基於噠嗪酮骨架的半胱天冬蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-05-12 22:19:21

專利名稱：：基於噠嗪酮骨架的半胱天冬蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及作為各種半胱天冬蛋白酶的抑制劑的噠嗪酮衍生物或其藥學可接受的鹽，以及包括所述噠嗪酮衍生物或其藥學可接受的鹽的用於抑制半胱天冬蛋白酶的藥物組合物，所述半胱天冬蛋白酶包括半胱天冬蛋白酶-1[白細胞間介素-lP-轉換酶，ICE]、半胱天冬蛋白酶-3[細胞凋亡蛋白酶/CPP-32]、半胱天冬蛋白酶-8、和半胱天冬蛋白酵-9。
背景技術：
：半胱天冬蛋白酶是在過去10年間發現的oc2P2四聚體形式的一類新的半胱氨酸蛋白酶。至今已知其約14個種類。作為其中之一的半胱天冬蛋白酶-l(ICE)是一種細胞因子，其參與生物學非活性的白細胞介素前體-lP(prointerleukin-lp)到活性的白細胞介素-lP的轉化。白細胞介素-1由白細胞介素-1ot和白細胞介素-1P組成，二者都是作為31KDa前體的形式在單核細胞中合成。只有白細胞介素前體-1P可以被ICE活化。被半胱天冬蛋白酶-1水解的位置是Asp"-Gly"和Asp116-Ala117。後一位置的水解得到白細胞介素-ip。據報導，白細胞介素-1P在引起炎症的過程中作為重要的介體起作用(1，3)。半胱天冬蛋白酶-l在1989年首次發現，由兩個獨立的研究組通過X射線結晶學的方法測定了其三維結構。半胱天冬蛋白酶-3(CPP-32)在其作用或作用機制方面得到了廣泛研究，並且在1996年測定了其三維結構(2)。從半胱天冬蛋白酶前體-3(procaspase-3)活化的半胱天冬蛋白酶-3(細胞凋亡蛋白酶)在(P4)Asp-X-X-Asp(PJ基序的位置水解，並且已知的底物包括聚(ADP-核糖)聚合酶、Ul70,000Mr核小核糖核蛋白、460,000MrDNA-依賴性蛋白激酶的催化亞單位等。已經報導了半胱天冬蛋白酶-7的X射線衍射結構與半胱天冬蛋白酶-3非常相似(4)。半胱天冬蛋白酶-8和9存在於半胱天冬蛋白酶-3，6，7的上遊，並且已知所有這些半胱天冬蛋白酶都參與凋亡級聯。半胱天冬蛋白酶-8的X射線衍射結構在1999年得到確定(5)，特別是其抑制劑可能有利地用於治療與細胞程序死亡有關的疾病。半胱天冬蛋白酶抑制劑是指抑制半胱天冬蛋白酶活性並且用於控制由半胱天冬蛋白酶活性引起的諸如炎症、細胞程序死亡等症狀的那些化合物。可以通過給予該抑制劑治療或減輕的疾病或症狀包括以下那些痴呆、腦中風、由於AIDS引起的腦損傷、糖尿病、胃潰瘍、肝炎病毒引起的腦損傷、肝炎誘導的肝臟疾病、急性肝炎、暴發性肝衰竭、膿毒病、器官移植排斥、風溼性關節炎、缺血性心臟病、和肝硬化(6)。在直到現在已知的半胱天冬蛋白酶抑制劑中，最著名的不可逆抑制劑是以下的那些oY。ooIDN-1965MX-1013上述兩種抑制劑都基於不可逆地滅活酶來抑制細胞程序死亡的共同機制來表現其活性(不可逆的廣鐠抑制劑)。已經報導了不可逆抑制劑具有比可逆抑制劑更有效的抑制活性(7)。據報導，IDUNCo.的IDN-1965和MaximCo.的MX-1013二者都在肝損傷的細胞程序死亡模型中表現出活性(8，9)。這些化合物現在處於臨床前試驗的階段。不可逆抑制劑IDN-6556現在處於肝損傷治療劑的II期臨床試驗階段(IO，11)。IDN-6556參考文獻(1)Inflammation:BasicPrinciplesandClinicalCorrelates,2nded.,edbyGallin,GoldsteinandSnyderman.RavenPressLtd.NewYork.1992，pp211-232;Blood,1996,87(6)，2095-2147.(2)Wilson，K.P.等人，Nature,1994，370.270;Walker,N.P.C.等人Cell,1994，78，343;NatureStructuralBiology,1996，3(7),619.(3)Thornberry,N.A.等人，Nature,1992，356.768;NatureBiotechnology,1996，14，297;ProteinScience,1995，4，3;Nature,1995，376(July6)，37;ProteinScience,1995，4，2149.(4)Wei，Y.等人，ChemistryandBiology,2000，7，423.(5)BlanchardH.等人，Structure,1999，7，1125;BlanchardH.等人，J.ofMol.Biol.，2000，302，9。(6)關於半胱天冬蛋白酶相關疾病的參考文獻痴呆ArchNeurol2003Mar;60(3):369-76，CaspasegeneexpressioninthebrainasafunctionoftheclinicalprogressionofAlzheimerdisease.PomplPN，YemulS，XiangZ，HoL，HaroutunianV，PurohitD,MohsR，PasinettiGM.腦中風ProcNatlAcadSciUSA2002Nov12;99(23):15188-93:Caspaseactivation和neuroprotectionincaspase-3-deficientmiceafterinvivocerebralischemia和invitrooxygenglucosedeprivation.LeDA，WuY，HuangZ，MatsushitaK，PlesnilaN，AugustinackJC，HymanBT，YuanJ，KuidaK，FlavellRA，MoskowitzMA.由於AIDS引起的腦損傷JNeurosci2002May15;22(10):4015-24，Caspasecascadesinhumanimmunodeficiencyvirus-associatedneurodegeneration.GardenGA，BuddSL，TsaiE，HansonL，KaulM，D'EmiliaDM,FriedlanderRM，YuanJ，MasliahE，UptonSA.糖尿病Diabetes2002Jun;51(6):1938-48，Hyperglycemia—inducedapoptosisinmousemyocardium:mitochondrialcytochromeC-mediatedcaspase-3activationpathway.CaiL，LiW，WangG，GuoL，JiangY，KangYJ.胃潰瘍JPhysiolPharmacol1998Dec;49(4):489—500，Roleofbasicfibroblastgrowthfactorinthesuppressionofapoptoticcaspase-3duringchronicgastriculcerhealing,SlomianyBL，PiotrowskiJ，SlomianyA.肝炎病毒引起的腦損傷JViralHepat2003Mar;10(2):81-6，CerebraldysfunctioninchronichepatitisCinfection.FortonDM,Taylor-RobinsonSD,ThomasHC.暴發性肝衰竭Gastroenterology2000Aug;119(2):446-60，Tumornecrosisfactoralphainthepathogenesisofhuman和murinefulminanthepaticfailure.StreetzK，LeifeldL，GrundmannD，RamakersJ，EckertK，SpenglerU，BrennerD，MannsM，TrautweinC.膿毒病NatImmunol2000Dec;1(6):496-501，Caspaseinhibitorsimprovesurvivalinsepsis:acriticalroleofthelymphocyte.HotchkissRS,ChangKC，SwansonPE，TinsleyKW，HuiJJ，KlenderP，XanthoudakisS，RoyS，BlackC,GrimmE，AspiotisR，HanY，NicholsonDW，KarlIE.器官移植排斥Xenotransplantation2001May;8(2):115-24，Invitropreventionofcell—mediatedxeno-graftrejectionviatheFas/FasL-pathwayinCrmA-transductedporcinekidneycells.FujinoM，LiXK，SudaT，HashimotoM，OkabeK，Yagi誦aH，MikoshibaK，GuoL，OkuyamaT，EnosawaS，AmemiyaH，AmanoT，SuzukiS.風溼性關節炎ProgMedChem2002;39:1-72，Caspaseinhibitorsasanti-inflammatory和antiapoptoticagents.GraczykPP.缺血性心臟病AmJPhysiolHeartCircPhysiol2002Sep;283(3):H990-5，Hypoxia-inducedcleavageofcaspase-3和DFF45/ICADinhumanfailedcardiomyocytes.TodorA，SharovVG，TanhehcoEJ，SilvermanN，BernabeiA，SabbahHN.抗炎症JImmunol2003Mar15;170(6):3386-91，A寬-spectrumcaspaseinhibitorattenuatesallergicairwayinflaminationinmurineasthmamodel.IwataA，NishioK，WinnRK，ChiEY，HendersonWRJr，HarlanJM.肝炎誘導的肝臟疾病i)J.ViralHepat.2003Sep;10(5):335-42.ApoptosisinhepatitisCKountourasJ，ZavosC，ChatzopoulosD.jii)Apoptosis.2003Dec;8(6):655-63.ApoptosisparticipatestoliverdamageinHSV—inducedfulminanthepatitis.PretetJL，PelletierL，BernardB，Coumes—MarquetS,KantelipB，MouginC.;iii)ProcNatlAcadSciUSA.2003Jun24;100(13):7797-802.Caspase8smallinterferingRNApreventsacuteliverfailureinmice.ZenderL，HutkerS，LiedtkeC，TillmannHL,ZenderS，MundtB，Walt函theM,GoslingT，Fl函ingP，MalekNP，TrautweinC,MannsMP,KuhnelF，KubickaS。肝石更化i)JPharmacolExpTher.2004Mar;308(3):1191-6，ThecaspaseinhibitorIdn-6556attenuateshepaticinjury和fibrosisinthebileductligatedmouse.CanbayA.，FledsteinA.，Baskin-BeyE.，BronkFS.GoresGJ,;ii)Hepatology.2004Feb;39(2):273-8，Apoptosis:thenexusofliverinjury和fibrosis.CanbayA，FriedmanS，GoresGJ.;iii)Hepatology.2003Nov;38(5):1188-98，Kupffercellengulfmentofapoptoticbodiesstimulatesdeathligand和cytokineexpression.CanbayA，FeldsteinAE，HiguchiH，WerneburgN，GrambihlerA，BronkSF，GoresGJ.(7)WuJ，等人，Methods:ACompaniontoMethodsinEnzymology，1999，17，320.(8)HoglenN.C.等人，J.ofPharmacoloyandExperimentalTherapeutics,2001，297,811.(9)JaeschkeH.等人，ToxicologyandAppliedPharmacology,2000，169，77.(10)HoglenN.C.等人，J.PharmacolExp.Ther.，2004，309(2):634.CharacterizationofIDN-6556(3-[2-(2-tert-butyl-phenylaminooxalyl)-amino]-propionylamino]-4-oxo-5-(2，3，5，6-tetrafluoro-phenoxy)-pentanoicacid):a1iver-targetedcaspaseinhibitor.(11)CanbayA.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308(3)，1191.ThecaspaseinhibitorIDN-6556attenuateshepaticinjuryandfibrosisinthebileductligatedmouse.
發明內容技術主題本發明人進行了廣泛的研究以便設計可用作有效的和更具選擇性的半胱天冬蛋白酶抑制劑的新的化合物。技術方案為了實現這一主題，本發明人合成多種化合物，並且測定它們對半胱天冬蛋白酶的結合能力和抑制活性。結果，發明人發現，以下式(l)的化合物滿足這種要求，從而完成了本發明。式l其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R'和X如以下定義。因此，本發明提供具有有效的半胱天冬蛋白酶抑制活性的式(l)的新的噠喚酮衍生物或其藥學可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供用於抑制半胱天冬蛋白酶的藥物組合物，特別是用於預防炎症和細胞程序死亡的組合物，其包括式(l)的化合物或其藥學可接受的鹽作為活性成分以及藥學可接受的載體。有益效果本發明的式(I)的化合物具有優異的半胱天冬蛋白酶抑制活性，因此可以有利地用於由半胱天冬蛋白酶介導的各種疾病和症狀。具體實施例方式首先，在本發明中使用的重要的術語定義如下a)d-C5-烴基具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈的烴，其包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。b)Cfd。-環烴基具有3-10個碳原子的環狀烴，其包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。c)芳基芳基包括所有的芳香族基團、雜芳族基團、和它們的部分還原的衍生物。芳香族基團是指5-15元的單不飽和烴或稠合的不飽和烴。雜芳族基團是指包含l-5個選自氧、硫、和氮的雜原子的芳香族基團。芳基包括但不限於苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、異喁唑基、噁唑基、噻唑基等。所述d-Cs-烴基、C「d。-環烴基或芳基中的一個或多個氬可以替換為選自以下的基團醯基、氨基、烷氧羰基、羧基、羧基氨基、氛基、卣代基、羥基、硝基、硫基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、硫氧基、和胍基基團。d)天然的胺基酸包括以下甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨酸、穀氨醯胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、和色氨酸。另外，本說明書中包括以下縮寫N-溴代琥珀醯亞胺NBS0-(7-氮雜苯並三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四曱基脲鑰六氟磷酸鹽]:HATUN，N-二甲基甲醯胺DMF二甲基亞碸DMS0N-甲基嗎啉N醒2，2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)AIBN2,2，6，6-四曱基-l-哌啶基氧基、自由基TEMPO雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰LiHMDSN-(2-羥基乙基)哌嗪-N，-(2，-乙垸磺酸)HEPES3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基氨基]-l-丙烷磺酸酯CHAPS乙二胺四乙酸EDTA二硫蘇糖醇DTT以下更詳細地說明本發明。本發明的一個方面涉及以下式(1)的噠喚酮衍生物[式l]"fR7R2ff其中1)W表示H、C廣C廣烴基、C「d。-環烴基、芳基、或所有天然胺基酸的側鏈殘基，n)W表示H、d-c「烴基、a-d。-環烴基、芳基、或所有天然胺基酸的側鏈殘基，ie)r3表示h、c「c「爛基、羥基、d-c「烴氧基、或卣素，IV)R4表示H、d-C「烴基、C廣d。-環烴基、或芳基，v)rs表示h、c「c廣烴基、c「d。-環烴基、或芳基，VI)r和R'彼此獨立地表示H、d-C廣烴基、C廠d。-環烴基、或芳基，VII)X表示-CH20R'(I^為d-C廣烴基、C廣d。-環烴基、或芳基)，-CH20C(=0)R10(R1。為d-C廣爛基、C廣d。-環經基、或芳基)，-CHH)P(-O)R112(R"為d-C「烴基、C「d。-環經基、或芳基)，或-CH廣W(W為面素)，或其藥學可接受的鹽，其可用作半胱天冬蛋白酶抑制劑。在本發明的式(I)的化合物中，R1優選表示所有天然胺基酸的側鏈殘基、更優選為-CH2C00H。在R7斤連接的碳由於W基團而變為立體中心時，式(l)的化合物可以包括兩類立體異構體、或其混合物(非對映體混合物)。在Ri為包含羧基部分的胺基酸側鏈殘基時，式(l)的化合物可以包括酯的形式(-C02Y，其中Y為C,-C5-烴基)，磺醯胺形式(-C0NHS02Z，其中Z為d-Cs-烴基)，和藥學可接受鹽的形式；或在R'是包含鹼性部分的胺基酸的側鏈殘基時，式(1)的化合物也可以作為藥學可接受的鹽的形式存在。在W為-CH2C00H時，本發明的化合物(式la)可以作為環狀縮酮形式(式lb)存在，因此本領域技術人員應該理解，本發明包括所述環狀縮酮形式(式lb)。式la式lb另外，應該理解，所述化合物的平衡形式涵蓋了其互變異構形式。R2優選表示d-C廣烴基、更優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基。在112所連接的碳由於112基團而變為立構中心時，式(1)的化合物可以包括兩類立體異構體或其混合物(非對映體混合物)。在W為包含羧基部分的胺基酸側鏈殘基時，式(l)的化合物可以包括酯的形式(-C02Y,其中Y為d-C廣烴基)，磺醯胺形式(-C0NHS02Z，其中Z為C廣C5-烴基)，和藥學可接受鹽的形式；或者在R2是包含鹼性部分的胺基酸的側鏈殘基時，式(l)的化合物也可以作為藥學可接受的鹽的形式存在。R3優選表示H、d-C廣烴基、d-Cs-烴氧基、或滷素，更優選為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基、甲氧基、乙氣基、氟、或氯。R4優選表示H。R5優選表示被取代的d-C5-烴基，取代基選自被取代的或未被取代的C廣d。-環烴基或被取代的或未被取代的芳基；或者表示被取代的或未被取代的芳基。R5更優選表示被C3-d。-環烴基或芳基取代的d-C廣烴基，所述C3-C1Q-環烴基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-C5-烴基、羥基、d-C5-烴氧基和卣素，所述芳基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-C5-烴基、羥基、d-C廣烴氧基和卣素；或者表示為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代的芳基d-Cs-烴基、羥基、d-C5-烴氧基和卣素。例如，R5為苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、異喁唑基、喁唑基或噻唑基，或者是被苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、異喁唑基、喁唑基、噻唑基或環己基取代的甲基，其每一個為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、三滷代甲基和滷素。RS和R7各自優選表示H。R9優選表示被一個或多個卣素取代的芳基，更優選為被一個或多個氣取代的苯基，並且最優選為2，3，5，6-四氟苯基、2，3,6-三氟苯基或2，6-二氟苯基。Rlfl優選表示被一個或多個卣素取代的芳基，更優選為被一個或多個氯取代的苯基，最優選為2，6-二氯苯基。Rn優選表示芳基、更優選為苯基。W優選表示F。最優選的化合物選自以下5-氟-3-[2-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸(l);3-[2-(2-節基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸(2);3-[2-(2-節基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸(3);3-[2-(2-爺基-5-氯-3-氧代-2,3-二氫-噠溱-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸(4);3-[2-(2-節基-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸(5);3-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸(6);3-2-[2-(3-叔丁基-爺基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸(7);5-氟-3-2-[2-(2-甲基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸(8);5-氟-3-2-[2-(3-甲基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸(9);5-氟-3-2-[2-(3-甲氧基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸(10);5-氟-3-[2-(2-萘-l-基曱基-3-氧代-2,3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸(ll);5-氟-3-[2-(2-萘-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸(12);5-氟-3-2-[2-(2-甲基-喁唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸(13);5-氟-3-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸(14);3-2-[2-(3，5-二曱基-異喁唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸(15);3-[2-(2-環己基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸(16);5-氟-3-[2-(2-異喹啉-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸(17);3-{2-[2-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸(18);3-{2-[2-(3-氯-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸(19);3-{2-[2-(3-溴-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸(20);5-氟-4-氧代-3-{2-[3-氧代-2-(2-三氟甲基-千基)-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-戊酸(21);5-氟-4-氧代-3-{2-[3-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-戊酸(22);2，6-二氯-苯甲酸(S)-3-((R)-2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基}-4-羧基-2-氧代-丁酯和2，6-二氯-苯甲酸(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-4-羧基-2-氧代-丁酯(23-1、23-2);(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嚷-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2,3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸(24-1、24-2);(S)-3-{(R)-2-[2-(3-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(3-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸(25-l、25-2);(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，6-三氟-苯氧基)-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基〗-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，6-三氟-苯氣基)-戊酸(26-l、26-2);(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基}-5-(2,6-二氟-苯氧基)-4-氧代-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-(2，6-二氟-苯氧基)-4-氧代-戊酸(27-1、27-2);和(S)-3-{2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-(二苯基-次膦醯基氧基)-4-氧代-戊酸(28)。表現出半胱天冬蛋白酶抑制活性的式(l)的新的噠漆酮衍生物的製備方法描述在以下反應圖解1-4中。然而，在以下反應圖解中說明的那些只是表示用於本發明的典型方法。操作順序、試劑、反應條件、溶劑等可以進行變化而無限制。反應圖解1R3^X^HEt2NH匸1)(CHC02Me)2,CH2CI2丫C02MeOR3,""^1^R3,MgS042)AcOH,THF,H20234。H在上述反應圖解l中，烷基醛(2)(例如丙醛)和仲胺(例如二乙胺)在硫酸鎂的存在下脫水，得到烯胺化合物(3)。這個烯胺(3)與馬來酸二烷酯(例如馬來酸二曱酯)在適合的溶劑(例如二氯甲垸)中反應，並且用乙酸處理，得到醛化合物(4)。然後，醛化合物(4)和水合肼在適合的溶劑(例如乙醇)中反應，得到二氫噠喚酮化合物(5)。所述二氫喊嗪酮化合物(5)在適合的溶劑(例如二氯甲烷)中用適合的氧化劑(例如亞疏醯二氯)氧化，得到期望的噠喚酮結構的化合物(6)。反應圖解2R5-國eR5、M^^。Et1)R2-HalCs2C03'、V"2)LiOH121314P=Et15P=H在上述反應圖解2中，將4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮(7)用甲氧基甲基保護基(8)保護，並且與丙二酸二乙酯和乙醇鈉反應，得到丙二酸二乙酯的衍生物(9)。將衍生物(9)在DMS0中與NaCl加熱，得到單乙酸酯(IO)。將如此得到的單乙酸酯(10)在氫氣氣氛下用Pd/C處理，以合成衍生物(ll)。衍生物(ll)用BBr3脫保護，並將得到的衍生物(12)與適合的烷基卣化物反應，得到衍生物(13)。衍生物(13)與LiHMDS和適合的烷基卣化物反應，得到衍生物(14)，如有必要，進一步將衍生物(14)水解，得到沒有保護基的羧酸衍生物(15)。反應圖解3MOM-CIDIPEANaCIDMSO丙二酸二乙醋,NaOEt7N-formulaseeoriginaldocumentpage19在反應圖解3和4中，Z表示-0R、R'為d-C「烴基、C廣d。-環烴基或芳基)、-0CH))R1。011。為C廣C廣烴基、C廣d。-環烴基或芳基)、或-W(W為囟素)。如上述反應圖解3中所述，使羧酸衍生物(15)與天冬氨酸衍生物(18)偶聯(參見以下反應圖解4)，得到化合物(16)，然後使化合物(16)經過Dess-Martin高碘化物氧化反應，並且在需要的情況下經過脫保護反應，得到期望的式(l)的化合物。反應圖解3的化合物(1)中的官能團Z可以如下形成首先根據反應圖解4的方法合成已經具有期望的Z基團的化合物(18),隨後使化合物(18)與羧酸化合物(15)反應(參見WO00/23421)。或者，可以在將羧酸化合物(15)與天冬氨酸(0-叔丁基)甲酯結合併且水解之後，隨後根據反應圖解4的方法引入所需的Z基團。在Z為F時，可以根據在TetrahedronLetters,1994，35(52)，9693-9696中已知的方法製備外消旋化合物。反應圖解4formulaseeoriginaldocumentpage19formulaseeoriginaldocumentpage20如以下實驗部分所證明的，本發明的式(l)的化合物具有廣譜的半胱天冬蛋白酶抑制活性，以及具有預防炎症和細胞程序死亡的作用。因此，本發明提供用於抑制半胱天冬蛋白酶的藥物組合物，特別是用於預防炎症和細胞程序死亡的組合物，其包括式(l)的化合物或其藥學可接受的鹽作為活性成分以及藥學可接受的載體。特別地，本發明的組合物對於痴呆、腦中風、由於AIDS引起的腦損傷、糖尿病、胃潰瘍、肝炎引起的腦損傷、肝炎誘導的肝臟疾病、急性肝炎、暴發性肝衰竭、膿毒病、器官移植排斥、風溼性關節炎、由於缺血性心臟病引起的心臟細胞程序死亡、或肝硬化具有治療或預防作用。式(1)的化合物可以配製為用於給藥目的的各種藥物劑型。對於製備本發明的藥物組合物，將有效量的式(l)的化合物或其藥學可接受的鹽與藥學可接受的栽體混合，取決於所要製備的製劑，所述栽體可為多種形式。取決於應用目的，半胱天冬蛋白酶抑制劑化合物可以配製為非腸道注射劑、或經皮或口服製備物。尤其有利的是將組合物配製為便於給藥和有助於劑量均勻性的單位劑型。對於口服製備物，可以使用任何常見的藥物栽體。例如，可以將水、二醇類、油類、醇類等用於諸如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液這樣的口服液體製備物；或可以將澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等用於諸如粉劑、丸劑、膠嚢和片劑這樣的固體製備物。由於容易給藥，片劑和膠囊是最有利的劑量單位形式。還期望片劑和丸劑被配製為腸溶包衣的製備物。對於非腸道製備物，通常將無菌水用作載體，儘管還可以使用例如溶解度助劑這樣的其它成分。諸如滅菌的注射用水懸浮液或油懸浮液的注射劑可以根據已知的方法，使用適合的分散劑、潤溼劑、或助懸劑來製備。可以用於製備注射劑的溶劑包括水、林格溶液、和等滲的NaCl溶液，另外滅菌的固定油可以方便地用作溶劑或懸浮介質。可以將包括甘油單酯或甘油二酯的任何非刺激性固定油用於這個目的。還可以將諸如油酸的脂肪酸用於注射劑。對於經皮給藥，栽體可以包括滲透增強劑和/或適合的潤溼劑，任選地與沒有顯著皮膚刺激性的適合的添加劑組合。所述添加劑可以促進通過皮膚的給藥和/或可以幫助製備所需組合物。這些經皮製備物可以通過多種方式給藥，例如，作為透皮貼劑、噴滴劑(spot-on)，或骨劑。在本發明的半胱天冬蛋白酶抑制劑用於臨床目的時，優選將其以0.1-100mg/kg體重/天的量給予患者。總的日劑量可以一次給予或者分為幾次給予。然而，對於個體患者的特定給藥劑量可以隨所用的特定的化合物、患者的體重、性別、衛生狀況、給藥的時間或方法、排洩速率、藥物的混合比例、所治療的疾病的嚴重程度等而改變。本發明的實施方案通過以下實施例更具體地說明本發明。然而，應該理解，這些實施例只是用於說明本發明，而非以任何方式限制本發明的範圍。製備1-1)(5-甲基-3-氧代-2，3,4，5-四氫-噠嗪-4-基)-乙酸甲酯將硫酸鎂(3.6kg，30.0mol)引入到二乙胺(6.6kg，90.0mol)中，在保持OC溫度的情況下向其中加入丙醛(l,76kg，30.3mol)。使混合物回溫到室溫，並且攪拌2.5小時。向這個混合物中引入18L的二氯甲烷，然後將其冷卻到OX:。加入馬來酸二甲酯(3.04kg，21.1mol)，並將得到的混合物攪拌20小時。將反應混合物過濾以除去固體，並將濾液減壓蒸餾，得到粗品3-二乙基氨基-4-甲基-環丁烷-l，2-二甲酸二甲酯。向上述得到的3-二乙基氨基-4-甲基-環丁烷-1，2-二甲酸二曱酯加入四氫呋喃(IOL)和蒸餾水(5L)，向其中加入乙酸(2.54kg，42.3mol)，並將混合物在回流下攪拌l小時。通過減壓蒸餾除去四氫呋喃。向殘餘物加入乙酸乙酯，然後將其通過常規的方式進行提取-乾燥-濃縮，得到粗品2-(1-甲基-2-氧代-乙基)琥珀酸二曱酯(3.44kg)。向這個2-(1-甲基-2-氧代-乙基)琥珀酸二甲酯加入乙醇(13L)，將其冷卻到oic。在保持該溫度的情況下加入乙酸(l.2kg，20mol)。向反應混合物加入水合肼(l.08kg，21.6mol)，使其回溫到室溫並且攪拌16小時。通過減壓蒸餾除去乙醇，向殘餘物加入二氯甲烷，然後將其通過常規的方式進行提取-乾燥-濃縮，得到標題化合物(2.80kg，收率51%)。'H-NMR(CDC13，500MHz)58.39(brs，1H)，7.17(d，0.5H)，6.94(s，0.5H)，3.71(d，3H)，3.20-3.15(m，0.5H)，3.03-2.98(m，0.5H)，2.78-2.73(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.39-2.34(m，0.5H),1.24(d，0.5H)，l.Ol(d，1.5H)製備1-2)(5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-乙酸甲酯向製備l-l)的化合物(2.70kg，14.7mol)中加入二氯甲烷(27L)，然後將其冷卻到oic。在40分鐘內向其中加入亞硫醯二氯(2.08kg，17.6mo1)。使混合物回溫到室溫，並且攪拌4.5小時。向反應混合物加入20kg的10%氯化鈉水溶液和16kg的二氯甲烷。通過相分離得到的有機層根據常規的方式進行乾燥-濃縮，得到標題化合物(1.72kg，收率64%)，為淺黃色固體。'H-NMR(CDCl3，500MHz)512.08(brs，1H)，7.66(s，1H)，3.70(s，3H)，3.68(s，2H)，2.19(s，3H)製備l-3)(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-乙酸甲酯向製備l-2)的化合物(182mg，1.Ommol),苯基硼酸(244mg，2.0eq)，Cu(0Ac)2.H2O(40mg，0.2eq)，他咬(O.16mL，2.0eq)，TEMPO(172mg，1.1eq)和molecularsieve(120mg,4A,粉末，預先乾燥的)的混合物中加入CH2C12(10mL),然後將其在室溫下在氮氣下攪拌1小時。將反應混合物暴露於空氣，並且攪拌一天。向其中加入飽和的乙酸銨(30mL)，並將混合物用乙酸乙酯(100mL)提取兩次。提取物用碳酸氫鈉的稀溶液(NaHC03，100mLx2)洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法分離(20-35%乙酸乙酯-己烷)，以化學計量的收率得到258mg的標題化合物。^-NMR(500MHz，CDCU57.75(s，1H)，7.58(d，2H)，7.44(t，2H)，7.36(t，1H)，3.70(s，3H)，3.68(s，2H)，2.25(s，3H)製備1-4)2-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸甲酯在氮氣氣氛下將製備1-3)的化合物(258mg，1.0mmol)溶解於無水THF(10mL)並且保持在-78'C的溫度。向其中加入1.0MLiHMDS/THF(1.20mL，1.2eq)，並將混合物攪拌10分鐘。加入碘乙烷(O.12mL，1.5eq)，並使混合物緩慢回溫到室溫，攪拌過夜。加入水(20mL)，並將混合物用乙酸乙酯提取(50mLx2)，用氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，以化學計量的收率得到286mg的標題化合物。這個化合物不經進一步純化用於下一個步驟。力-醒R(500MHz，CDCU57.72(s，1H)，7.60(d，2H)，7.44(t，2H)，7.35(t，1H)，3.77(dd，1H)，3.70(s，3H)，2,28(m，1H)，2.26(s，3H)，1.90(m，1H)，0,92(t，3H)製備1-5)2-(5-曱基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸將製備1-4)的化合物(286mg)溶解於溶劑混合物(6mL，四氫呋喃:MeOH:H20-3:2:l)中，向其中加入UOH.H20(126mg，3.0eq),並在攪拌下將混合物加熱約2小時。反應溶液用1N鹽酸水溶液中和，並且減壓蒸餾到幾乎完全除去四氫呋喃。將殘餘物溶解於過量的乙酸乙酯(50mL)，用氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，以化學計量的收率得到標題化合物(272mg)。這個化合物不經進一步純化用於下一個步驟。製備1-6)5-氟-3-[2-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸叔丁酯將製備1-5)的曱酸衍生物(271mg，1.00mmol)，3-氨基-5-氟-4-羥基-戊酸叔丁酯(參見TetrahedronLetters,1994，35(52)，9693-9696,248mg，1.2eq)和HATU(494mg，1.3eq)的混合物冷卻到OK,向其中加入在DMF溶劑(5mL)中的三乙胺(O.56mL，4.Oeq)並使混合物反應一天。將溶劑減壓蒸餾。殘餘物用乙酸乙酯提取(30mLx2)，用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。向這個化合物和Dess-Martin試劑(848mg，2.0eq)中加入無水二氯甲烷(4mL),然後將其在室溫攪拌1小時。用異丙醇(lmL)中止反應。在減壓下通過硅藻土過濾除去固體，並用乙酸乙酯提取(20mLx2)。提取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色譜法分離(30-40%乙酸乙酯-己烷)，得到330mg(72W的標題化合物。力-麗R(500MHz，CDC13)57.79(brm，1H)，7.62(m，1H)，7.50-7.25(m，5H),5.20-4.80(m，2H)，4.80-4.68(m，1H)，3.75(m，1H)，2.88-2.57(m，2H)，2.26(s，3H)，2.26-1.98(m，2H)，1.41(m，9H)，0.87(m，3H)實施例1)5-氟-3-[2-(5-甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸將製備1-6)的化合物(100mg,0.218mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)，並且在0X:加入三氟乙酸(2mL)。將混合物攪拌l小時，期間其緩慢回溫到室溫。將混合物減壓濃縮，並且通過柱色鐠法分離(10%甲醇-二氯甲烷)，得到68mg(78y。)的標題化合物。!H-NMR(500MHz，DMS0-d6)57.93(m，1H)，7.84(brs，1H)，7.45-7.37(m，5H)，5.03(m，2H)，4.57-4.49(m，1H)，3.69(m，1H)，2.68-2.47(m，2H)，2.19(s，3H)，2.08-1.68(m，2H)，0.76(m，3H)質傳M+IT402.74製備2-1)(2-苄基-5-曱基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-乙酸甲酯向製備1-2)的化合物(364mg，2.0mmol)和Cs2C03(977mg，1.5eq)的混合物加入DMF(8mL)和千基溴(0.31mL，1.3eq),然後將其在氮氣氣氛下在60^C攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，並將殘餘物用乙酸乙酯(IOOmL)提取兩次。提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(NaHC03，100mLx2)和氯化鈉水溶液洗滌，千燥(無水Na2S(M，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法分離(30%乙酸乙酯-己烷)，得到484mg(89W的標題化合物。力-醒R(500MHz，CDCU57.61(s，1H)，7.39(d，2H)，7.35-7.26(m，3H)，5.29(s，2H)，3.70(s，3H)，3.65(s,2H)，2.15(s,3H)製備2-2)2-(2-苄基-5-甲基-3-氧代-2,3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸甲酯在氮氣氣氛下將製備2-1)的化合物(471mg，1.73mmol)溶解於無水THF(6mL)，並且保持在-78X:。向其中加入1.0MLiHMDS/THF(2.10mL，1.2eq)，並將混合物攪拌10分鐘。加入碘乙烷(0.21mL，1.5eq)並在攪拌過夜的情況下使混合物緩慢回溫到室溫。用飽和的.乙酸銨溶液中止反應。反應混合物用乙酸乙酯提取(50mLx2)，用氯化鈉水溶液(IOOmL)洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法分離(20%乙酸乙酯-己烷)，得到400mg(77。/。)的標題化合物。iH-NMR(500MHz，CDC13)57.57(s，1H)，7.37(d，2H)，7.30-7.25(m，3H)，5.38&5.17(2個d，J=13.5Hz，2H),3,70(s，3H)，3.69(dd，1H)，2.25(m，1H)，2.17(s，3H)，1.84(m，1H),0.87(t:3H)製備2-3)2-(2-苄基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸將製備2-2)的化合物(400mg，1.31腿ol)溶解於溶劑混合物(6mL，四氫呋喃MeOH:H20=3:2:1)中，向其中加入LiOH.H20(165mg，3.Oeq)，並在攪拌下將混合物加熱約2小時。反應混合物用1N鹽酸水溶液中和，在減壓下蒸餾到幾乎完全除去四氬呋喃。將殘餘物溶解於過量的乙酸乙酯(50mL)，用氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到356mg(收率100%)的標題化合物。這個化合物不經進一步純化用於下一個步驟。製備2-4)3-[2-(2-苄基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯將製備2-3)的甲酸衍生物(153mg，0.535mmol)，3-氨基-5-氟-4-羥基-戊酸叔丁酯(參見TetrahedronLetters,1994，35(52)，9693-9696，133mg，1.2eq)和HATU(265mg，1.3eq)的混合物冷卻到0X:，向其中加入在DMF溶劑(5mL)中的三乙胺(O.30mL，4.0eq)並使混合物反應一天。將溶劑減壓蒸餾。殘餘物用乙酸乙酯提取(30mLx2),用水、碳酸氬鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法分離(40-60%乙酸乙酯-己烷)，得到233mg(92。/。)的3-[2-(2-節基-5-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基)丁醯基氨基]-5-氟-4-羥基-戊酸叔丁酯。向這個化合物和Dess-Martin試劑(312mg，3.0eq)中加入無水二氯曱烷(4mL),然後將其在室溫攪拌1小時。用異丙醇(lmL)中止反應。在減壓下通過硅藻土過濾除去固體，並用乙酸乙酯提取(20mLx2)。提取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色傳法分離(30-40%乙酸乙酯-己烷)，得到201mg(79X)的標題化合物。4-NMR(500匪z，CDC13)58.13(brs，1H)，7.62(s,1H)，7.38-7.25(m，5H)，5.38-5,20(m，2H)，5.20-4.80(m，2H)，4.80—4.68(m，1H)，3.76(m，1H)，2.88-2.57(m，2H)，2.26(s，3H)，2.26-1.98(m，2H)，1.41(m，9H)，0.87(m，3H)實施例2)3-[2-(2-千基-5-甲基-3-氣代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸將製備2-4)的化合物(198mg，0.418mmol)溶解於二氟曱烷(4mL)，並且在0C加入三氟乙酸(2mL)。將混合物攪拌1小時，期間其緩慢回溫到室溫。將混合物減壓濃縮，並且通過柱色i脊法分離(10%甲醇-二氯甲烷)，得到175mg(化學計量的收率，白色粉末))的標題化合物。力-醒R(500MHz，DMS0-(U512.31(brs，1H)，7.95-7.86(dd,1H)，7.79(s，1H)，7.28-7.22(m，5H)，5.34-4.86(m，4H)，4.49-4.39(m，1H),3.60(m，IH)，2.70—2.35(m，2H)，2.14(s，3H),2.05-1.68(m，2H)，0.70(m，3H)製備3-1)2-節基-4，5-二氯-2H-噠喚-3-酮向4，5-二氯-2H-噠溱-3-酮(3.3g,20.0mmol)和Cs2C03(9.77mg1.5eq)的混合物加入DMF(15mL)和千基溴(3.10mL，1.3eq)，然後將其在氮氣氣氛下在60TC攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，並將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)提取兩次。提取物用飽和碳酸氯鈉水溶液(NaHC03，100mLx2)和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法分離(10%乙酸乙酯-己烷)，得到4.48g(88W的標題化合物。!H-麗R(500MHz，CDC13)&7.77(s，IH)，7.43(d，2H)，7.35—7.30(m,3H)，5.32(s，2H)製備3-2)(2-苄基-5-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嚷-4-基)-乙酸乙酯將丙二酸二乙酯(l.73g，1.64mL，2.5eq)溶解於異丙基醚(2mL)中，在室溫向其中加入乙醇鈉(O.73g，2.5eq)，並將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物加入製備3-l)的化合物(l.10g，4.31mmol)，然後將其回流一天。混^^物用乙酸乙酯提取(50mLx2)，用氯化鈉水溶液(IOOmL)洗滌，乾燥(無水Na2S04),並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色譜法分離(10-20%乙酸乙酯-己烷)，得到1.34g麵的2-(2-苄基-5-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丙二酸二乙酯和2-(l-節基-5-氯-6-氧代-l，6-二氫-噠嗪-4-基)-丙二酸二乙酯的1:1混合物。將這個混合物溶解於12mL的溶劑混合物(H20:DMS0=1:5)中，向其中加入NaCl(l.0g，5eq)，並將混合物加熱到120X:，維持1天。將混合物減壓濃縮，並將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)提取兩次，提取物用水、飽和碳酸氬鈉溶液(NaHC03，100mLx2)和氟化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色譜法分離(10-20%乙酸乙酯-己烷)，得到530mg(49W的標題化合物。力-NMR(500MHz，CDC13)57.76(s，1H)，7.39(d，2H)，7.33-7.26(m，3H),5.29(s，2H)，4.17(qt，2H)，3.75(s，2H)，1.24(t，3H)製備3-3)(2-節基-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基)-乙酸乙酯將製備3-2)的化合物(1.15g，3.75mmol)溶解於30mL的EtOH，加入10%Pd/C(200mg，Aldrich)，並將混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時。使反應混合物通過硅藻土，用乙醇洗滌兩次，並將乙醇提取物減壓濃縮，得到1.00g(98W的標題化合物。卞-NMR(500MHz，CDC13)57.74(d，1H)，7.42(d，2H)，7.33-7.26(m，3H)，7.17(d，1H)，5.33(s，2H)，4.18(qt，2H)，3.59(s，2H)，1.25(t，3H)製備3-4)2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯在氮氣氣氛下將製備3-3)的化合物(272mg，1.00mmol)溶解於無水THF(5mL)並且保持在-78t:的溫度。向其中加入1.0MLiHMDS/THF(1.50mL，1.5eq),並將混合物攪拌10分鐘。加入珙乙烷(O.14mL，1.8eq)，並使混合物緩慢回溫到室溫，攪拌過夜。用飽和的乙酸銨溶液中止反應。反應混合物用乙酸乙酯提取(50mLx2)，用氯化鈉水溶液(IOOmL)洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法分離(10-20%乙酸乙酯-己烷)，得到220mg(73%，油狀物)的標題化合物。iH-NMR(500MHz，CDC13)57.74(d，1H)，7.42(d，2H)，7.33-7.26(m，3H)，7.17(d，1H),5.32(ABq，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.87(t，2H)，2.01-1.77(m，2H)，1.21(t，3H)，0.95(t，3H)製備3-5)3-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯將製備3-4)的化合物根據與製備2-3)相同的方法水解，得到羧酸衍生物。將這個羧酸衍生物(205mg，0.683mmo1)，3-氨基-5-氟-4-羥基-戊酸叔丁酯(參見TetrahedronLetters,1994，35(52)，9693-9696，170mg，1.2eq)和HATU(337mg，1.3eq)的混合物冷卻到0。C，向其中加入在DMF溶劑(5mL)中的三乙胺(0.38mL，4.0eq)並使混合物反應一天。將溶劑減壓蒸餾。殘餘物用乙酸乙酯提取(30mLx2)，用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，千燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到3-[2-(2-千基-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基)丁醯基氨基]-5-氟-4-羥基-戊酸叔丁酯。向這個化合物和Dess-Martin試劑(580mg，2.0eq)中加入無水二氯甲烷(4mL)，然後將其在室溫攪拌1小時。用異丙醇(lmL)中止反應。在減壓下通過硅藻土過濾除去固體，並用乙酸乙酯提取(20mLx2)。提取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色謙法分離(20-30%乙酸乙酯-己烷)，得到242mg(77%)的標題化合物。^-NMR(500MHz，CDC13)57，79(m，1H)，7.56(m，1H)，7.42-7.27(m，5H)，7.14(m,1H)，5.40-5'27(m，2H)，5.22-4.67(m，3H)，3.76(m，1H)，2.93-2.56(m，2H)，2.16(m，1H)，；L69(m，1H)，1.42&1.38(2個s，9H)，0.95(m，3H)實施例3)3-[2-(2-苄基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氰基]-5-氟-4-氧代-戊酸formulaseeoriginaldocumentpage31使製備3-5)的化合物(242mg，0.527腿ol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到195mg(92W的標題化合物。'H-NMR(500MHz，DMSO-d6)512.40(brs，1H)，8.70(m，1H)，7.87(m，1H)，7.27-7.24(m，6H),5.25-5.16(m，2H)，5.21(m，2H)，4.58-4.47(m，1H)，3.64(m，1H)，2.69-2.47(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)，0.82(m，3H)製備4-1)2-(2-苄基-5-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯使製備3-2)的化合物(170mg，0.554mmol)根據與製備3-4)相同的方法進行反應，得到137mg(74。/。)的標題化合物。'H-NMR(500MHz，CDC13)57.74(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，5.37-5.17(ABq，2H)，4.18-4.02(m，2H)，3.91(dd，1H)，2.27(m，1H)1.90(m，1H)，1.08(t，3H)，0.89(t，3H)製備4-2)2-(2-苄基-5-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸和2-(2-苄基-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸將製備4-l)的化合物(132mg，0.395mmol)溶解於溶劑混合物(6mL，四氫呋喃MeOH:H20-3:2:1)，向其中加入LiOH.H20(50mg，3.0eq)，並將混合物攪拌一天。反應混合物用1N鹽酸水溶液中和，並且減壓蒸餾到幾乎完全除去四氫呋喃。將殘餘物溶解於過量的乙酸乙酯(50mL)，用氯化鈉水溶液洗滌，千燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到118mg的標題化合物，然後通過NMR對其進行鑑定，為氯代衍生物和甲氧基衍生物的0.4:1.0比例的混合物。這些化合物不經進一步純化用於下一個反應。製備4-3)3-[2-(2-苄基-5-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯和3-[2-(2-苄基-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使在製備4-2)中得到的兩個化合物根據與製備2-4)相同的方法進行反應，並且通過柱色i脊法分離(30-50%乙酸乙酯-己烷)，得到氯代衍生物(45mg，23%)和甲氧基衍生物(62mg，32%)。氯代衍生物^-NMR(500MHz，CDC13)57.78(s，1H)，7.70(m，1H)，7.42-7.27(m，5H)，5.35-4.86(m，4H)，4,78-4.67(m，1H)，4.01(m，1H)，2.94-2.62(m，2H)，2.28-2.06(m，2H)，1.69(m，1H)，1.42&1.41(2個s，9H)，0.89(ra，3H)曱氧基衍生物^-NMR(500MHz，CDC13)58.14-8.03(brm，1H)，7.84(m，1H)，7.40-7.26(m，5H)，5.40-4.70(m，5H)，3.94(2個s，3H),3.94(m，1H)，2.88-2.58(m，2H)，2.26-1.90(m，2H)，1.42&1.40(2個s,9H)，0.86(m，3H)實施例4)3-[2-(2-苄基-5-氯-3-氧代，2，3-二氫-噠喚-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸formulaseeoriginaldocumentpage32使製備4-3)的氯代化合物(45mg，0.091mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到23mg(58y。)的標題化合物。!H-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.17(s，1H)，7.97(m，1H)，7.40-7.23(m，5H)，5.36-5.29(m，1H)，5.29-4.70(m，2H)，5.09-5.05(m，1H)，4.52-4.43(m，1H)，3.74(m，1H)，2.67-2.46(m，2H),2.10-1.74(m，2H)，0.73(m，3H)實施例5)3-[2-(2-千基-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸使製備4-3)的甲氧基化合物(62mg，0.127mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到28mg(5lW的標題化合物。力-NMR(500MHz，DMSO-(U58.17(s，1H),7.89-7.81(m，1H)，7.26-7.21(m，5H)，5.34-5.09(Abq，2H)，5.29-4.70(m，2H)，4.52-4.40(m，1H)，3.90(d，3H)，3.62(in，1H)，2,65-2.46(m，2H)，1.97-1.64(m，2H)，0.68(m，3H)製備6-1)4，5-二氯-2-曱氧基甲基-2H-噠溱-3-百同將4，5-二氯-2H-噠喚-3-酮(30g，182mmo1)，N，N-二異丙基乙基胺(47.5mL，258mmol)和4-二甲基氨基吡咬(2.20g，18.2mmol)溶解於200mL的二氯甲烷中，向其中緩慢滴加氯甲基甲基醚(16.6mL，21.8mmol)，同時保持在0匸。將混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，在減壓下蒸餾，並且通過柱色讒法分離-純化(10%二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(26.6g，收率70%)，為黃色固體。^一NMR(CDCl3，400MHz)57.81(s，1H)，5.45(s，2H)，3.48(s，3H)製備6-2)2-(5-氯-2-甲氧基曱基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丙二酸二乙酯和2-(5-氯-l-曱氧基甲基-6-氧代-l，6-二氫-噠嗪-4-基)-丙二酸二乙酯將製備6-1)的化合物(26.6g，127mmol)和乙醇鈉(13g，191mmol)懸浮在二異丙基醚(100mL)中，並且攪拌30分鐘。向其中加入丙二酸二乙酯(29.0mL，191匪o1),並將混合物回流一天。在反應完成之後，將混合物減壓蒸餾以除去二異丙基醚。將殘餘物再次溶解於二氯甲烷，用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並且減壓蒸餾。殘餘物通過柱色譜法分離(14.3%，乙酸乙酯/己烷)，得到1:1比例的標題混合物(32g，收率76%)，為淺黃色液體。製備6-3)(5-氯-2-甲氧基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基)-乙酸乙酯將製備6-2)的化合物(32.0g，96.2mmol)和氯化鈉(228g，481mmol)溶解於水/二曱基亞碸(120mL，1/5)，並且在1701C攪拌16小時。通過真空蒸餾除去二曱基亞碸。將殘餘物溶解於二氯曱烷，用水洗滌，在減壓下蒸餾，並且通過柱色鐠法分離(33%，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(12g，收率48%)，為無色液體。^-NMR(CDCh，500MHz)57.78(s，1H),5.42(s,2H)，4.18(t，2H)，3.77(s，2H)，3.44(s，3H)，1.26(q，3H)製備6-4)(2-甲氧基甲基-3-氧代-2，3-二氫-銀嗪-4-基)-乙酸乙酯將製備6-3)的化合物(405mg，1.55mmol)溶解於10mL的Et0H，加入10%Pd/C(100mg，Aldrich)，並將混合物在氬氣氣氛下攪拌1小時。使反應混合物通過硅藻土，並用乙醇洗滌兩次。將乙醇提取物減壓濃縮，並且通過柱色鐠法分離(40-50%，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(240mg，收率68%),為無色液體。!H-NMR(500MHz,CDC13)57.76(d,1H)，7.21(d,1H)，5.45(s，2H)，4.18(qt，2H)，3.45(s，3H)，1.27(t，3H)製備6-5)2-(2-甲氧基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯使製備6-4)的化合物(240mg，1.06mmol)根據製備與2-2)相同的方法進行反應，得到179mg(67。/。)的標題化合物。^-NMR(500MHz，CDC13)57.77(d，1H)，7.21(d，1H)，5.46(m，2H)，4.22-4.10(m，2H)，3.88(m，1H)，3.45(s，3H)，2.OO-l.78(2個m，2H)，1.24(t，3H)，0.96(t，3H)製備6-6)2-(3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯將製備6-5)的化合物(172mg，0.676mmol)溶解於8mL的CH2C12，在-78E加入BBr3(70^，或1.1eq/1.0M的CH2C12溶液)，並將混合物攪拌2小時，同時緩慢回溫到室溫。用飽和乙酸銨中止反應。反應混合物用乙酸乙酯提取，並用氯化鈉水溶液洗滌。將提取物減壓濃縮，並且通過製備TLC分離(70%，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(132mg，收率91%)，為無色液體。力-NMR(500MHz，CDC13)57.76(d，1H)，7.26(d，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.88(m，1H)，2.00-1.75(2個m，2H)，1.23"，3H)，0.94(t，3H)製備6-7)l-溴甲基-2-叔丁基-苯向1-叔丁基-2-甲基-苯(940mg，6.3"mo1)，NBS(1.24g，1.1eq)和AIBN(20mg，催化量)中加入CC14(12mL)，然後將其回流l小時。通過過濾除去懸浮顆粒，並用CCL洗滌。將有機層合併並且減壓濃縮，以化學計量的收率得到1.5g的的黃色液體。力-醒R(500MHz，CDC13)57.46(m，1H)，7.38(m，1H)，7.22-7.21(m，2H)，4.83(s，2H)，1.46(s，9H)製備6-8)2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠噪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(58mg，0.276mmol)和製備6-7)的化合物fR1mo1"n、始棍上在'lA7—1、J:曰IS1A^女法沐弁^^"mo(54%)的標題化合物。^-NMR(500MHz,CDC13)57.78(d，IH)，7.42(d，IH)，7.25(m，IH)，7.18(d，IH)，7.09(t,IH)，6.82(d，IH)，5.66(ABq，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.94(t，IH)，2.03-1.80(2個m，2H)，1.49(s，9H)，1.23(t，3H)，0.97(t，3H)製備6-9)3-2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠漆-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備6-8)的化合物(53mg，0.149mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到46mg(60W的標題化合物。iH-NMR(500MHz，CDC13)57.84(2個d，1H)，7.52(m，1H)，7.43(2個s，1H)，7.23-7.09(m，2H)，7.08(2個d，1H)，5.71&5'66(2個s，2H)，5.21-4.70(m，3H)，3.81(m，1H)，2.91-2.58(m，2H)，2.17(m，1H)，1,72(m，1H)，1.50(s，9H),1.40&1.36(2個s，9H)，0.97(m，3H)實施例6)3-2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸formulaseeoriginaldocumentpage37使製備6-9)的化合物(46mg，0.089mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(29mg，71%)。卞-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.65-8.61(m，1H)，7.93(q，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.14(t，1H)，7.04(t，1H),6.67(m，1H)，5.50(Abq，2H)，5.02(m，2H)，4.58-4.48(m，1H)，3.69(m，1H)，2.63(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.40(s，9H)，0.83(m，3H)製備7-1)l-溴甲基-3-叔丁基-苯向l-甲基-3-叔丁基-苯(551mg，3.72mmo1)，NBS(730mg，1.1eq)和AIBN(14mg，催化量)加入CCL(8mL)，然後將其回流2小時。通過過濾除去懸浮顆粒，並用CClr冼滌。將有機層合併並且減壓濃縮，得到860mg的黃色液體(其通過NMR鑑定包含約15%的二溴衍生物)。^-NMR(500MHz，CDCh)57.39-7.19(m，4H)，4.51(s，2H)，1.35(s，9H)製備7-2)2-[2-(3-叔丁基-爺基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁酸乙酯向製備6-6)的化合物(50mg，0.238mmol)和Cs2C03(116mg，1.5eq)的混合物加入DMF(3mL)和製備7-l)的l-溴甲基-3-叔丁基-苯(70mg，1.3eq)，然後將其在氮氣氣氛下在60X:攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，並將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)提取兩次。提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(NaHCO;，30mLx2)和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S0J，並且減壓濃縮。殘餘物通過製備TLC分離(30%乙酸乙酯-己烷)，得到57mg(67W的標題化合物。力-NMR(500MHz，CDC13)57.74(d，1H)，7.43(s，1H)，7.30-7.16(m，4H)，5.32(ABq，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.88(t，1H)，1.99-1.76(2個m，2H)，1.29(s，9H)，1.20(t，3H)，0.95(t，3H)製備7-3)3-2-[2-(3-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備7-2)的化合物(56mg，0.157rnmol)根椐與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(49mg，60%)。!H-NMR(500MHz，CDC13)57.79(2個d，1H)，7.58(m，1H)，7.42(2個s，1H)，7.32-7.14(m，4H)，5.35-5.28(m，2H)，5.21-4.68(m，3H)，3.75(m，1H)，2.91-2.58(m，2H)，2.14(m，1H)，l,69(m，1H),1.43&1.41(2個s，9H)，1.29(s，9H)，0.95(m，3H)實施例7)3-2-[2-(3-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸使製備7-3)的化合物(48mg，0.0931mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(31mg，72%)。^-NMR(500MHz，DMSO-(U58.65(m，1H)，7.89(q，1H)，7.31(t，1H)，7.27(s，1H)，7.26(m，1H)，7.19(t，1H)，7.00(m，1H)，5.21(m，2H)，5.20-4.67(m，2H)，4.57-4.48(m，1H)，3.68(m，1H)，2.62(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.20(s,9H)，0.83(m，3H)製備8-1)2-[2-(2-甲基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(98mg，0.47mmol)和l-溴甲基-2-甲基苯(112mg，1.3eq)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(U8mg，80%)。力-NMR(500MHz，CDC13)57.75(d，1H)，7.20-7.13(m，5H)，5.40-5.31(ABq，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.89(m，1H)，2.40(s，3H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)，1.22(t，3H)，0.96(t，3H)製備8-2)5-氟-3-2-[2-(2-甲基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備8-l)的化合物(118mg，0.38mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(145mg，82%)。力-NMR(500MHz，CDC13)57.80(2個d，1H)，7.57(m，1H)，7.20-7.13(m，5H)，5.38-5.35(2個s，2H)，5.21-4.68(m，3H)，3.77(m，1H)，2.91-2.57(m，2H)，2.42&2.41(2個s，3H)，2.15(m，1H)，1.70(m，1H),1.43&1.39(2個s，9H)，0.95(m,3H)實施例8)5-氟-3-2-[2-(2-甲基-苄基)-3-氧代-2,3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸使製備8-2)的化合物(143mg，0.302咖ol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(109mg,87%)。^-NMR(500MHz，DMSO-d6)512.40(brs，1H)，8.72-8.63(m，1H)7.88(m，1H)，7.31(m，1H)，7.14(m，2H),7.07(t，1H)，6.94(t，1H)，5.28-4.95(m，4H)，4.58—4.48(m，1H)，3.65(m，1H)，2,69-2.47(m，2H)，2.29(s,3H)，1.73-1.64(m，2H)，0.83(m，3H)製備9-1)2-[2-(3-甲基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(103mg，0.49mmol)和1-溴甲基-3-甲基苯(118mg，1.3eq)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(IIOmg，71%)。^一NMR(500MHz，CDC13)57.74(d，1H)，7.22-7.08(m，4H)，7.08(m，1H)，5.33-5.24(ABq，2H)，4.20—4.01(m，2H)，3.88(m，1H)，2.32(s，3H)，1.95(m，1H)，1.81(m,1H)，1.21(t，3H)，0.95(t，3H)製備9-2)5-氟-3-2-[2-(3-曱基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備9-l)的化合物(110mg，0.35mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(141mg，89°/。)。力-NMR(500MHz，CDC13)57.79(2個d，1H)，7.59(m，1H)，7.22-7.08(m，5H)，5.36-4.69(m，5H)，3.75(m，1H)，2.92-2.59(m，2H)，2.32(2個s，3H)，2.15(m，1H)，1.70(m，1H)，1.44&1.41(2個s，9H)，0.95(m，3H)實施例9)5-氟-3-2-[2-(3-甲基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]丁醯基氨基-4-氧代-戊酸使製備9-2)的化合物(137mg，0.289mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(104mg，86%)。'H-NMR(500MHz，DMSO-d6)512.41(brs,1H)，8.72-8.64(m，1H)7.87(m，1H)，7.29(s，1H)，7.16(t，1H)，7.05(m，3H)，5.26-4.92(m4H)，4.58-4.47(m，1H)，3.66(m，1H)，2.69-2.47(m，2H)，2.22(s，3H),1.73-1.63(m，2H)，0.83(m，3H)製備10-1)2-[2-(3-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(114mg，0.54mmol)和1-溴曱基-3-甲氧基-苯(142mg，1.3eq)根據與製備2-1)相同的方法進行反應，得到標題化合物(145mg，81%)。力-NMR(400MHz，CDC13)57.79(d，1H)，7.25(t，1H)，7,22(d，1H)，7.03(d，1H)，7.OO(s，1H)，6.87(d，1H)，5.40-5.30(ABq，2H)，4.21-4.13(m，2H)，3.93(t，1H)，3.82(s，3H)，1.98(m，1H)，1.85(m1H)，1.26(t，3H)，1.OO(t，3H)製備10-2)5-氟-3-2-[2-(3-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備10-1)的化合物(145mg，0.44mol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(70mg,33%)。'H-腿(50謹z，CDC13)57.79(2個d，1H)，7.58(m，1H)，7，23(t，1H)，7.15(2個d，1H)，7,00-6.90(m，2H)，6.81(m，1H)，5.32(m，2H)，5.30-4.68(m，3H)，3.77(s，3H)，3.74(m，1H)，2.92-2.58(m，2H)，2.15(m，1H)，1.68(m，1H)，1.43&1.40(2個s，9H)，0.95(m，3H)實施例10)5-氟-3-2-[2-(3-甲氧基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基〗-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸formulaseeoriginaldocumentpage42使製備10-2)的化合物(70mg，0.14mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(56mg，90%)。卞-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.64(brs,1H)，7.88(m，1H)，7.30(m，1H)，7.19(m，1H)，6.80-6.77(m，3H)，5.41-4.80(m，2H)，5.28-5.14(m，2H)，4.57-4.49(m，1H)，3.67(m，3H)，3.65(m，1H)，2.71-2.32(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，0.82(m，3H)製備ll-l)2-(2-萘-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(98mg，0.47mmol)和l-氯甲基-萘(107mg，1.3eq)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(81mg50%)。^-NMR(500MHz，CDC13)58.29(d，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.73(d，1H)，7,56-7.42(m，4H)，7.16(d，1H)，5.86-5.73(ABq，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.90(m，1H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)，1.20(t3H)，0.95(t，3H)製備11-2)5-氟-3-[2-(2-萘-l-基曱基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備11-1)的化合物(81mg，0.23mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(82mg，70%)。力-麗R(400MHz，CDC13)58.32(2個d，1H)，7.91-7.81(m，3H)，7.65-7.46(m，5H)，7.19(m，1H)，5.89-5.80(m，2H)，5.28-4.75(m，3H)，3.83(m，1H)，2.96-2.65(m，2H)，2.18(m，1H)，1.75(m,1H)，1.47&l'42(2個s，9H)，0.99(m，3H)實施例11)5-氟-3-[2-(2-萘-l-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸使製備ll-2)的化合物(82mg，0.16mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(57mg，78%)。^-NMR(500MHz，DMSO-cU58.66(brs，1H)，8.20(d，1H)，7.93-7.84(m，3H)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，7.31(m，1H)，7.26(m1H)，5.70(m，2H)，5.43-4.80(m，2H)，4.55-4.48(m，1H)，3.72(m，1H)，2.70-2.33(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，0.84(m，3H)製備12-1)2-(2-萘-2-基曱基-3-氧代-2,3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(97mg，0.46mmol)和2-溴甲基-萘(132mg，1.3eq)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(91mg:57。/。)。力-醒R(500MHz，CDC13)57.88(s，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.76(d，1H)，7.56(d，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.18(d，1H)，5,53-5.43(ABq，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.88(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.19(t，3H)，0.95(t，3H)製備12-2)5-氟-3-[2-(2-萘-2-基曱基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備12-1)的化合物(91mg，0.26mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(83mg，63%)。iH-NMR(400MHz，CDC13)57.91(d，1H)，7.87-7.83(m，4H),7.66-7.56(m，2H),7.53-7.48(m，2H)，7.20(t，1H)，5.60-5.52(m，2H)，5.28-4.75(m,3H)，3.82(m，1H)，2.94-2.65(m，2H)，2.19(m，1H)，1.74(m，1H)，1.47&1.44(2個s，9H)，l.OO(m，3H)實施例12)5-氟-3-[2-(2-萘-2-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸使製備12-2)的化合物(83mg，0.16mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(68mg，92%)。卞-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.64(brs，1H)，7.90(m，1H)，7.85-7.83(m，3H)，7,76(s，1H)，7.46(m，2H)，7.42(m，1H)，7.31(m1H)，5.44-5.34(m，2H)，5.31-4.73(m，2H)，4.57-4.49(m，1H)，3.69(m，1H)，2.63-2.32(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，0.82(m，3H)製備13-1)(2-甲基-喁唑-4-基)-甲醇向LiAlH4(304mg，1.5eq)加入無水THF(20mL)。在-78X:向其中加入溶解於THF(20mL)的2-甲基-喁唑-4-甲酸甲酯(參見J.ofOrg.Chem.，2003，68，p.4215-4234)，並且在相同的溫度下攪拌1小時。用水中止反應。使反應混合物通過硅藻土，並用乙酸乙酯提取(50mLx3)。有機層用氯化鈉水溶液洗滌，在減壓下蒸餾，並且通過柱色鐠法分離(乙酸乙酯)，得到標題化合物(308mg，收率51%),為淺黃色固體。力一NMR(400MHz，CDC13)57.48(s，1H)，4.56(d，2H)，2.45(s，3H)，2.18(t，1H)製備13-2)4-溴甲基-2-曱基-喁唑將製備13-1)的化合物(307mg,2.71mmol)溶解於CH2C12(20mL),向其中加入CBr4(1.17g，1.3eq)和PPh3(1.07g,1.5eq)，並將混合物攪拌3小時。將反應混合物減壓乾燥並且通過柱色鐠法分離(25%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(139mg，收率29%)，為無色液體。iH-NMR(400MHz，CDC13)57.58(s，1H)，4.39(s，2H)，2.50(s,3H)製備13-3)2-[2-(2-甲基-喁唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(160mg，0.761mmol)和4-溴甲基-2-甲基-鳴唑(139mg，1.3eq)根據與製備2-1)相同的方法進行反應，得到標題化合物(159mg，69%)。^-NMR(500MHz，CDC13)57.77(d，1H)，7.56(s，1H)，7.18(d，1H)，5.19(ABq，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.86(t，1H)，1.98-1.74(2個m，2H)，1.22(t，3H)，0.94(t，3H)製備13-4)5-氟-3-2-[2-(2-甲基-喁唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備13-3)的化合物(155mg，0.508mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(150mg，64%)。力-NMR(50隨z，CDC13)57.80(2個d，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.15(m，1H)，5.30-4.69(m,5H),3.75(m，1H)，2.93-2.62(m，2H)，2.39&2.37(2個s，3H),2.12(m，1H)，1.66(m，1H)，1.41&1.38(2個s，9H)，0.92(m，3H)實施例13)5-氟-3-2-[2-(2-甲基-喁唑-4-基曱基)-3-氧代-2,3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基""4-氧代-戊酸使製備13-4)的化合物(150mg，0.323mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(U3mg，86%)。卞-醒R(500MHz，DMSO-d6)512.41(brs，1H)，8.70-8,63(dd，1H)，7.85(m，1H)，7.78(m，1H)，7.30(m，1H)，5.24-4.97(m，4H)，4.59-4.46(m，1H)，3.63(m，1H)，2.82-2.47(m，2H)，2.30(s，3H)，1.73-1.63(m，2H)，0.83(m，3H)製備14-1)2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(98mg，0.47mmol)和4-溴甲基-2-甲基-噻唑(112mg，1.3eq，Lancaster)根據與製備2-1)相同的方法進行反應，得到標題化合物(IOImg，67%)。iH-醒R(500MHz,CDC13)57.79(d，1H)，7.20(d，1H)，7.05(s，1H)，5.45-5.37(ABq，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.88(t，1H)，2.68(s，3H)，1.96&1.81(2個m，2H)，1.22(t，3H)，0.95(t，3H)製備14-2)5-氟-3-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備14-1)的化合物(101mg，0.31mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(32mg，21%)。46力-NMR(500MHz,CDCh)57.83(2個d，1H)，7.58(m，2H),7.20-7.03(m，2H)，5.51-4.69(m，5H),3.75(m，1H)，2.93-2.62(m，2H)，2.64(m，3H)，2.12(m，1H)，1.66(m,1H)，1.41&1.38(m，9H)，0.94(m，3H)實施例14)5-氟-3-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-4-氧代-戊酸使製備14-2)的化合物(32mg，0.066mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(16mg，58%)。'H-NMR(500MHz，CDC13)57.82(m，1H)，7.80-7.76(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.12(m，1H)，6.07-6.91(m，1H),5.15-4.57(m，4H)，3.90(m，1H)，2.92-2.75(m，2H)，2.67(s，3H)，2.22-1.67(m，2H)，0.97(m，3H)製備15-1)2-[2-(3，5-二甲基-異喁唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(96mg，0.46mmol)和4-氯甲基-3，5-二甲基-異喁唑(86mg，1.3eq，Aldrich)根據與製備2-1)相同的方法進行反應，得到標題化合物(119mg，82%)。力-醒R(500MHz，CDC13)57.71(d，1H)，7.18(d，1H)，5.10-5.02(ABq,2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.85(t，1H)，2,46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.98-1.74(2個m，2H)，1.22(t，3H)，0.95(t，3H)製備15-2)3-2-[2-(3，5-二甲基-異喁唑-4-基甲基)-3-氧代-2，3-二氫-喊嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備15-1)的化合物(119mg，0.37mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(47mg，40%)。力-NMR(400MHz，CDC13)57.79(2個d，1H)，7,48(m，1H)，7.21(d，2H)，5.30-4.79(m，5H)，3.77(m，1H)，2.97-2.69(m,2H)，2.54(2個s，3H)，2.36(s，1H)，2.16(m，1H)，1.72(m，1H)，1.47&l'42(2個s，9H)，0.99(m，3H)實施例15)3-2-[2-(3，5-二甲基-異喁唑-4-基曱基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸使製備15-2)的化合物(47mg，0.098mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(27mg，66%)。^-NMR(500MHz，DMS0-(U58.64(brs，1H),7.86(dd，1H)，7.28(m，1H)，5.32-4.91(m，2H)，5.08-4.96(m，2H)，4.56-4.47(m，1H)，3.66(m，1H)，2.63-2.32(m，2H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，1.72-1.63(m，2H)，0.82(m，3H)製備16-1)2-(2-環己基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(101mg，0.48mmol)和溴曱基-環己烷(111mg，1.3eq，Aldrich)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(82mg，56%)。iH-NMR(500MHz，CDC13)57.71(d,1H)，7.16(d，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4,14-3.94(m，2H)，3.86(t，1H)，1.98-1.74(2個m，2H)，1.72-1.60(寬m，5H)，1.23(t，3H)，1.20-1.16(寬m，3H)，1.05-1.00(m，2H)，0.96(t，3H)製備16-2)3-[2-(2-環己基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備16-1)的化合物(80mg，0.26mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(106mg，88%)。^-NMR(500MHz，CDC13)57.77(m，1H)，7.64(m，1H)，7.14(m，1H)，5.29-4.72(m，3H)，4.10-3.98(m，2H)，3.76(m，1H)，2.94—2.62(m，2H)，2.15(m，1H)，1.94(m，1H)，1.72-1.60(寬m，5H):1.43&1.41(2個s，9H)，1.23-1.00(m，5H)，0,96(m，3H)實施例16)3-[2-(2-環己基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基)-丁醯基氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸使製備16-2)的化合物(106mg，0.23mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(71mg，76%)。^-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.65(brs，1H)，7.83(m，1H)，7.26(m，1H)，5.35-4.88(m，2H)，4.57-4.48(m，1H)，3.97-3.82(m，2H)，3.63(m，1H)，2.66-2.47(m，2H)，1.79(m，1H)，1.73(m，1H)，1.61(m，3H)，1.55(m，1H)，1.49(m，2H)，1.10(m,3H),0.95(m，2H)，0.82(m，3H)製備17-1)l-溴曱基-異喹啉向l-甲基異喹啉(O.99g，6.91mmol)，NBS(1.35g，1.1eq)和AIBN(10mg，催化量)加入CCL(15mL)，然後將其回流2小時。通過過濾除去懸浮顆粒，並用CCl4洗滌。將有機層合併，減壓濃縮，並且通過柱色鐠法分離(30%，乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(270mg收率18%),為紫色固體。^一NMR(500MHz，CDC13)58.48(d，1H)，8.25(d，1H)，7.87(d，1H)，7.75-7.67(2個t，2H)，7.65(d，1H)製備17-2)2-(2-異喹啉-l-基曱基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(110mg，0.52mmol)和在製備17-1)中得到的1-溴曱基-異喹啉(151mg，1.3eq)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(135mg，73%)。'H-NMR(500MHz，CDC13)58.42(d，1H)，8.26(d，1H)，7.82(d，1H)，7.77(d，1H)，7.60(t，1H)，7.57(d，1H)，7.22(d，1H)，6.06-5.91(ABq，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.91(t，1H)，2.Ol-l.78(2個m，2H)，1,21(t，3H)，0.96(t，3H)製備17-3)5-氟-3-[2-(2-異喹啉-1-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備17-2)的化合物(130mg，0.37mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(150mg，79%)。力-醒R(500MHz，CDC13)58.39(d，1H)，8，27(d，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.73-7.56(m，3H)，7.22(m，1H)，6.12-5.95(m，2H)，5.23-4.68(m，3H)，3.80(m，1H)，2.92-2,58(m，2H)，2.19(m，1H)，1.75(m，1H)，1.34(m，9H),0.96(m，3H)實施例17)5-氟-3-[2-(2-異喹啉-l-基甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-丁醯基氨基]-4-氧代-戊酸使製備17-3)的化合物(150mg，0.29mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(123mg，92%)。^-NMR(500MHz，DMS0-d6)512.42(brs，1H)，8.74-8.64(dd，1H)，8.28(m，2H)，7.98(d，1H)，7.87(m，1H)，7.79(m,1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.37(m，1H)，5.92(m，2H)，5.22-5.OO(m，2H)，4.60-4.48(m，1H)，3.67(m，1H)，2.74-2.54(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，0.84(m，3H)製備18-1)2-[2-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(100mg，0.476mmo1)和1-溴甲基-2-氯苯(127mg，1.3eq，Aldrich)根據與製備2-1)相同的方法進行反應，得到標題化合物(92mg，58%)。力-NMR(500MHz，CDC13)57.77(d，1H)，7.37(d，1H)，7,23-7.16(m，3H)，7.07(d，1H)，5.51-5.43(ABq，2H)，4.21-4.10(m2H)，3.90(t，1H)，2.02-1.79(2個m，2H)，1.22(t，3H)，0.96(t,3H)製備18-2)3-{2-[2-(2-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備18-1)的化合物(92mg，0.275mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(113mg，83%)。iH-NMR(500MHz，CDC13)57.82(2個d，1H)，7.54(m，1H)，517.38(m，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.09-7.02(m，1H)，5.54-5.44(m,2H)，5，21-4.71(m，3H)，3.79(m，1H)，2.90-2,56(m，2H)，2.16(m，1H)，1.73(m，1H)，1.41&1.38(2個d，9H)，0.96(m，3H)實施例18)3-{2-[2-(2-氯-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸使製備18-2)的化合物(103mg，0.29mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(74mg，81%)。'H-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.63(br，1H)，7.91(m，1H)，7.45-7.25(m，4H)，7.OO(m，1H)，5.32(m，2H)，5.30-4.60(br,2H)，4.57&4.50(2個brm，1H)，3.69(m，1H)，2.70—2.50(br，2H)，1.77-1.65(m，2H)，0.84(m，3H)製備19-1)2-[2-(3-氯-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(98mg，0.466mmol)和l-溴曱基-3-氯苯(127mg,1.3eq，Aldrich)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(115mg，74%)。力-NMR(500MHz，CDC13)57.74(d，1H)，7，38(s，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.歸，1H)，5.32-5.22(ABq，2H)，4.21-4.10(m2H)，3.84(t，1H)，1.99-1.75(2個m，2H)，1.20(t，3H)，0.94(t，3H)製備19-2)3-{2-[2-(3-氯-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備19-1)的化合物(115mg，0.343mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(130mg，77%)。力-NMR(500MHz，CDC13)57.80(m，1H)，7.54(d，1H),7.38(d,1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.18(m，1H)，5.31-5.25(m，2H)，5.21-4.71(m，3H)，3.76(m，1H)，2.91-2.62(m，2H)，2.14(m，1H)，1.69(m，1H)，1.43&1.39(2個d，9H)，0.96(m，3H)實施例19)3-{2-[2-(3-氯-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸使製備19-2)的化合物(120mg，0.243mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(87mg，82%)。卞-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.62(br，1H)，7.89(m，1H)，7.32-7.30(m，4H)，7.20(m，1H)，5.28-5.18(m，2H)，5.20-4,60(br，2H)，4.58&4.50(2個brm，1H)，3.66(m,1H)，2.70-2.50(br，2H)，1.77-1.58(m，2H)，0.84(m，3H)製備20-l)2-[2-(3-溴-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯使製備6-6)的化合物(100mg，0.48咖ol)和l-溴-3-溴甲基苯(154mg,1.3eq，Aldrich)根據與製備2-l)相同的方法進行反應，得到標題化合物(102mg，54%)。NMR(500MHz，CDCU;50.95(t，3H)，0.96(t，3H)，1.78-1.95(m，2H)，3,85(t，1H)，4.15(m，2H)，5.27(q，2H)，7.17-7.45(m，5H)，7.54(s，1H)，7.75(d，1H)製備20-2)3-{2-[2-(3-溴-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸叔丁酯使製備20-1)的化合物(100mg，0.254mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(120mg，88%)。力NMR(500MHz，CDC13);50.96(m，3H)，1.41(d，9H)，1.69(m，1H)，2.13(m，1H)，2.60-2.91(m，2H)，3.76(m，1H)，4.77(m，1H)，5.Ol(m，2H)，5.29(m，2H)，7.18(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.52(m,2H)，7.80(m，1H)實施例20)3-{2-[2-(3-溴-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-氟-4-氧代-戊酸使製備20-2)的化合物(80mg，0.15mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(59mg，81%)。^應R(500MHz,CDC13);50.96(m，3H),1.68(m，1H)，2.06(m，1H)，2.50-3.16(m，2H)，3.84(m，1H)，4.77(m，3H)，5.29(m，2H)，7.19-7.52(m,6H),7.91(m，1H)製備21-1)2-[3-氧代-2-(2-三氟甲基-千基)-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁酸乙酯將製備6-6)的化合物(104mg，0.50mmo1)，DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯，151mg，1.5eq)，(2-三氟曱基-苯基)-甲醇(131mg，1.5eq)和三苯膦(261mg，2.0eq)溶解於THF(6mL)中，並且在室溫攪拌254小時。將混合物減壓濃縮並且通過柱色鐠法分離(30。/4EA/己烷)，得到標題化合物(125mg，68%)。力-醒R(500MHz，CDCh)57.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.44(t，1H)，7.36(t，1H)，7.26(d，1H)，6.97(d，1H)，5.62-5.54(ABq，2H)，4.21—4.12(m，2H)，3.90(t，1H)，2.03-1.81(2個m，2H)，1.22(t，3H)，0.97(t，3H)製備21-2)5-氟-4-氧代-3-{2-[3-氧代-2-(2-三氟甲基-苄基)-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-戊酸叔丁酯使製備21-1)的化合物(125mg，0.34mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(48mg，27°/。)。^-NMR(500MHz，CDC13)57.83(2個d，1H)，7.68(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，7.00-6.92(2個d，1H)，5.69-5.51(m，2H)，5.21-4.73(m，3H)，3.78(m，1H)，2.90-2.58(m，2H)，2.16(m，1H)，1.75(m，1H)，1.37(m，9H)，0.96(m:3H)實施例21)5-氟-4-氧代-3-{2-[3-氧代-2-(2-三氟甲基-節基)-2，3-二氫-峻嗪-4-基]-丁醯基氨基}-戊酸FO0使製備21-2)的化合物(48mg，0.092mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(37mg，86%)。^-NMR(500MHz，CDC13)57.92(dd,1H)，7.70(d，1H)，7.60(bs，1H)，7.45(t，1H)，7.39(t，1H)，7.35(m，1H)，6.95(d，1H)，5.64-5.51(m，2H)，4.77—4.35(m，3H)，3.84(m，1H),3.06-2.90(m，HNNN1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.12(m，1H)，1.74(m，1H)，0.97(t，3H)製備22-1)2-[3-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁酸乙酯將製備6-6)的化合物(100mg，0.48mmo1)，DIAD(偶氮二曱酸二異丙酯，192mg，2.0eq)，(3-三氟甲基-苯基)-曱醇(168mg，2.0eq)和三苯膦(312mg，2.5eq)溶解於THF(6mL),並且在室溫攪拌2小時。將混合物減壓濃縮並且通過柱色i脊法分離(30。/。EA/己烷)，得到標題化合物(158mg，90%)。'H-NMR(500MHz，CDCU57.76(d，1H)，7.65(s，1H),7.60(d，1H)，7.53(d，1H)，7.43(t，1H)，7.20(d，1H)，5.40-5.30(ABq，2H)，4.20-4.08(m，2H)，3.85(t，1H)，2.Ol-l.76(2個m，2H)，1.19(t，3H)，0.94(t，3H)製備22-2)5-氟-4-氧代-3-{2-[3-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-戊酸叔丁酯使製備22-1)的化合物(157mg，0.43mmol)根據與製備3-5)相同的方法進行反應，得到標題化合物(93mg，41%),'H-醒R(500MHz，CDCU57.80(2個d，1H)，7'65(2個s，1H)，7.60(m，1H)，7.52(m，2H)，7.44(m，1H)，7.18(2個d，1H)，5.42-5.33(m，2H)，5.18-4.71(m，3H)，3.74(m，1H)，2.90-2.60(m，2H)，2.12(m，1H)，1.68(m，1H)，1.42&1.38(2個s，9H)，0.94(m，3H)實施例22)5-氟-4-氧代-3-{2-[3-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-2，3-二氫-噠漆-4-基]-丁醯基氨基}-戊酸使製備22-2)的化合物(93mg，0.18mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(75mg，90%)。^-NMR(500MHz，CDC13)57.90(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.57(m，2H)，7.45(t，1H)，7.32(m，1H)，5.37(m，2H)，4.86-4.35(m，3H)，3.84-3.96(m，1H)，3.13-2.92(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.08(m，1H)，1.69(m，1H),0.96(t，3H)製備23-l)(3S)-3-{[(千基氧基)羰基]氨基}-5-(叔丁氧基)-2-羥基-5-氧代戊基2，6-二氯苯甲酸酯在氮氣氣氛下向N-千基氧基羰基-p-叔丁基-天冬氨酸(5.03g，15.6mmol)和NMM(1.90mL，17.1mmol)加入無水四氫吹喃(60mL)，將其保持在-15"C。加入氯甲酸異丁酯(2.12mL，16.3mmol),並將混合物攪拌約20分鐘。向保持在0X:的反應混合物加入重氮曱烷-乙醚溶液(由2.0eq的1-曱基-3-硝基-1-亞硝基-胍合成，60mL)，然後將其在ox:攪拌30分鐘，得到重氮酮衍生物。在ox:向其中加入30%HBr/AcOH(6.42mL，2.0eq)，並且攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯提取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)，和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到溴甲基酮衍生物(6.4g)。將溴甲基酮衍生物(4.36g)和2，6-二氯苯甲酸(2.28g，1.1eq)溶解於二甲基甲醯胺(18mL)中，向其中加入KF(1.58g，2.5eq),並將混合物在室溫攪拌2小時。將通過減壓濃縮得到的殘餘物用乙酸乙酯提取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)，和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到2，6-二氯節氧基甲基酮衍生物。將這個化合物溶解於甲醇(2GmL)，並且通過加入NaBH4(412mg)-甲醇溶液(40mL)進行反應。使反應混合物緩慢回溫到室溫，維持2小時。用乙酸中止反應。將反應混合物減壓蒸餾以除去甲醇，用乙酸乙酯提取(50mLx2)，用水和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，減壓濃縮，並且通過柱色鐠法分離(乙酸乙酯-己烷，1:5)，得到4.80g(86W的標題化合物。^-NMR(400MHz,CDC13)&7.3陽7.2(m，8H)，5.9(m，1H)，5.2(m，4H)，4.7(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H),1.4(s，9H)製備23-2)(3S)-3-氨基-5-(叔丁氧基)-2-羥基-5-氧代戊基2，6-二氯苯甲將製備23-1)的化合物(4.80g，9.37,ol)溶解於EtOH，並且在氫氣球下進行脫爺基氧基羰基化(Pd/C)進行40分鐘，得到3.47g(98%)的標題化合物。;H-薩(400MHz,DMSO-d)58.2(br，2H)，7.6-7.5(m，3H)，6.1(m，1H)，4.4-3.9(m，3H)，3.0-2.6(m，2H)，1.4(s，9H)製備23-3)2，6-二氯-苯甲酸(S)-4-叔丁氧基羰基-3-{2-[2-(2-叔丁基-節基)_3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-2-氧代-丁酯根據與製備2-3)相同的方法水解製備6-8)的化合物，得到羧酸衍生物.將這個羧酸衍生物(IOOmg，0.304mmol)，製備23-2)的化合物(151mg，1.2eq)和HATU(337mg，1.3eq)的混合物冷卻到0X:，向其中加入在DMF溶劑(4mL)中的三乙胺(O.17mL，4.0eq)，並使混合物反應1小時。將溶劑減壓蒸餾。殘餘物用乙酸乙酯提取(30mLx2)，用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到2，6-二氯-苯甲酸(S)-4-叔丁氧基羰基-3-{2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-2-羥基-丁酯。向這個化合物和Dess-Martin試劑(260mg，2.0eq)中加入無水二氯甲烷UmL)，然後將其在室溫攪拌0.5小時。用異丙醇(lmL)中止反應。在減壓下通過硅藻土過濾除去固體，並用乙酸乙酯提取(20mLx2)。提取物用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色i普法分離(20-25%乙酸乙酯-己烷)，得到163mg(78^)的標題化合物。力-醒R(500MHz，CDCU57.84(m，1H)，7.62(m,1H)，7.43(t，1H)，7.34-7.25(m，4H)，7.16(m，1H)，7.06(t，1H)，6.83-6.74(2個d，1H)，5.86-5.52(m，2H)，5.22-4.81(m，3H)，3.86(m，1H)，2.89-2.62(m，2H)，2.02(m，1H)，1.75(m，1H)，1,49&1.48(2個s，9H)，1.41&1.37(2個s，9H)，0.99(m，3H)實施例23-1)和23-2)2,6-二氯-苯曱酸(S)-3-UR)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基}-丁醯基氨基}-4-羧基-2-氧代-丁酯和2，6-二氯-苯甲酸(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-爺基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基}-丁醯基氨基)-4-羧基-2-氧代-丁酯使製備23-3)的化合物(159mg，0.29咖ol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物，為兩種非對映體的混合物，然後通過製備TLC將其分離(70%EtOAc/己烷)，得到62mg(42^)和50mg(34%)的每種非對映體。在TLC具有較小極性的化合物被指定為實施例23-1，較高極性的化合物指定為實施例23-2，但是沒有鑑定它們的具體的非對映體形式。較低極性的化合物卞-NMR(500匪z，DMS0-d6)58.78(br，1H)，597.93(m，1H)，7.56-7.52(m，3H)，7.40(m，1H)，7.34(t，1H)，7.ll(邁:1H)，7.05(m，1H)，6.67(d，1H)，5.58-5.42(ABq，2H)，5.30-4.60(brm，3H)，4.58&4.50(2個brm，1H)，3.72(m，1H)，2.70-2.50(br，2H)，1.82-1.63(m，2H)，1.40(m，9H)，0.85(m，3H)(實施例23-1)較高極性的化合物^-NMR(500匪z，DMSO-d》58.74(br，1H)，7.93(m，1H),7.57-7,51(m，3H)，7.40(d，1H)，7.34(d，1H)，7,ll(m1H)，7.02(m，1H)，6.67(d，1H)，5.56-5.43(ABq，2H)，5.26-5.OO(brm，2H)，4.72(m，1H)，3.70(m,1H)，2.76-2.50(br，2H)，1.82-1.63(m，2H)，1.38(s，9H)，0.85(t，3H)(實施例23-2)製備24-1)叔丁基(3S)-3-氨基-4-羥基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸酯(pentanoate)使N-苄基氧基羰基-p-叔丁基-天冬氨酸(17.9g，55.5mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚根據與製備23-l)和23-2)相同的方法進行反應，得到13.2g(68W的標題化合物。丄H-腿(徹MHz，DMSO-(U58.2(br，2H)，7.6-7.5(m，1H)，5.9(m，1H)，4.3-4.l(m，3H)，3.6(m，1H)，2.7(m，1H)，1.4(s，9H)製備24-2)(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸叔丁酯和；(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸叔丁酯formulaseeoriginaldocumentpage60使製備6-8)的化合物(104mg，0.29mol)根據與製備2-3)相同的方法水解，得到羧酸衍生物。將這個羧酸衍生物(95mg，0.29mmo1)，製備24-1)的化合物(113mg，1.2eq)和HATU(143mg，1.3eq)的混合物冷卻到0。C，向其中加入在DMF溶劑(5mL)中的三乙胺(O.16mL，4.Oeq)並使混合物反應2小時。將溶劑減壓蒸餾。殘餘物用乙酸乙酯提取(30mLx2)，用水、碳酸氬鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，減壓濃縮，並且通過製備TLC預先純化(500%EA/己烷)，得到172mg(89%)的(S)-3-{2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠漆-4-基]-丁醯基氨基}-4-羥基-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸叔丁酯。向這個化合物和Dess-Martin試劑(220mg，2.0eq)中加入無水二氯甲烷(4mL)，然後將其在室溫攪拌1小時。用異丙醇(1mL)中止反應。在減壓下通過硅藻土過濾除去固體，並用乙酸乙酯提取(20mLx2)。提取物用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過製備TLC純化(30%EA/己烷)，得到74mg(38。/。)較低極性的標題非對映體和67mg(35。/。)的較高極性的標題非對映體。較低極性的非對映體!H-麗R(500MHz，CDC13)57.83(d,1H)，7.59(d,1H)，7.42(d，1H)，7.22(d，1H)，7.17(t，1H)，7，06(t，1H)，6.76(m，1H)，6.73(d，1H)，5.65(Abq，2H)，5.19-5.02(Abq,2H)，4.75(m，1H)，3.81(dd，1H)，2.76(dd，1H)，2.59(dd，1H)，2.19(m，1H)，1.73(m，1H)，1.48(s，9H)，1.34(s，9H)，0.98(t，3H)較高極性的非對映體'H-NMR(500MHz，CDC13)57.83(d，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，7.14(t，1H)，7.05(t，1H)，6.78(d，1H)，6.72(m，1H)，5.74-5，58(Abq,2H)，5.07-4.83(Abq，2H)，4.82(m，1H)，613.80(dd，1H)，2.89(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.16(m，1H)，1.75(m，1H)，1.48(s，9H)，1.39(s,9H)，0，96(t，3H)實施例24-1)和24-2)(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基〗-丁醯基氨基';-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸使在製備24-2)中製備的較低極性的化合物(74mg，0.11mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到的標題化合物之一(58mg，87%),將其指定為實施例24-1)。^-醒R(500MHz，CDC13)57.91(d，1H),7.43(d，1H)，7.39(bs，1H)，7.18(t，1H)，7.05(t，1H)，6.75(m，1H)，6.70(d，1H)，5.65(s，2H)，5.40-4.50(m，3H)，3.95(m，1H)，3.01(m，1H)，2.55(m，1H)，2.13(m,1H)，1.73(m，1H)，1.47(s，9H)，0.97(t，3H)(實施例24-1)使在製備24-2)中製備的較高極性的化合物(67mg，0.10mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到另一種標題化合物(60mg，98%),將其指定為實施例24-2)。^-NMR(500MHz，CDC13)57.91(d，1H)，7.42(d，1H)，7.31(bs，1H)，7.16(t，1H)，7.03(t，1H)，6.75(m，1H)，6.70(d，1H),5.65(s，2H)，4.89-4.03(m，3H)，3.76(m，1H)，2.99(m，1H)，2.70(m，1H)，2.12(m，1H)，1.75(m，1H)，1.48(s，9H)，0.97(t，3H)(實施例24-2)製備25-l)(S)-3-{2-[2-(3-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸叔丁酯使製備7-2)的化合物(135mg，0.38mmol)根據與製備24-2)相同的方法進行反應，得到標題化合物(198mg，79%)。!H-NMR(500MHz，CDCh)57.79(2個d，1H)，7.63(m，1H)，7.42(2個s，1H)，7.32-7.14(m，4H)，6.73(m，1H)，5.43-5,21(m，2H)，5.20-4.71(m，3H)，3,77(m，1H)，2.93-2.59(m，2H)，2.15(m，1H)，1.69(m，1H)，1.43&1.40(2個s，9H)，1.29(s，9H)，0.95(m，3H)實施例25-1)和25-2)(S)-3-{(R)-2-[2-(3-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠溱-4-基〗-丁醯基氨基}-4-氣代-5-(2，3，5,6-四氟-苯氧基)-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(3-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氳-噠漆-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸使製備25-l)的化合物(75mg，0.11mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物，為兩種非對映體的混合物，然後通過製備TLC將其分離(70%EtOAc/己烷)，得到31mg(44W的較低極性的非對映體(實施例25-l)和33mg(48W的較高極性的非對映體(實施例25-2)。較低極性的非對映體力-醒R(500MHz，DMSO-(U58.70(m，1H)，7.87(d，1H)，7.50(邁，1H)，7.30(s，1H)，7.24(d，2H)，7.18(m,1H)，6.97(m，1H)，5.24-5.03(m，4H)，4.64-4.52(m，1H)，3.68(m，1H)，2.68-2.58(m，2H)，1.73(m,1H)，1.63(m，1H)，1.19(s,9H),0.82(m，3H)(實施例25-1)較高極性的非對映體^-NMR(500MHz，DMSO-d6)58.66(m，1H)，7.87(d，1H)，7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，7.25(2個d，2H)，7.16(m，1H)，6.96(m，1H)，5.23—4.90(m，4H)，4,63-4.54(m，1H)，3.68(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，1.73(m，1H)，1.63(m，1H)，1.19(s，9H)，0.82(m，3H)(實施例25-2)製備26-1)(S)-2-氨基-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯鹽酸鹽向Cbz-Asp(0-叔丁基)-0H.H20(5.00g，14.6mmol)和K2C03(4.05g，2.0eq)中加入DMF(100mL)和Mel(2.74mL，3eq)，然後將其在室溫攪拌2-3小時。將溶劑減壓蒸餾。殘餘物用乙酸乙酯提取(100mLx2),用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過柱色鐠法純化(30。/。乙酸乙酯/己烷)，得到(S)-2-苄基氧基羰基氨基-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯以化學計量的收率。將這個化合物溶解於MeOH(100mL)，加入c-HCl(1.1mL，1.0eq),並且在氫氣球下進行脫節基氧基羰基化(Pd/C)40分鐘，從而得到3.28g(96W的標題化合物。製備26-2)(S)-2-{2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯使製備6-8)的化合物根據與製備2-3)相同的方法水解，得到羧酸衍生物。將羧酸衍生物(938mg，2.86mmo1)，製備26-l)的化合物(753mg，1.1eq)和HATU(1.41g，1.3eq)的混合物冷卻到，向其中加入在DMF溶劑(18mL)中的三乙胺(2.00mL，5.0eq)並使混合物在室溫反應1小時，將溶劑減壓蒸餾.殘餘物用乙酸乙酯提取(50mLx2)，用水、碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，殘餘物通過柱色鐠法純化(50%乙酸乙酯-己烷)，得到1.24g(84^的標題化合物。!H-腿(400MHz，CDC13)57.84(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.41-7.32(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.23(m，1H),7.14(m，1H)，6.92-6.83(dd，1H)，5.76-5.65(m，2H)，4.82(m，1H)，3.91(m，1H)，3.76,3.68(2個s，3H)，2.92-2.63(m，2H)，2.19(m，1H)，1.76(m，1H)，1.55(s，9H)，1,46，1.42(2個s，9H)，1.02(m，3H)。製備26-3)(S)-5-溴-3-{2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-戊酸叔丁酯將製備26-2)的化合物(1.24g，2,41mmol)根據與製備2-3)相同的方法水解，得到羧酸衍生物(1.15g，95%)。在氮氣氣氛下向這個羧酸衍生物(1.15g，2.30mmol)和N醒(O.28mL，2.53mmol)中加入無水四氫呋喃(20mL)，將其保持在O"C。加入氯甲酸異丁酯(O.31mL，2.42隨o1)，並將混合物攪拌約30分鐘。向保持在Or的反應混合物加入重氮曱烷-乙醚溶液(由4.0eq的l-甲基-3-硝基-l-亞硝基-胍合成，40mL)，然後將其在OX:攪拌4小時，得到重氮酮衍生物。在010向其中加入30%HBr/AcOH(1.02mL，2.0eq)，並且攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯提取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)，和氟化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮，得到溴甲基酮衍生物(1.30g，98%)。這些化合物不經進一步純化用於下一個反應。^-NMR(500固z，CDC13)57.84(dd,1H)，7.63-7.58(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.09(m，1H)，6.83-6.75(dd，1H)，5.74-5,62(m，2H)，4.91,4.82(2個m，1H),4.12-3.93(m，2H)，3.79(m，1H)，2.91-2.60(m，2H)，2.17(m，1H)，1.74(m，1H)，1,49(s:9H)，1.40，1.36(2個s，9H)，0.97(m，3H)。製備26-4)(S)-3-{2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠漆-4-基〗-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，6-三氟-苯氧基)-戊酸叔丁酯將製備26-3)的化合物(100mg，0.17mmol)和2，3，6-三氟-苯酚(31mg，1.2eq)溶解於二甲基甲醯胺(2mL),向其中加入KF(25mg，2.5eq)，並將混合物在室溫攪拌4小時。將通過減壓濃縮得到的殘餘物用乙酸乙酯提取，用水、飽和碳酸氬鈉水溶液(兩次)，和氯化鈉水溶液洗滌，千燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過製備TLC純化(70%乙酸乙酯/己烷)，得到77mg(69。/n)的標題化合物。^-NMR(500MHz，CDC13)57.82(m，1H)，7.56(m，1H)，7.42(t，1H)，7.23"，1H)，7.16(m，1H),7.06(m，1H)，6.82-6.73(m，3H)，5.76-5.55(m，2H)，5.10-4.78(m，3H)，3.82(m，1H)，2.94-2.60(m，2H)，2.16(m，1H)，1.73(m，1H)，1.46(s，9H)，1.39，1.34(2個s,9H)，0.95(m，3H)。實施例26-l)和26-2)(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠噪-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，6-三氟-苯氣基)-戊酸和(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2,3-二氬-噠溱-4-基]-丁醯基氨基}-4-氧代-5-(2，3，6-三氟-苯氧基)-戊酸66使製備26-4)的化合物(77mg，0.12mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物，為兩種非對映體的混合物，然後通過製備TLC將其分離(50%乙酸乙酯/己烷)，得到24mg(34^的較低極性的非對映體(實施例26""1)和17mg(24°%)的較高極性的非對映體(實施例26-2)。較低極性的非對映體卞-NMR(500MHz，CDC13)57.89(d，1H)，7,43(d，1H)，7.30(m，1H)，7.18(t，1H)，7.05(t，1H)，6.83(m,2H)，6.71(d，1H)，5.67-5.63(m，2H)，4.82-4.10(m，3H)，3.84(m，1H)，2.86(m，1H)，2.52(m，1H)，2.16(m，1H)，1.73(m，1H)，1.48(s，9H)，0.95(t，3H)。較高極性的非對映體'H-NMR(500MHz，CDC13)57.90(d，1H)，7.41(d，1H)，7.32(m，1H)，7.15(t，1H)，7.02(t，1H)，6.79(m，2H)，6.70(d，1H)，5.63(m，2H),4.89-4.05(m，3H)，3.90(m，1H)，3.05(m1H)，2.69(m，1H)，2.12(m，1H)，1.73(m，1H)，1.47(s，9H)，0.96(m，3H)。製備27)(S)-3-{2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-5-(2，6-二氟-苯氧基)-4-氧代-戊酸叔丁酯將製備26-3)的化合物(100mg,0.17mmol)和2，6-二氟-苯酚(27mg，1.2eq)溶解於二甲基甲醯胺(2mL)，向其中加入KF(25mg，2.5eq)，並將混合物在室溫攪拌4小時。將通過減壓濃縮得到的殘餘物用乙酸乙酯提取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)，和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S0j，並且減壓濃縮。殘餘物通過製備TLC純化(70%乙酸乙酯/己烷)，得到77mg(7iy。)的標題化合物。'H-NMR(500匪z，CDC13)57.79(m，1H)，7.54(m，1H)，7.41(m，1H)，7.23(m，1H)，7.16(m，1H)，7.05(m，1H)，6.92—6.72(m，4H)，5.76-5.52(m，2H)，5.02-4.73(m，3H)，3.84(m，1H)，2.97-2.62(m，2H)，2.15(m，1H)，1.71(m，1H)，1.48(s，9H)，1.40,1.34(2個s，679H)，0.96(m，3H)。實施例27-1)和27-2)(S)-3-{(R)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嚷-4-基]-丁醯基氨基}-5-(2，6-二氟-苯氧基)-4-氧代-戊酸(S)-3-{(S)-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2,3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-(2，6-二氟-苯氧基)-4-氧代-戊酸使製備27)的化合物(75mg，0.11mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，得到標題化合物，為兩種非對映體的混合物，然後通過製備TLC將其分離(50%EtOAc/己烷)，得到25mg(36。/。)的較低極性的非對映體(實施例27-1)和24mg(35。/。)的較高極性的非對映體(實施例27-2)。較低極性的非對映體^-麗R(500MHz,CDC13)57.88(d，1H)，7.43(d，1H),7.28(m，1H)，7.18(t，1H),7.05(t，1H)，6.97(m，1H)，6.87(t，2H)，6.71(d，1H)，5.67-5.63(m，2H)，4.77-4.10(m，3H)，3.82(m，1H)，2.83(m，1H)，2.51(m，1H)，2.14(m，1H),1.71(m，1H)，1.48(s，9H)，0.95(t，3H)較高極性的非對映體力-NMR(500MHz，CDC13)57.87(d，1H)，7.41(d，1H)，7.29(m，1H)，7.16(t,1H)，7.03(t，1H)，6.93(m，1H)，6.83(t，2H)，6.72(d，1H)，5.67-5.62(m，2H)，4.88-4.10(m，3H)，3.87(m，1H)，3.04(m，1H)，2.67(m,1H)，2.ll(m，1H)，1.72(m，1H)，1.46(s，9H)，0.96(t，3H)。製備28)(S)-3-{2-[2-(2-叔丁基-苄基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基}-5-(二苯基-次膦醯基氧基(phosphinoyloxy))-4-氧代-戊酸叔丁酯將製備26-3)的化合物(100mg，0.17mmol)和二苯基次膦酸(45mg，1.2eq)溶解於二曱基甲醯胺(2mL),向其中加入KF(25mg，2.5eq)，並將混合物在室溫攪拌4小時。將通過減壓濃縮得到的殘餘物用乙酸乙酯提取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)，和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水Na2S04)，並且減壓濃縮。殘餘物通過製備TLC純化(50%乙酸乙酯/己烷)，得到80mg(65。/。)的標題化合物。'H-腿(500MHz，CDC13)57.87-7.76(m，5H)，7.56-7.41(m,8H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(m，1H)，6.83-6.72(dd，1H)，5.77-5.56(m，2H)，4.94-4.62(m，3H)，3.77(m，1H)，2.79-2.54(m，2H)，2.09(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48(s，9H)，1.36&1.31(2個s，9H)，0.89(m，3H)。實施例28)(S)-3-{2-[2-(2-叔丁基-千基)-3-氧代-2，3-二氫-噠喚-4-基]-丁醯基氨基}-5-(二苯基-次膦醯基氧基)-4-氧代-戊酸使製備28)的化合物(80mg，0.11mmol)根據與實施例2)相同的方法進行反應，減壓濃縮，並且通過製備TLC分離(10%MeOH/CH2Cl2)，得到68mg(910的標題化合物，為兩種非對映體的混合物。!H-NMR(500MHz，CDC13)57,80-7.71(m，5H)，7.52-7.40(m，7H)7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.04(m,1H)，6.75(m，1H)，5.72-5.49(m2H)，4.76-4.10(m，3H)，3.84(m，1H)，2.93-2.54(m，2H)，1,98(m，1H)，1.65(m，1H)，1.46(s，9H)，0.87-0.79(m，3H)。實驗l半胱天冬蛋白酶抑制效果的測定通過對在Thornberry，N.A.等人，Nature,1992，356，768.Thornberry，N.A.MethodsinEnzymology，1994，244，615.Walker,N.P.C.等人Cell，1994，78，343中已知的方法的改進來表達、純化、和活化已知為半胱氨酸蛋白酶類的(X2P2形式的半胱天冬蛋白酶-1和半胱天冬蛋白酶-8，並且還通過類似的方法純化半胱天冬蛋白酶-9，對它們的抑制活性進行試驗。簡而言之，在大腸桿菌(E.Coli)中表達pl0和p20亞單位(Thornberry,N.A.等人，Nature,1992，356，768)並且通過鎳柱和陰離子交換色鐠法純化，得到半胱天冬蛋白酶-l、半胱天冬蛋白酶-8和半胱天冬蛋白酶-9。為如此獲得的半胱天冬蛋白酶-l使用螢光底物AcYVAD-AFC、和為半胱天冬蛋白酶-8使用AcDEVD-AFC、和為半胱天冬蛋白酶-9使用AcLEHD-AFC，來測定合成抑制劑的比活度。酶反應在25X:進行，在對於10nM半胱天冬蛋白酶-l的50pMAcYVAD-AFC、對於2.lnM半胱天冬蛋白酶-8的50juMAcDEVD-AFC和對於200nM半胱天冬蛋白酶-9的150yMAcLEHD-AFC的存在下使用在緩衝溶液中的不同濃度的抑制劑，所述緩衝溶液包含50mMHEPES(pH7.50)、10。/。(w/v)蔗糖、0.1%(w/v)CHAPS，lOOmMNaCl:lmMEDTA、和10mMDTT。通過使用焚光分光計測量隨時間推移的反應速度和通過得到初始速率常數測定抑制劑的抑制常數Ki和K。bs。L由LineweaverBurkPlot計算得到，K。&從以下方程1計算得到。方程式lKobs卜ln(l-At/Aoo)/t其中At是指在時間t的裂解速率(%)，和A。。是指最大裂解速率00。以405nm的激發波長和505n邁的發射波長使用MolecularDeviceCo.的SpectraMAXGeminiXSFluorescentSpectrometer。如下測定抑制劑的體內抑制活性使用Fas抗體(UpstateBiotech05-201)使Jurkat細胞(ATCCTIB-152)發生細胞程序死亡並且通過在FrancoeurA.M.和AssalianA.(1996)Biochemica3，19-25中已知的WST-1方法檢測顏色改變來觀察在用抑制劑處理細胞時的活的Jurkat細胞的量。以440nm的吸收波長寸吏用MolecularDeviceCo.的SpectraMAX340分光儀。表ltableseeoriginaldocumentpage71實驗2在小鼠中對由Fas抗體誘導的肝臟受傷的治療作用步驟l)血樣的製備將雄性的Balb/c小鼠(6周齡，CharlesRiver實驗室，大阪，日本)保持在22X:，55%相對溼度，和12小時照明-黑暗循環的條件下。食物和水不限量供應。在無熱原的磷酸鹽緩衝液中溶解Fas抗體(Jo2;BDpharmingen，SanDiego，California),然後將其以0.15mg/kg的量通過尾部靜脈注射給每隻小鼠。在注射Fas抗體之後，立即對小鼠口服給予其中溶解試驗化合物的媒介物(PEG400:乙醇=2:1的混合物，用磷酸鹽緩衝液稀釋20倍)或單獨的媒介物。在給藥6小時後，從心臟取得血樣。步驟2:血漿轉氨酶活性的測定根據生產商的說明使用ALT試驗試劑盒(AsanPharm.Co.，SeouL，Korea)測定步驟1中所得血樣的血漿ALT活性。結果表明，注射Fas抗體急劇地增加血漿中的ALT活性，而試驗化合物以劑量依賴性的方式抑制酶活性升高。基於這些結果，使用GraphPadCo.的Prism軟體計算試驗化合物的EDs。值，為0.001-10mg/kg。工業實用性如實驗部分的上述結果所示，，本發明的式(l)的化合物具有優異的半胱天冬蛋白酶抑制活性，並且特別是在Fas抗體誘導的肝臟損傷的動物模型中表現出治療作用。因此，式(l)的化合物可以有利地用於治療由半胱天冬蛋白酶介導的各種疾病和症狀。權利要求1.式(1)的化合物或其藥學可接受的鹽[式1]其中I)R1表示H、C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、芳基、或所有天然胺基酸的側鏈殘基，II)R2表示H、C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、芳基、或所有天然胺基酸的側鏈殘基，III)R3表示H、C1-C5-烴基、羥基、C1-C5-烴氧基、或滷素，IV)R4表示H、C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、或芳基，V)R5表示H、C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、或芳基，VI)R6和R7彼此獨立地表示H、C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、或芳基，VII)X表示-CH2OR9(R9是C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、或芳基)，-CH2OC(＝0)R10(R10是C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、或芳基)，-CH2-OP(＝O)R112(R11是C1-C5-烴基、C3-C10-環烴基、或芳基)，或-CH2-W(W為滷素)。2.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Rs表示被以下基團取代的d-Cs-烴基被取代的或未被取代的C廣d。-環烴基或被取代的或未被取代的芳基；或者表示被取代的或未被取代的芳基。3.權利要求2的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R5表示被C廣d。-環烴基或芳基取代的d-C5-烴基，所述C廣d。-環烴基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-C5-烴基、羥基、d-C5-烴氣基和卣素，所述芳基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-C廣烴基、羥基、d-C5-烴氧基和滷素；或者表示為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代的芳基d-C廣烴基、羥基、d-C5-烴氧基和卣素。4.權利要求l的化合物或其藥學可接受的鹽，其中I)W表示所有天然胺基酸的側鏈殘基，n)R2表示d-c5-烴基、m)R3表示H、c「c廣烴基、C「Cs-烴氧基、或面素，IV)R4表示H，V)W表示被C3-d。-環烴基或芳基取代的d-C廣烴基，所述Cfd。-環烴基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代CrCs-烴基、羥基、d-Cs-烴氧基和面素，所述芳基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-Cs-烴基、羥基、d-C廣烴氧基和卣素；或者表示為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代的芳基d-C廣烴基、羥基、d-Cs-烴氧基和面素，VI)116和R7彼此獨立地表示H，VII)表示-CH2OR9(R9為C「C5-烴基、C3-d。-環烴基、或芳基)，-CH20C(-0)lT(R1。為C「C5-經基、C廠d。-環烴基、或芳基)，或-CH2-W(W為卣素)。5.權利要求l的化合物或其藥學可接受的鹽，其中1)Ri表示-CH2C00H，n)R2表示C廣Cs-烴基、m)ie表示H、c「c廣烴基、c「Cs-經氧基、或卣素，IV)R4表示H,V)RS表示被C3-d。-環烴基或芳基取代的d-C5-烴基，所述C廣d。-環烴基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-C5-烴基、羥基、d-C廣烴氧基和卣素，所述芳基為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代d-Cs-烴基、羥基、d-Cs-烴氧基和滷素；或者表示為未被取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代的芳基d-Cs-烴基、羥基、d-Cs-烴氧基和滷素，VI)W和R7彼此獨立地表示H，VII)X表示-CH20-(2，3，5，6-四氟苯基)，-CH20-(2，3，6-三氟苯基)，-CH20-(2,6-二氟苯基)，-CH20-(2，6-二氯苯甲醯基)或-CH2-F。6.3-2-[2-(2-叔丁基-節基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸。7.3-2-[2-(3-叔丁基-卡基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基]-丁醯基氨基-5-氟-4-氧代-戊酸。8.抑制半胱天冬蛋白酶的藥物組合物，其包括權利要求1-7中任一項定義的化合物或其藥學可接受的鹽作為活性成分，以及藥學可接受的栽體。9.權利要求8的組合物，用於預防炎症和細胞程序死亡。10.權利要求8的組合物，用於治療或預防痴呆、腦中風、由於AIDS引起的腦損傷、糖尿病、胃潰瘍、肝炎引起的腦損傷、肝炎誘導的肝臟疾病、急性肝炎、暴發性肝衰竭、膿毒病、器官移植排斥、風溼性關節炎、由於缺血性心臟病引起的心臟細胞程序死亡、或肝硬化。11.權利要求8的組合物，用於治療急性肝炎或肝硬化。12.權利要求8的組合物，用於治療風溼性關節炎。全文摘要發明涉及可以用作半胱天冬蛋白酶抑制劑的噠嗪酮衍生物、其製備方法、以及包括所述噠嗪酮衍生物的用於抑制半胱天冬蛋白酶的藥物組合物。文檔編號C07D237/14GK101506174SQ200780031549公開日2009年8月12日申請日期2007年7月27日優先權日2006年8月2日發明者吳英秀,張容溱,張惠卿申請人:株式會社Lg生命科學