上可接受的色、香、味及其調節劑中的零種或零種以上的物質。所述的固體分散體載體材料可選自聚乙二醇類、纖維素衍生物、有機酸類、表面活性劑類、聚維酮類、糖類與醇類、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類、P-谷甾醇、膽固醇、膽固醇硬脂酸酯、棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、蓖麻油蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟和其它藥學上可接受的固體分散體載體材料中的一種或一種以上的物質，每類固體分散體載體材料可不選或選用該類固體分散體載體材料中的一種或一種以上的物質。優選聚乙二醇類、表面活性劑類中的苄澤和泊洛沙姆。所述口服固體製劑的表面包有一至多層薄膜衣，所述的薄膜衣層包衣中可以添加分散齊U、增塑齊U、潤滑齊U、色、香、味及其調節劑和其它藥學上可接受的添加劑中的一種或一種以上的物質。所述製劑中可以加入藥學上可接受的K1調節劑中的一種或一種以上的物質。本發明所述口服固體製劑選自片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、固體分散劑、半固體製劑，它們的製備方法可採用製劑學常規技術製備，如將腺苷鈷胺、腺苷和所述的口服固體製劑用輔料混合製成所述的片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、固體分散劑、半固體製劑。整個操作在避光條件下進行。如所述片劑的製備方法是包括粉碎、過篩、混合、制粒，壓片工序的方法，所述膠囊劑的製備方法是包括粉碎、過篩、混合、填充工序的方法，所述固體分散劑、半固體製劑的製備方法是包括粉碎、過篩、在稀釋劑/固體分散體載體材料處於液態的條件下進行混合、壓片/填充/制丸工序的方法。對於本發明的口服固體製劑，優選的是片劑和膠囊劑，其中所述片劑和膠囊劑每片/粒含腺苷鈷胺和腺苷0.lmg至10mg，其中腺苷鈷胺腺苷的比例為5-l:1-5。所述口服固體製劑中含0.02%至20%(重量百分比)所述的腺苷鈷胺、腺苷，其餘為口服固體製劑用輔料。本發明優選的注射液製劑是由腺苷鈷胺、腺苷溶解到適宜的注射用溶劑中形成的注射用溶液；用於肌肉注射或靜脈注射。所述注射液的pH值在3.57.5範圍內。所述注射液根據需要還可加入賦形劑、助溶齊U、抑菌齊U、穩定齊U、絡合齊U、鎮痛齊U、緩衝劑等常規藥學上可接受的輔齊U、藥學上可接受的PH調節劑、和/或藥學上可接受的具有其它輔助功能的藥物。所述注射液以水和/或其它藥學上可接受的有機溶劑為溶劑。所述製劑每支含腺苷鈷胺和腺苷分別為0.05mg至5mg，其中腺苷鈷胺腺苷的比例為5-l:1-5。所述注射液中含0.01%至20%(重量百分比)所述的腺苷鈷胺、腺苷和餘量的所述溶劑。其中所述的pH調節劑可以是至少一種藥學上可接受的用於調節pH值的物質，可以是鹼性化合物、緩衝系統和酸中的一種或一種以上的物質，例如氫氧化鈉、磷酸緩衝液、磷酸、醋酸等。所述的抑菌劑可不選或為選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它藥學上可接受的抑菌劑中的一種或一種以上的物質；所述的絡合劑可不選或為選自乙二胺四醋酸二鈉、環己二胺四醋酸鈉、N-羥基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它藥學上可接受的絡合劑中的一種或一種以上的物質本發明的注射液，可以按照製劑學常規技術製備。如按照處方量的腺苷鈷胺和腺苷，使用常規藥學上可接受量的注射用水和/或其它藥學上可接受的有機溶劑為溶劑，可以添加常規藥學上可接受量的助溶劑、抑菌劑、穩定劑、絡合劑、鎮痛劑、緩衝劑在內的常規藥學上可接受的輔劑、藥學上可接受的PH調節劑，以及藥學上可接受的具有其它輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質，將其製成PH值在3.5至7.5範圍內的溶液；然後將所得溶液按照常規方法除去熱源、過濾除菌；再罐裝。罐裝後的產品可以採用常規方法進行滅菌。上述的常規的除去熱源、過濾除菌的方法可以是往溶液中加入0.01%5%的活性炭(活性炭用量優選0.01%2%)，在1(TC6(TC下攪拌5min40min，過濾脫碳；然後用0.22iim微孔濾膜過濾前一步所得濾液；再罐裝，流通蒸氣滅菌。或在無菌條件下依前述方法將所述溶液過濾脫碳、用0.22iim微孔濾膜過濾並罐裝。整個操作在避光條件下進行。具體可以按以下操作進行按配比精確稱取腺苷鈷胺、腺苷及輔料，加注射用水處方量的70%至90%，攪拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制ra值在3.57.5。加入活性炭，在1(TC6(TC下攪拌10min40min，脫碳濾過，續濾液用0.22ym微孔濾膜過濾至澄明，所得溶液測Kl值及含量，合格後罐封，IO(TC流通蒸氣滅菌15min即可(或工序均在無菌條件下進行而罐封后不再滅菌)；整個操作在避光條件下進行。本發明的注射用凍幹製劑可以採用以下技術方案所述的腺苷鈷胺與腺苷的組6合注射用凍幹製劑，由含有腺苷鈷胺、腺苷或腺苷鈷胺、腺苷和藥學上可接受的賦型劑的溶液，經冷凍乾燥後製得；所述溶液的pH值在3.57.5範圍內。所述注射用凍幹製劑根據需要還可加入賦形齊U、助溶齊U、抑菌齊U、穩定齊IJ、絡合齊IJ、鎮痛齊IJ、緩衝劑等常規藥學上可接受的輔劑、藥學上可接受的pH調節劑、和/或藥學上可接受的具有其它輔助功能的藥物。所述注射液以水和/或其它藥學上可接受的有機溶劑為溶劑。其中所述的PH調節劑可以是至少一種藥學上可接受的用於調節pH值的物質，可以是鹼性化合物、緩衝系統和酸中的一種或一種以上的物質，例如氫氧化鈉、磷酸緩衝液、磷酸、醋酸等。所述的助溶劑是選自甘氨酸、甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、水解明膠和其它藥學上可接受的助溶劑中的一種或一種以上的物質；所述的抑菌劑可不選或為選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它藥學上可接受的抑菌劑中的一種或一種以上的物質；所述的絡合劑可不選或為選自乙二胺四醋酸二鈉、環己二胺四醋酸鈉、N-羥基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它藥學上可接受的絡合劑中的一種或一種以上的物質，所述製劑每支含腺苷鈷胺和腺苷分別為O.05mg至5mg，其中腺苷鈷胺腺苷的比例為5-l:1-5。所述溶液中含0.01%至20%(重量百分比)所述的腺苷鈷胺和腺苷、0%至50%(重量百分比)所述的賦形劑和餘量的所述溶劑。製備方法可以是，按照處方量的腺苷鈷胺和腺苷，使用常規藥學上可接受量的注射用水和/或其它藥學上可接受的有機溶劑為溶劑，可以添加常規藥學上可接受量的賦形劑、助溶劑、抑菌劑、穩定劑、絡合劑、鎮痛劑、緩衝劑在內的常規藥學上可接受的輔劑、藥學上可接受的pH調節劑，以及藥學上可接受的具有其它輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質，將其製成pH值在3.5至7.5範圍內的溶液；然後將所得溶液按照常規方法除去熱源、過濾除菌；再冷凍乾燥。上述的常規的除去熱源、過濾除菌的方法可以是在無菌條件下往溶液中加入0.01%5%的活性炭(活性炭用量優選O.01%2%)，在10°C6(TC下攪拌5min40min，過濾脫碳；然後用0.22ym微孔濾膜過濾前一步所得濾液；再冷凍乾燥。整個操作在避光條件下進行。具體可以按以下操作進行按配比精確稱取腺苷鈷胺、腺苷及輔料，加注射用水處方量的70%至90%，攪拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制ra值在3.57.5。加入活性炭，在1(TC6(TC下攪拌1040分鐘，脫碳濾過，續濾液用0.22iim微孔濾膜過濾至澄明，半成品檢驗合格後分裝於西林瓶中，冷凍乾燥即得；整個操作在避光條件下進行。本發明的藥物製劑，除具有協同作用的優點外，還有以下優點其中口服固體製劑生產工藝較簡單、生產成本較低、攜帶服用方便；所述的注射液藥效迅速、作用可靠，可用於急救和不宜口服給藥的患者；所述的注射用凍幹製劑藥效迅速、作用可靠，可用於急救和不宜口服給藥的患者，保存時間長，穩定性好，副作用少。具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本
發明內容做進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的同等替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。實施例以下實施例中的腺苷鈷胺由華北製藥威可達有限公司提供，腺苷由新鄉市新豐精細化工有限公司提供，輔料均為市售品。實施例1tableseeoriginaldocumentpage8製成1000片/粒製備工藝備註以下操作均在避光條件下進行。a.稱取處方量的腺苷鈷胺、腺苷，過80目篩，b.稱取處方量的輔料混合均勻，過80目篩混勻，c.將輔料與腺苷鈷胺、腺苷以遞增稀釋法充分混勻，d.將"c"所得混合物制粒，e.將"d"所得顆粒壓片，包薄膜衣，即得腺苷鈷胺與腺苷的組合片或將"c"所得混合物用直接粉末壓片法壓片，即得腺苷鈷胺與腺苷的組合片或將"d"所得顆粒直接填充至空心膠囊，即得腺苷鈷胺與腺苷的組合膠囊。實施例2tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9製成1000支製備工藝備註以下操作均在避光條件下進行。a.按處方精確稱取腺苷鈷胺、腺苷，加注射用水處方量的70%至90%，攪拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制HI值在3.57.5;b.在"a"所得溶液中加入O.01%0.20%活性炭，在10°C60。C下攪拌5min40min，過濾脫碳，再用0.22iim微孔濾膜過濾至澄明；c."b"所得溶液測pH值及含量，合格後分裝於1000支安瓿中，封口，IO(TC流通蒸氣滅菌15min，即得一種腺苷鈷胺與腺苷的組合注射液、J、K、L。d.在"a"所得溶液中加入0.01%0.20%活性炭，在10°C60。C下攪拌5min40min，過濾脫碳，再用0.22iim微孔濾膜過濾至澄明；e."d"所得溶液測pH值及含量，合格後分裝於1000支安瓿中，封口("d""e"工序均在無菌條件下進行)，即得腺苷鈷胺與腺苷的組合注射液。實施例3tableseeoriginaldocumentpage9製成1000支製備工藝備註以下操作均在避光條件下進行。a.按處方精確稱取腺苷鈷胺、腺苷和輔料，加注射用水處方量的70%至90%，攪拌至完全溶解，加注射用水至全量，控制ra值在3.57.5;b.在"a"所得溶液中加入O.01%0.20%活性炭，在10°C60。C下攪拌5min40min，過濾脫碳，再用0.22iim微孔濾膜過濾至澄明；c."b"所得溶液測pH值及含量，合格後分裝於IOOO支西林瓶中，冷凍乾燥，壓蓋，即得腺苷鈷胺與腺苷的組合注射用凍幹製劑。實施例4腺苷鈷胺與腺苷組合物凍幹製劑長期留樣試驗(25°C±2°C，RH60%±10%，規格lmg)tableseeoriginaldocumentpage10權利要求一種含有腺苷鈷胺和腺苷兩種活性成分的組合藥物製劑。2.根據權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於所述的腺苷鈷胺、腺苷為該腺苷鈷胺、腺苷或該腺苷鈷胺、腺苷的鹽或該腺苷鈷胺、腺苷單個對映體的一種或該腺苷鈷胺、腺苷單個對映體的一種的鹽。3.根據權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於在每一單位劑量的製劑中，含有腺苷鈷胺0.05mg5.0mg、腺苷0.05mg5.Omg，其中腺苷鈷胺腺苷的比例為1-10:10-1。4.根據權利要求l所述的藥物製劑，其特徵在於所述製劑選自口服固體製劑和注射劑。5.根據權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於所述口服固體製劑選自片劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸劑、固體分散劑、半固體製劑；所述注射劑選自注射液和注射用凍幹製劑。6.根據權利要求5所述的藥物製劑，其特徵在於必要時還含有藥物可接受的輔料，所述輔料為藥學上可接受的製劑輔助劑，對於口服固體製劑，所述輔料選自稀釋劑、潤溼劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、抗粘劑、潤滑劑、色、香、味及其調節劑、固體分散體載體材料、抗氧化劑、表面活性劑、穩定劑、ra調節劑中的一種或一種以上的物質，每種輔助劑可不選或選用該種輔助劑中的一種或一種以上的物質；對於注射液和注射用凍幹製劑所述輔料選自助溶劑、抑菌劑、穩定劑、絡合劑、鎮痛劑、緩衝劑、藥學上可接受的pH調節劑，以及藥學上可接受的具有其它輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質，其中所述的注射用凍幹製劑可以選用藥學上可以接受的賦形劑。7.根據權利要求6所述的藥物製劑，其特徵在於，所述的抑菌劑可不選或為選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、山梨酸和其它藥學上可接受的抑菌劑中的一種或一種以上的物質，所述的絡合劑可不選或為選自乙二胺四醋酸二鈉、環己二胺四醋酸鈉、N-羥基二乙胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸和其它藥學上可接受的絡合劑中的一種或一種以上的物質；所述的pH調節劑可以是至少一種藥學上可接受的用於調節pH值的物質，可以是鹼性化合物、緩衝系統和酸中的一種或一種以上的物質，如氫氧化鈉、磷酸緩衝液、磷酸、醋酸等，所述的賦形劑是選自甘氨酸、甘露醇、乳糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、水解明膠和其它藥學上可接受的賦形劑中的一種或一種以上的物質。8.根據權利要求4所述的藥物製劑的製備方法，包括將腺苷鈷胺和腺苷及藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於其中口服固體製劑的製備方法可以採用直接粉末壓片法，其中注射用凍幹製劑經過將含有腺苷鈷胺和腺苷的溶液，或腺苷鈷胺和腺苷及藥學上可接受的賦形劑的溶液，進行冷凍乾燥的步驟；其中注射液經過將含有腺苷鈷胺和腺苷溶解到注射用溶劑中製成溶液的步驟；所述溶液和所述注射液的PH值在3.5至7.5範圍內，所述溶液和所述注射液以水和/或其它藥學上可接受的有機溶劑為溶劑；所述注射液和注射用凍幹製劑中可以含有包括助溶劑、抑菌劑、穩定劑、絡合劑、鎮痛劑、緩衝劑在內的常規藥學上可接受的輔劑、藥學上可接受的pH調節劑，以及藥學上可接受的具有其它輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質。10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於所述注射液和注射用凍幹製劑的製備方法可以包括以下步驟(1)配製含有腺苷鈷胺、腺苷的，其PH值為3.5至7.5的溶液；(2)將步驟(1)所得溶液按照常規方法除去熱原、過濾除菌；(3)罐封步驟(2)所得溶液；或冷凍乾燥步驟(2)所得溶液。全文摘要本發明是屬於藥物製劑領域，具體的說，涉及一種腺苷鈷胺與腺苷的組合藥物製劑，包括口服固體製劑、注射液、注射用凍幹製劑及其製備方法。本發明的藥物製劑，在每一單位劑量的製劑中，含有腺苷鈷胺0.05mg～5.0mg、腺苷0.05mg～5.0mg，其中腺苷鈷胺和腺苷的重量配比為1-10∶10-1，優選的是1-5∶5-1。文檔編號A61P7/06GK101785780SQ20101014013公開日2010年7月28日申請日期2010年4月7日優先權日2010年4月7日發明者石秀偉,邵梅申請人:海南資福醫藥有限公司