易於調節釋放速率的微膠囊的製作方法

2023-05-12 21:51:41 2

專利名稱：易於調節釋放速率的微膠囊的製作方法
發明
背景技術：
本發明涉及農業化學品微膠囊化組合物，尤其是除草劑的微膠囊化組合物。本發明還涉及控制釋放其內容物的微膠囊。
在農藥工業中，控制釋放生物活性物質是令人關注的主題。受控制的釋放系統能夠降低農藥的用量和揮發損失。常規乳油和濃懸浮劑的一次性釋放方法的嚴重缺點是農藥易滲入到田間水中，而釋放受控制的系統可明顯克服這一缺點。控制釋放能夠降低產品的毒性，獲得好的作物安全性。利用這些優點開發了多種微膠囊和微球製劑。
現已開發了一些微膠囊化的技術，其中的許多種廣泛地應用在繪圖和醫藥工業。可是在農業領域，大多數商品化技術限於界面聚合形成的聚脲殼壁。芳族的異氰酸酯廣泛地被用作多胺交聯劑(Beestman，US4，280，833)或其它芳族異氰酸酯在原位水解生成胺(Scher，US4，643，764)。上述方法簡單並基本上適用。可是這些堅硬的微孔膠囊不能完全地適合控制釋放的需要。
對上述聚脲微膠囊的釋放機理作過簡單的定義。有報導說，核芯材料從膠囊中溢出或是通過從微膠囊殼壁擴散或是通過在環境壓力引起的微膠囊破裂。調節上述微膠囊釋放速率的唯一手段是改變壁厚或粒徑。
降低壁厚增加釋放速率會受到一定的限制。在操作中或在田間，生成的薄壁容易引起過早的機械破裂，造成立即釋放。當核芯物質(即在殼壁內的物質)通過壁上的縫隙與外部媒介物直接接觸還會引起差的包裝穩定性。一些核芯物質可在膠囊外結晶，在噴霧使用時出現問題。這種產品在抗絮凝方面，與乳油的穩定性相仿。當運送到田間時，與常規的乳油相似會很快釋放。
如果壁厚增加，生物效率很快降至邊際效應水平。實際上，界面聚合也會限制壁厚。隨著聚合物沉澱，反應的擴散受到限制。反應速率會降低到有害的副反應佔優勢的程度。在核芯中殘留的水份引起的異氰酸酯水解是常見的一種副反應。由於這種反應不是發生在界面上，不能保證這種聚合作用對壁形成有所貢獻。
通過改變粒徑調節釋放遇到的最主要的問題與改變壁厚有關。一方面，這是一種簡單的間接調節壁厚的方法。而且，理想的界面聚合技術適合於生產2至12微米範圍的膠囊。在這兩個極限之間，釋放速率不會明顯變化。隨著粒徑增加不可避免地出現擴大粒度分布，其混合效應對釋放速率的限制進一步減弱。
因此，現有技術的微膠囊化工藝只適合生產釋放速率非常快或釋放速率非常慢的微膠囊。對給定的活性成分(例如除草劑)，本領域技術人員很難使釋放速率最優化，從而獲得最大的生物效率。為了突破這些限制，嘗試過多種製劑手段。有人提出兩種包裝或單獨包裝混合的微膠囊和游離農藥活性成分的分散液和溶液(Scher US5，223，477和5，049，182)。本發明的目的之一是提供一種微膠囊，其釋放機理和速率是可信和容易調節的。
本發明概述本發明的一個方面是製備微膠囊化組合物的方法。上述方法包含(a)混合(i)三異氰酸酯，其為具有下式的線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O(1)其中n為4-18，(ii)含有環脂族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯含具有大約6-32碳原子，更優選大約8-18碳原子，和(iii)含有核芯化學物質的水不混溶組合物；(b)加入水液，形成水包油乳液；(c)向乳液中加入多胺；和(d)使三異氰酸酯，二異氰酸酯，和多胺反應，從而生成具有膠囊壁的多元微膠囊，在微膠囊的膠囊壁內，包囊至少主要部分的核芯化學物質。
在本文中「主要部分」意為在步驟(a)加入的核芯化學物質的多於約50％重量最終被包囊在膠囊壁中。優選的，核芯化學物質的多於約75％重量被包囊，最優選的，多於大約90％的核芯化學物質被包囊。
反應步驟(d)優選在加熱混合物條件下進行，直到異氰酸酯在2270cm-1下的紅外吸收峰基本消失。在本文中「基本」意為至少大約90％的峰面積已消失，更優選的至少大約95％的峰面積消失。可將混合物加熱至大約40-60℃，約0．5-3小時。
本發明的一個實施方案中，核芯化學物質包含至少一種農業化學品。適合的農業化學品例如包括除草劑、殺蟲劑、和殺真菌劑；植物生長調節劑；安全劑；肥料；和植物營養物質。在優選的實施方案中，農業化學品包含除草劑。特別優選乙醯苯胺類除草劑如甲草胺、乙草胺和丁草胺。
在另一個優選實施方案中，水-不混溶組合物包含第一種農業化學品如除草劑和第二種農業化學品，如安全劑。
三異氰酸酯優選具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。偶聯劑X的分子量優選小於500。X最優選為與水、醇、多元醇、羧酸、或胺偶聯反應製備的六亞甲基二異氰酸酯的均聚物或三聚物。
本發明特別優選的實施方案中，三異氰酸酯具有下述結構式 其中R獨立地是1-18碳原子烷基，和其中Y為含有羰基部分並具有1-6碳原子的基團。
二異氰酸酯優選具有下式O=C=N-R4-R5-R5-N=C=O(4)其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個5-13，優選5-6碳原子的取代或未取代脂環族或芳香族基團。如果R5包含多環基，環部分可彼此直接相聯或通過亞甲基相聯。
選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。在一個實施方案中，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例，以等量異氰酸酯當量計，在大約90∶10至大約30∶70。可選擇的，核芯化學物質可與疏水稀釋劑混合，疏水稀釋劑如大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化的聯苯，或萘。上述存在的疏水稀釋劑，應使將從微膠囊中釋放的核芯物質的百分比最大化。換言之，疏水稀釋劑作為可能被截留的核芯物質的替代物。
本發明的一個特定的實施方案是製備除草劑微膠囊化組合物的方法，其中包含(a)混合(i)上述三異氰酸酯，(ii)上述脂族二異氰酸酯，和(iii)含有除草劑的水不混溶組合物；
(b)將步驟(a)的混合物分散於含有膠體的水溶液中，形成水包油乳液；(c)向乳液中加入多胺；和(d)在溫度高於約40℃加熱步驟(c)的混合物，由此生成具有膠囊壁的多元微膠囊，在微膠囊的膠囊壁內，包囊至少主要部分的農業化學物質。
在步驟(b)中使用的膠體選自下組包括的物質明膠、酪蛋白、聚乙烯醇、烷基化聚乙烯吡咯烷酮聚合物，馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、馬來酸-丁二烯共聚物、馬來酸酐-二異丁烯共聚物、木質素硫酸鈉和鈣、磺化萘-甲醛縮合物、改性澱粉和改性纖維素(如通過聚合物與環氧乙烷、環氧丙烷、或其它烷氧化物反應生產的水溶性醚)。
本發明的另一個方面是選擇性釋放的微膠囊化組合物，其包含多元微膠囊，該微膠囊包含(a)包含上述三異氰酸酯、上述脂族二異氰酸酯、和上述多胺的聚合產物的膠囊壁，和(b)由膠囊壁包囊的內部相。內部相包含第一種核芯物質(如除草劑)和第二種核芯物質(如安全劑)。根據膠囊壁的性質，第一種核芯物質的釋放速率與第二種核芯物質的釋放速率不同。
本發明上述方面的一個具體方案是除草劑微膠囊化組合物，包括多元微膠囊。每個微膠囊包含(a)上述膠囊壁；和(b)包含除草劑的內部相，並包囊在膠囊壁中。
本發明另一方面是除草方法。本方法包含向植物、土壤、和生長介質施加除草有效量的包含微膠囊的水分散液的組合物。每個微膠囊包含上述膠囊壁，和含有除草劑並包囊在膠囊壁中的內部相。
本發明除草方法的一個實施方案中，能夠在同一塊田間保護有價值作物的同時防治雜草。在此方法中，以除草有效量將組合物使用到包括雜草和作物的田間，防治雜草。本組合物包含多元微膠囊，其具有上述膠囊壁和內部相。在此實施方案中的內部相含有除草劑和安全劑(也可稱作除草劑的化學解毒劑)。安全劑保護除雜草外的作物不受除草劑影響。根據膠囊壁的性質，安全劑從微膠囊中釋放的最初速率比除草劑大，由此提高對作物的保護。通過兩種途徑獲得或提高這種釋放速率的不同(1)使用的安全劑在膠囊壁上的溶解度比除草劑大，或(2)使用的安全劑的分子尺寸比除草劑小。
通常，使用簡單的方法生產其滲透性容易調整控制釋放的聚脲殼壁。滲透性的調整是通過簡單改變壁前體的組份，改變聚合物壁的鏈段流動性。通過使用兩種脂族異氰酸酯的混合物達到此目的。一種異氰酸酯(三異氰酸酯)將柔性鏈段引入到壁中，同時另一種(二異氰酸酯)引入剛性鏈段。使用兩種異氰酸酯的比例限定了壁滲透性，由此限定了微膠囊釋放速率。使用的異氰酸酯是脂族的以避免妨礙水解的副反應效應。最好不使用芳族和脂族異氰酸酯的混合物，這是因為它們的反應速率不同，不容易生成均勻壁。
本發明其它優點是兩種或多種成分可以被包覆在微膠囊殼壁中。包覆在核芯中的兩種成分，根據其溶解度和分子大小，可以不同速率釋放。當兩種被包囊的成分是除草劑和安全劑時，這種性能特別明顯。在膠囊核芯中，以60∶1的重量比向乙草胺中加入安全劑解草呋[CA索引名唑烷，3-(二氯乙醯基)-5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-，(±)-(9CI)；CA號141980-03-2]，導致在最初的釋放階段膠囊外的有效安全劑／除草劑比例為20∶1。在此實施方案中，從殼壁中安全劑的釋放速率比除草劑快，並能提高對作物的安全性。因此，本發明提供選擇性半滲透微膠囊。
如上述，上述微膠囊核芯中多種成分的釋放速率可通過向核芯中加入溶劑改變。例如，向核芯中加入石蠟油(對殼壁溶解性很差的溶劑)，會很快降低核芯物質的釋放速率。加入對殼壁溶解性好的溶劑會促進釋放。使用的核芯稀釋劑的化學性質和用量決定其釋放性能。
附圖簡述


圖1是核芯物質釋放半衰期圖，以天計，為作為異氰酸酯混合物中的得自TMXDI(間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯)的異氰酸酯(NCO)當量的百分數的函數，在異氰酸酯中混合物中含有TMXDI和Desmodur N3200(六亞甲基二異氰酸酯的三官能基縮二脲加成物)，其中使用的胺固化劑是TETA(三亞乙基四胺)。
圖2是
圖1中核芯物質釋放半衰期圖，但是對組合物所作，其中DETA用作胺固化劑。
圖3是殘留在微膠囊核芯中活性物質分數的自然對數圖，為實施例16，17和18組合物對時間的函數。
圖4是乙草胺從微膠囊核芯中釋放百分數圖，為時間函數。
圖5是幾種乙草胺製劑除草抑制率圖，為時間函數。
圖6是殘留在微膠囊中乙草胺分數的自然對數圖，為幾種溫度下的時間函數。
圖7是解草呋安全劑和乙草胺從微膠囊核芯中釋放百分數圖，為時間函數。
圖8是殘留在微膠囊中的乙草胺和安全劑分數的自然對數圖，為時間函數。
圖9是幾種乙草胺製劑除草抑制率圖，為時間函數。
實施方案詳述現已發現了一種微膠囊化的方法，其能夠生產具有一定機械強度，並容易調節釋放速率的微膠囊。釋放作用是通過膠囊壁控制，不需要微孔性和機械破裂。本方法是通過處理殼壁的分子組合物，特別是通過改變脂族異氰酸酯新型混合物中的相對量而完成。具體的，現已發現包括線性脂族異氰酸酯的三官能基加成物和二官能基脂族異氰酸酯的兩種成分的混合物，其本身含有脂環族環或芳環鏈段，通過多胺(即多官能胺)界面交聯生成含有二官能環異氰酸酯與三官能線性脂族異氰酸酯的比一定的滲透性的聚脲壁。
膠囊化的方法可連續進行或批量進行，優選包括五個步驟1．兩種異氰酸酯，即線性脂族異氰酸酯的三官能團加成物和含有環鏈段的二異氰酸酯，與核芯物質混合以製備出內部相(IP)；2．將保護膠體溶於水中以製備外部相(EP)；3．將內部相分散在外部相中形成水包油乳液；4．向乳液中加入多胺；和5．在40-60℃加熱混合物直到異氰酸酯在2270cm-1紅外吸收峰消失，通常反應需要0．5至3小時。
本發明的另一個方面是提供一種通過單獨、連續方法生產膠囊的方法，其中可製備不同釋放速率的一定比例的膠囊群。以此方式，製備膠囊漿液，對使用周期的不同時期，提供最佳的釋放速率。例如，對於除草劑，快速釋放用於產生強大的初效，中度釋放能夠控制生長，長期釋放可在整個生長季防治雜草，這些可設計到一個漿液中。這可以通過以下方法容易地達到，通過以程序化的方式串聯的單獨加料泵在乳化之前，改變加入到步驟1中核芯物料流中的兩種異氰酸酯的相對量。
在本發明中使用的線性脂族異氰酸酯的三官能團加成物是二異氰酸酯與偶聯劑反應的產物，二異氰酸酯含有n個亞甲基基團，偶聯劑如水或低分子量的三醇，如三甲基醇丙烷、三甲基醇乙烷、丙三醇、或己三醇。二異氰酸酯起始物具有下式O=C=N-(CH2)n-N=C=O(5)其中n為大約4-18。三異氰酸酯適合的實例中n=6，包括包含六亞甲基-，1，6-二異氰酸酯加成物的縮二脲(6)(Desmodur N3200，購自Miles；Tolonate HDB，購自Rhone-Poulenc；Luxate HB3000購自Olin)，六亞甲基-1，6-二異氰酸酯的三異氰脲酸酯(7)(DesmodurN3300，購自Miles；Tolonate HDT，購自Rhone-Poulenc；LuxateHT2700購自0lin)，和羥三甲基丙烷和六亞甲基-1，6-二異氰酸酯的三異氰脲酸酯加成物。這些化合物的結構式如下 和 其中R為-(CH2)n-，和n為上述的6。
在本發明中使用的含有脂環族或芳香環鏈段的脂族二異氰酸酯包括間四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯(5)，4，4』-二異氰酸根合-二環己基甲烷(Desmodur W購自Miles)，和異佛爾酮二異氰酸酯 應說明的是上述原料不需要100％純。例如，上述官能度在2．6-3．4之間的物質是商品級的三官能異氰酸酯。其中包括三官能異氰酸酯的稍高或低分子量的類似物，在本發明中，所得平均官能度在3左右是可以接受的。
優選的多胺是二亞乙基三胺和三亞乙基四胺，但是其它類似多胺也可能具有相應功能。其它適合多胺的實例是亞氨基二丙胺，二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和亞乙基二胺至六亞甲基二胺的烷基二胺(即，其中的烷基具有大約2-6碳原子)。
在本發明中使用的保護膠體包括明膠、酪蛋白、聚乙烯醇、烷基化聚乙烯吡咯烷酮聚合物，馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、馬來酸-丁二烯共聚物和馬來酸酐-二異丁烯共聚物、木質素磺酸鈉和鈣、磺化萘-甲醛縮合物、改性澱粉、改性纖維素如羥乙基或羥丙基纖維素，和羧甲基纖維素。
任何水不溶液體，低熔點固體(M．P．＜80℃)，或水不溶物質的油溶液都可以通過本方法包覆。例如可包覆農藥。除草劑，如乙醯苯胺類的甲草胺、乙草胺和丁草胺是特別優選的核芯物質。在同一個微膠囊核芯中可以包括多於一種的除草劑。
除了除草劑或替代除草劑的其它農藥也可包括在核芯中。在一個優選的實施方案中，核芯包含除草劑和安全劑。安全劑保護一或多種所需植物不受除草劑除草作用的影響。在本實施方案中，在所需植物得到保護的同時保證了除草劑殺死有害植物。在除草劑領域已知多種安全劑。當在核芯中包括的除草劑是乙醯苯胺時，適合的安全劑包括解草呋，AD67(Nitrokemia；1-氧雜-4-氮雜-4，5-癸烷，4-二氯乙醯基)抑害安，和解草酮。
微膠囊的核芯可任選包括一或多種溶劑，選擇溶劑可以改變膠囊內容物的釋放速率。適合的溶劑包括對殼壁溶解性差的溶劑，如大約12-28碳原子的石蠟油，和烷基化的聯苯或萘。上述物質的實例為Norpar 15，Exxsol D110和D130，Orchex692(均購自Exxon Co．)；Suresol 330(購自Koch)；和二異丙基萘。適合的溶劑還包括對殼壁溶解度好的溶劑，如高級芳香溶劑或酯類如Aromatic200(Exxon)，Citroflex A-4(Pfizer)，和己二酸二乙酯。
本發明組合物可被製備成包含微膠囊懸浮液或分散液的液體濃縮物。可用水稀釋上述液體濃縮物，然後使用除草劑領域已知的噴霧設備，將上述濃縮物噴霧施用到植物或土壤上。可選擇地，本發明組合物可製備成不需要稀釋即適合噴霧的噴霧溶液的形式。
下述實施例例示了本發明的一些實施方案，但不構成對本發明範圍的限制。
實施例1-11外部相(EP)的製備在16盎司的廣口瓶中裝入285．5g的熱水(60℃)。伴隨攪拌，加入8．2g188MT工業純明膠(購自Milligan Higgins，Johnstown，NY)。明膠溶解10至20分鐘。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在8小時內使用結果最好。在下述實施例中，225A食用明膠代替188MT。
內部相(IP)的製備在16盎司的廣口瓶中裝入預熱到50℃的371．9g的甲草胺。在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，22．7g的Desmodur N3200(六亞甲基二異氰酸酯的三官能基縮二脲加成物)和7．5g間-TMXDI(間六甲基亞二甲苯基二異氰酸酯)。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。而且，為了取得最好效果，在8小時內應使用溶液。
乳化作用將EP加入到預熱到50℃的市售韋林氏攙和器中。市售韋林氏攙和器(Blender 700，Waring Products Division，DynamicsCorporation of America，New Hartford，Connecticut)的電源是0-140伏可變自耦變壓器。變壓器的混合速度設置為60伏，IP加入到EP中的間隔超過16秒。在4秒內，通過將電壓提高到110伏，增加混合速度；這種速度保持15秒(時間=0)。將乳液轉移到在一個加熱盤上的一升燒杯中並攪拌。
固化乳化後3分鐘內，將在7g水中的6．8g的TETA(三亞乙基四胺)加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，或直到異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰消失。
製劑向漿液中，加入20．5g 2％Proxel水溶液作為防腐劑。用其它方法進一步配製膠囊漿液。但為了分析膠囊的釋放速率，將上述漿液簡單地分為兩等份其中的346g不加改變，標記為1A(pH=7．86)，另外346g中加入10g NaCl和20g CaCl2，進行改性，標記為1B(pH=6．48)。在這種情況下，鹽通過平衡膠囊與EP的密度，並降低了甲草胺在EP中的溶解度，改善了產品的包裝穩定性。膠囊平均粒徑3微米。實施例2至4和對比實施例5和6通過相同的方法製備。明顯的不同僅僅是兩種異氰酸酯的相對量明顯不同。實施例7-11採用相同的方法，除了使用DETA(二亞乙基三胺)作為多胺，乙草胺作為被包囊的除草劑。在實施例7-11中，核芯中還包括解草呋安全劑。組合物在下述的表1和表2中給出。
實施例12如實施例3中相同方法製備，除了使用7．16g DETA代替7．61gTETA。這種膠囊的Higuchi釋放半衰期測定為152年。
表1重量(克)說明 成分 實施例1 實施例 2 實施例3 實施例4 實施倒5 實施例6外部相水 水 285．5 284．7284．7284．7285．4284．7保護膠體 明膠 8．2 5．8 8．2 5．8 8．2 5．8內部相核芯 甲草胺371．9 371．9371．9371．9371．9371．9秉性段N3200 22．718．6 12．7 4．3 3l0三異氰酸酯剛性二異氰酸酯TMXDI 7．5 12．2 16．9 25．8 0 28．6變聯劑多胺 TETA 6．8 7．3 7．6 8．6 5．9 8．6水 79．3 7．9 8．9 7 8．9配方防腐劑2％Proxel 23．121．5 35．6 2020．4 22．2水溶液水 02020400 20總量732．7 751．3765．5770 729．8 750．7％在核芯壁中10 101010 10 10％異氰酸酯當量N3200中 67 503310 1000TMXDI中 33 50 67 29天 26小時 20小時表2重量(克)說明成分實施例7 實施例8 實施例9實施例10 實施例11外部相 5597324水 水 284．7 284．7 285．3284．8 285．3保護膠體明膠 5．8 5．8 8．2 5．8 8．2內部相核芯活性物質乙草胺 360360360 360360安全荊 解草呋 12．1 12 12．1 12 12垂性三異氧酸酯 N320022．7 18．3 15．1 12．7 29剛性二異氰酸酯 TMXDI7．5 12．3 15．1多胺 DETA 6．4 6．9 7．1 7．2 6．1水 6．4 7．6 7．4 7．3 7．1配方防腐劑2％Proxel水溶液22．8 19．9 20．121．4 21．1水 0 0 00 0總量728．4 727．5 730．4 728．1 731％在稜芯壁中10 10 10 10 10％異氰酸酯當量N3200中 67 50 40 33 90TMXDI中 33 50 60 6710Hillucbi釋放半衰期 1年 16年95年 6年 3天釋放速率的測定方法稱重150mg至100ml體積容器中，用去離子水補充至標記處並混合。移至1／2加侖廣口瓶(衝洗6次入廣口瓶)中，用去離子水或水加緩衝溶液將廣口瓶補充至淨重1000g。測定漿液pH值。(除了攪拌棒不加入其它物質。)在不同時間將樣品通過0．22微米，25mm注射濾器(1)過濾。溫度為28-30℃。
在大體積水中核芯物質的釋放百分比，大至足以作為理想下沉(即，沒有反擴散)處理，將其相對於時間的平方根作圖。圖表呈線性，斜率為釋放速率常數。這個常數用來計算釋放50％膠囊核芯物質需要的時間，釋放半衰期。在上表中組合物下給出了每個實施例的釋放半衰期。
當釋放半衰期作為在N3200TMXDI異氰酸酯混合物中的TMXDI的異氰酸酯(NOC)當量的百分數的函數作圖時，隨著TMXDI含量增加，半衰期很快增加。(參見
圖1)。以異氰酸酯當量計，當TETA作交聯劑時，最大值出現在67∶33(TMXDI∶N3200)共混物，DETA作交聯劑時，最大值出現在60∶40。TMXDI與N3200在10∶90至70∶30當量比範圍中的混合物是最優選的組合物。在此區域中殼壁的鏈段流動性，其滲透性控制著膠囊的釋放速率。固體狀態NMR鬆弛研究表明壁是均勻的。而且，鬆弛數據表明在最大值的高TMXDI側聚合物堅硬度足夠使該區域不被滲透。與NMR數據相矛盾，在此區域觀察到的釋放速率的增加，提示微孔性開始出現。形成的不連貫的膜或過量的收縮是其起因。因此不優選使用80∶20至100∶0(TMXDI∶N3200)區域。
圖2顯示了組合物的釋放半衰期，其中用DETA代替了TETA。
實施例13EP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入1227．31g的熱水(60℃)。伴隨攪拌，加入35．35g 250TG工業純明膠(購自Milligan Higgins，Johnstown，NY)。明膠溶解10至20分鐘。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在8小時內使用結果最好。
IP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入預熱到1600g組合物，其中含有30份乙草胺加1份解草呋安全劑，將組合物預熱至50℃。在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，78．69的Desmodur N3200(六亞甲基二異氰酸酯的三官能基縮二脲加成物)和25．84g間-TMXDI(間六甲基亞二甲苯基二異氰酸酯)。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。而且，為了取得最好效果，在8小時內應使用溶液。
乳化作用將EP加入到預熱到50℃的市售韋林氏攙和器中(1加侖)。設定攪拌器在中速，變壓器在60伏，IP加入到EP中的時間超過35秒。在5秒內，通過使混合器設置升高並將電壓提高到110伏，增加混合速度；這種速度保持45秒(時間=0)。將乳液轉移到在一個加熱盤上的四升燒杯中並攪拌。
固化乳化後3分鐘內，將在23．47g水中的23．47g的TETA(三亞乙基四胺)加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，此時異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰消失，即轉化90+％。
製劑向漿液中，加入88．17g 2％Proxel水溶液作為防腐劑。進一步通過加入102．17g NaCl和204．35g CaCl2改性膠囊漿液。膠囊平均粒徑3微米。壁為33％(當量)TMXDI和67％Desmodur N3200的共混物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。
壁與核芯物質的比例的計算是通過三異氰酸酯，二異氰酸酯，和固化劑的量相加，除以被包囊的活性成分量的總數而得(例如，(78．69g N3200+25．84g TMXDI+23．47g TETA)／1600g乙草胺和解草呋)=8％)。
通過上述方法測定釋放速率，測定最終Higuchi釋放半衰期為42天(根據代表式，最初設定預期值為25天)。
實施例14重複上述實施例，除了在IP中TMXDI的相對量降低；使用了90．36g的Desmodur N3200和15．07g的間-TMXDI。在固化中，將22．57g的TETA的22．57g水溶液加入乳液。在其它方面，與實施例13相同進行製備。平均粒徑也是3微米。壁為20％(當量)TMXDI和80％Desmodur N3200的共混物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。測定釋放速率，測定最終釋放半衰期為3天(根據代表式，最初設定預期值為5-7天)。
實施例15重複實施例13，除了在IP中不使用TMXDI；僅使用了134．29g的Desmodur N3200。在固化中，將25．71g的TETA在25．71g水中的溶液加入乳液。在其它方面，與實施例13相同進行製備。平均粒徑也是3微米。壁為100％Desmodur N3200，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。測定最終Higuchi釋放半衰期為4小時(根據代表式，最初設定預期值為1天)。
生物效果的測定測定14天效果的方法在第14天，對上述組合物進行溼／幹生測，確定是否三種不同的釋放速率產生三種不同的效果。將高粱(Rox orange sorghum)和稗以1／2英寸的深度播種於包含Dupo淤泥沃土混合物的4平方英寸面積的標準小區中。採用徑向噴霧器施用除草劑，每英畝的噴霧體積為20加侖。乙草胺的施用量為0．032-1．0 lb／acre活性成分。處理在兩種土壤溼度地區進行，溼土和幹土。溼土條件包括在略溼土壤上噴霧並在試驗期間保持這種土壤條件。幹土條件包括在風乾的土壤上噴霧，並在施用最初24小時後保持乾燥，此後向所有的盆中澆水，並在試驗期間保持溼度。所有的盆被放置在補充少量熱量的溫室中，需要時可選擇的地下灌溉和頂部澆溼，在試驗期間保持適當的溼度。兩周後評價除草效果。
結果發現效果直接與釋放半衰期有關。在14天的試驗期間，含有33％TMXDI的實施例13組合物得到的雜草抑制率為65％(處理平均值)，表明釋放率低。含有20％TMXDI的實施例14組合物得到的雜草抑制率為75％(處理平均值)，和無TMXDI的實施例15組合物得到的雜草抑制率為84％(處理平均值)。隨著TMXDI含量降低，釋放速率和生物效率增加。高含量的TMDXI配製物可減少最初的釋放速率，在其核芯消耗完之前持續較長時間-提供較長期的雜草防治。通過下述試驗確定長期的防治。
控制釋放溫室試驗-長期控制的方法用實施例13和14的組合物進行控制釋放(CR)溫室試驗，使用禾乃斯除草劑乳油(孟山都)為對照。將狗尾草以1／2英寸的深度播種於包含Dupo淤泥沃土混合物的4平方英寸面積的標準小盆中。和以前一樣，採用徑向噴霧器施用除草劑(20加侖／英畝)，所有的除草劑以兩種劑量0．25 lb／a和0．5 lb／a(有效成分)。兩折的粗棉布(或尼龍篩)放置在1／2英寸被處理土壤的下面，除去頂部1／2英寸土壤表面使得在隨後的生測周期中能夠種植植物。植物種植後，除去粗棉布並丟掉。每7天種植雜草，並在兩周後評價數據。將覆蓋的土壤輕輕弄碎或打碎，然後再次放入新盆中。試驗進行60-70天，種植7次並進行了評價。
結果在0，7，和14天，禾乃斯乳油表現出的防治狗尾草的最高防治水平為＞90％。可是，施藥18天後，兩個控制釋放實施例(13和14)開始表現出更好的防治狗尾草的效果。在剩下的30天生測周期中，上述CR製劑一直保持超過禾乃斯乳油的效果。使用較高的劑量，實施例13的組合物比實施例14在30天中提供的防治效果要好，與釋放半衰期和TMXDI含量一致。
實施例16EP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入1215．16g的熱水(60℃)。然後加入50．67g Sokalan CP9(購自BASF，Parsippany，NJ)和1．26g的酪蛋白。伴隨攪拌，酪蛋白溶解20至30分鐘，然後用0．85g的檸檬酸單水合物將pH調低至7．7。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在24小時內使用溶液結果最好。
IP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入1600g的30份乙草胺加1份解草呋安全劑的組合物中，組合物被預熱到50℃。如實施例13中，在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，78．69g的Desmodur N3200和25．84g間-TMXDI。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。該溶液將在8小時內應使用。
乳化作用
將EP加入到預熱到50℃的市售(1加侖)韋林氏攙和器中。變壓器的混合速度設置為60伏，IP加入到EP中的時間超過35秒。在5秒內，通過將電壓提高到100伏，增加混合速度，這種速度保持45秒(時間=0)。將乳液轉移到在一個加熱盤上的四升燒杯中並攪拌。
固化乳化後3分鐘內，將在23．47g水中的23．47g的TETA(三亞乙基四胺)加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，此時異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失，即90+％轉化。
製劑向漿液中，加入88．17g 2％ Proxel和1．17g的Kelzan(購自Kelco，San Diego，CA)水溶液作為防腐劑和增稠劑。加入90．9g的Sokalan CP9溶液配製製劑，該溶液已經用水稀釋為1．4％的固體。膠囊平均粒徑2．7微米。壁為33％(當量)TMXDI和67％Desmodur N3200的共混物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。通過上述方法測定釋放速率，最終測定Higuchi釋放半衰期為77天。
實施例17重複上述實施例，除了在IP中TMXDI的相對量降低；使用了90．36g的Desmodur N3200和15．07g的間-TMXDI。在固化中，將22．58g的TETA在22．58g水中的溶液加入乳液。在其它方面，與實施例16相同進行製備。平均粒徑也是2．7微米。壁為20％(當量)TMXDI和80％Desmodur N3200的共混物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。測定釋放速率，測定最終Higuchi釋放半衰期為34天。
實施例18重複實施例16，除了在IP中增加TMXDI的相對量；使用了73．94g的Desmodur N3200和30．21g的間-TMXDI。在固化中，將23．85g的TETA在23．85g水中的溶液加入乳液。在其它方面，與實施例16相同進行製備。平均粒徑也是2．7微米。壁為38％(當量)TMXDI和62％Desmodur N3200的混合物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。測定最終Higuchi釋放半衰期為254天。
對比實施例1使用U．S．4，280，833中公開的技術將乙草胺包囊，使用PAPI2027(聚亞甲基-聚苯基異氰酸酯，購自聯合碳化物公司)。單速的韋林氏攙和器與可變變壓器相連。在50℃下，向攙和器杯中加入270．2g的水和20．31g REAX 88B(購自Westvaco公司的40％木質素磺酸鈉)。在分別的瓶中，將12．4g解草呋溶於359．5g的熱(50℃)乙草胺中。向此乙草胺∶安全劑(30∶1)溶液中加入26．4g的PAPI 2027並溶解。
變壓器在25acV，在4-5秒內將PAPI／乙草胺溶液加入到攙和器杯中。在這4-5秒中間將攙和器的速度從25增加至85。將混合物內含物高剪切混合30秒後，向渦流中快速加入25．9g的43．5％六亞甲基二胺(HMD)的溶液。加完HDM後整5秒鐘，變壓器降至30。保持混合物在此低剪切下30分鐘。
製劑在2秒鐘內向上述漿液中加入37．5g NaCl。30秒後，用超過15分鐘加入37．5g的CaCl2。將產品再混合15分鐘，然後，加入41．6g Kelzan S／Proxel預混合物，其由在40．74g水中的0．42gProxel和0．42g Kelzan組成。粒徑為4．5微米。在水中的釋放速率為兩個階段；第一個最初階段中，觀察到12％的乙草胺釋放，其Higuchi半衰期為342天，接著第二個緩慢釋放階段Higuchi半衰期為13年。通過從殼壁中釋放模擬，本產品的性能很差，預示出幾乎沒有生物效果。本產品在田間確實顯示一定的生物效果，這種矛盾得出的結論是，其釋放是在環境壓力下出現的破裂機理所至。
對比實施例2將從捷利康購買的Topnotch市售樣品，如文獻中所述，應用芳香族異氰酸酯(U．S．4，643，764)；聚亞甲基-聚苯基異氰酸酯(PAPI)和甲苯二異氰酸酯製備乙草胺微膠囊。在液滴表面上述異氰酸酯部分地水解成胺，接著與未水解的異氰酸酯形成殼壁。可是確切的組合物是專有且未知的。其釋放在水中(30℃)是完全的，在24小時內100％的乙草胺被釋放。
釋放速率擴散模型通過採用S．Omi，等人的小分子通過球殼擴散現象衍生的解釋，還分析了實施例16，17和18。在此模型中，剩餘在微膠囊中的活性物質的分數的對數相對時間圖是線性的。具體的，在一定時間t剩餘在膠囊中的活性物質的分數=
(CL∞-CL)／(CL∞-CL0)=exp{-6Dt／(ro2-ri2)}，或-1n[(CL∞-CL)／(CL∞-CL0)]=6Dt／(ro2-ri2)，其中CL，CL∞，和CL0=在時間t、t=∞、和t=0時膠囊外的濃度D=核芯物質通過壁的擴散係數，和r0，ri=膠囊壁的外徑和內徑。
在上述實施例中確實發現了線性關係。(參見圖3)實施例16，17和18的半衰期分散模型分別是74天，32天，和165天，為在異氰酸酯混合物中TMXDI濃度的函數。此模型偏離了Higuchi值，在釋放速率降低時，核芯釋放的總量增加。(參見圖4)此擴散模型較好地符合了90％釋放，因此，確信對長期控制得到了較好的預期。
控制釋放溫室試驗-長期控制的生物效率結果使用上述相同方法，除了在一些情況下用稗代替狗尾草，進行控制釋放(CR)溫室試驗。使用尼龍篩代替棉粗布。在0，7，14，18，和22天，實施例16，17，和18的組合物以及禾乃斯乳油顯示出高水平的雜草控制，對稗草的防效＞85％，對狗尾草的防效＞90％。使用禾乃斯乳油30天後，與實施例相比明顯地降低了防效。在剩下的34-48天生測中，實施例CR的配方一直比禾乃斯乳油的效果好。在上述條件下，對比實施例1和對比實施例2的組合物(Topnotch)，沒有延長雜草防治的時間。
田間試驗對實施例16，17和18的組合物還進行了田間試驗。上述製劑提高了乙草胺長期防治的殘留活性。在田間性能的相對差異類似於在釋放半衰期和TMXDI含量上的差異。實施例17在第48天提供了80％的防治，在第80天降至40％；實施例16在第54天提供了80％的防治，在第80天降至40％；實施例18在第62天提供了80％的防治，在第80天降至60％。與之對比，使用禾乃斯乳油(未包囊的禾乃斯)在第80天，防治率降至30％。
在膠囊核芯中可以包括的稀釋劑可以用來改變釋放過程。在實施例19至23中，疏水，溶解性差的稀釋劑加入到核芯中，在釋放過程的稍後的階段，在微膠囊中除草劑的量降低。由於殼壁表面的作用，最後少量的核芯物質通常釋放非常緩慢。由於疏水性，溶解性差稀釋劑保持在微膠囊中，它的功能是作為如果沒有它被束縛的除草劑的替代物。
實施例19EP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入1216．54g的熱水(60℃)。然後加入56g Sokalan CP9(購自BASF，Parsipanny，NJ)和1．85g的酪蛋白。伴隨攪拌，酪蛋白溶解20至30分鐘，然後用0．85g的檸檬酸單水合物將pH調低至7．7。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在24小時內使用溶液結果最好。
IP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入預熱到50℃的1456．4g的乙草胺工業品(95．4％)。然後加入23．56g的解草呋安全劑(98％)並攪拌至溶解。說明在核芯溶液中60∶1的乙草胺安全劑的比例。向此均勻溶液中，加入120g的Norpar15。在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，87．76g的Desmodur N3200和17．48g間-TMXDI。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。該溶液應該在8小時內應使用。異氰酸酯組合物含有77％(當量)N3200和23％TMXDI的共混物。
乳化作用將EP加入到預熱到50℃的市售(1加侖)韋林氏攙和器中。市售韋林氏攙和器(Waring Products Division，Dynamics Corporationof Americ，New Hartford，Connecticut，Blender700)的電源是0-140伏可變自耦變壓器。攙和器的速度設置在中速，變壓器為60伏，IP加入到EP中的時間超過35秒。在5秒內，通過將電壓提高到100伏，增加混合速度，這種速度保持45秒(時間=0)。將乳液轉移到在一個加熱盤上的四升燒杯中並攪拌。
固化乳化後3分鐘內，將在21．32g水中的24．22g的TETA(三亞乙基四胺)加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，此時異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失。
製劑向漿液中，加入30．3g乙二醇，165．3g的Irgasol DA液體(萘磺酸鈉鹽甲醛縮合物的40％溶液，購自Ciba-Geigy)，15．07g的Lattice NTC61(購自FMC的微晶纖維素)，37．5g的4．7％Proxel水溶液和1．18g的Kelzan K8C241(購自Kelco，San Diego，CA)。用30分鐘使Kelzan溶解後，加入32．98g的磷酸二鈉(無水)完成製劑的配製。平均粒徑2．2微米。壁為23％(當量)TMXDI和77％DesmodurN3200混合物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。
實施例20EP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入1113．96g的熱水(60℃)。然後加入57．5g Sokalan CP9和1．9g的酪蛋白。伴隨攪拌，酪蛋白溶解20至30分鐘，然後用0．85g的檸檬酸單水合物將pH調低至7．5。然後加入127．3g的甘油。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在24小時內使用溶液結果最好。
IP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入預熱到50℃的1456．4g的工業純乙草胺(95．4％)。然後加入23．65g的解草呋安全劑(98％)並攪拌至溶解。再次在核芯溶液中得到60∶1乙草胺∶安全劑。向此均勻溶液中，加入120g的Norpar15。在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，78．70g的Desmodur N3200和25．84g間-TMXDI。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。該溶液將在8小時內應使用。異氰酸酯組合物含有67％(當量)N3200和33％TMXDI的混合物。
採用實施例19中的具體方法完成乳化作用。
固化乳化後3分鐘內，將在21．97g水中的24．96g的TETA加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，此時異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失。
製劑向漿液中，加入125．6g的Irgasol DA液體，86．87g 2％ Proxel水溶液，和1．16g的Kelzan S(購自Kelco，San Diego，CA)。Kelzan溶解30分鐘後，向製劑中加入30．26g的磷酸二鈉(無水)。膠囊平均粒徑2．4微米。壁為33％(當量)TMXDI和67％Desmodur N3200混合物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。
實施例21EP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入1216．54g的熱水(60℃)。然後加入56g Sokalan CP9和1．85g的酪蛋白。伴隨攪拌，酪蛋白溶解20至30分鐘，然後用0．85g的檸檬酸單水合物將pH調低至7．7。將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在24小時內使用溶液結果最好。
IP的製備在1／2加侖的廣口瓶中裝入預熱到50℃的1456．4g的工業純乙草胺(95．4％)。然後加入23．65g的解草呋安全劑(98％)並攪拌至溶解。再次在核芯溶液中得到60∶1乙草胺∶安全劑。向此均勻溶液中，加入120g的Norpar15。在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，78．70g的Desmodur N3200和25．84g間-TMXDI。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。該溶液將在8小時內應使用。異氰酸酯組合物含有67％(當量)N3200和33％TMXDI的混合物。
採用實施例19中的具體方法完成乳化作用。
固化乳化後3分鐘內，將在21．97g水中的24．96g的TETA加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，此時異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失。
製劑向漿液中，加入30．5g的甘油，152．5g的Irgasol DA液體，1．52g的CMC-7L(購自Aqualon的羧甲基纖維素)，1．74g的100％ Proxel G×L，和1．16g的Kelzan K8C241。Kelzan溶解30分鐘後，向製劑中加入61g的磷酸二鈉(無水)。膠囊平均粒徑2．2微米。壁為33％(當量)TMXDI和67％Desmodur N3200混合物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。
測定動態釋放速率和與溫度的依賴關係在動態條件下測定實施例19-21組合物釋放到水中的釋放速率。這需要對上述測定釋放速率的方法予以改變。代替包封廣口瓶，將150mg至200mg供試配方樣品加入到在1升溶解容器中的釋放介質中，蓋上容器，用槳式攪拌器攪拌，轉速在150至200rmp。將容器沉入水浴中，在5至50℃之間，控制溫度變化在1℃之內。改變的結果是，在相同溫度下，與上述較靜態的測定方法相比，釋放較快。對相同配方，動態條件下半衰期比靜態條件下短大約50％。上述後者的值測量相對釋放速率仍有用，並可以區別不同配方。可是在動態條件下得到的短半衰期，在絕對意義上講更真實，在長期控制中，與溫室和田間試驗結果相比，它們的預測更接近線性。另外，溫浴使得我們能夠測定釋放對溫度的依賴性。
在30℃，實施例19(23∶77 TMXDI∶N3200殼壁)的釋放半衰期，本方法和使用擴散模型分析測定為30天。這個半衰期稱作動態擴散模型半衰期或DDMt1／2。測定出實施例21(33∶67 TMXDI∶N3200殼壁)的DDMt1／2是73天。而且釋放可以認為是殼壁組合物的功能，隨著增加TMXDI的量，釋放率降低。實施例30的DDMt1／2為93天，反映出在殼壁反應中存在甘油的作用。
為了說明上述公開的殼壁與現有技術的微膠囊的不同，在幾個溫度下對實施例21和對比實施例1進行釋放測定。結果歸納如下。圖(圖6)證明了釋放數據很好地適合擴散模型。本發明微膠囊的釋放對溫度的響應方式與「殼壁擴散」機理一致。在實施例21的釋放中，擴散以指數的方式被溫度促進。這反映出溫度與產品的生物效果很好的效果。釋放速率隨著溫度的增加平行於隨著溫度提高雜草壓力的增加。對溫度的依賴性的另一個優點是可以在播種前或後使用，其中膠囊將在低溫下休眠直到春天溫暖的條件。可是對比實施例1對溫度和擴散模型的反映是不好。
表3

續表3

選擇性擴散除了好的溫度相關性外，釋放速率還依賴於滲透物的化學性質。因此，當核芯微膠囊含有多種成分時，它們將以不同速率從膠囊中擴散。這種性能可用來增加除草劑安全性，可通過在膠囊中加入滲透性較強的安全劑，即比除草劑在殼壁中較易溶解或小體積的安全劑。以下結果給出實施例19的釋放圖，其中分析了乙草胺和安全劑的釋放。在實施例19中，測定安全劑(解草呋)的DDMt1／2為10天，同時乙草胺的DDMt1／2為30天。(參見實施例7和8)雖然在膠囊中乙草胺與安全劑的比例為60比1，而當在釋放介質樣品中，釋放速率則不同，在微膠囊外產生的乙草胺∶安全劑的比例為20比1。對乙草胺，解草呋，和本發明的微膠囊，在微膠囊外的安全劑比例比在膠囊內的安全劑高三倍多，直到安全劑消耗盡。對對比實施例1進行了類似試驗，膠囊外的安全劑比例與微膠囊內的相同，表明現有技術的微膠囊不能選擇性地釋放。
在表4中反映出，試驗中使用的微膠囊核芯中的乙草胺與安全劑的比例為57．14。試驗在30℃下進行。
表4

作物安全性試驗將已知對乙草胺敏感的Dekalb玉米雜交種，DK623和DK634，用實施例20(CR108A)的組合物，含有30∶1乙草胺∶解草呋安全劑比例的安全化乙草胺乳油，以及對比實施例1的組合物處理。試驗在冷溫室(70／60華氏度)中進行，包括作物的盤通過溼／幹循環灌溉。
實施例20引起的乙醯苯胺損傷百分率明顯低於含有兩倍安全劑解草呋的未包囊乙草胺濃乳液；以及對比實施例1中，根據現有技術包囊並含有兩倍安全劑的乙草胺。在本發明微膠囊中，使用少量的化學安全劑，仍能增加作物安全性水平。這種優點的結果是，在植物發育階段控制釋放，保持低於作物藥害水平的一定的活性濃度，且早期選擇性快速釋放安全劑，對在作物發育的初期保護作物時是非常需要的。
表5處理13天後乙醯苯胺藥害百分數％

活性成分=乙草胺稀釋劑的性質可以影響釋放和長期控制。實施例22例示了這種特性。另外，在實施例23中，乙草胺微膠囊製劑會出現游離乙草胺峰值。這種乙草胺高峰值被用來獲得強雜草防治初效的乳油特性，且仍能夠獲得乙草胺增加的遲效性。
實施例22除了Norpar15被Exxsol D130代替外，配方完全與實施例19中相同。顆粒中徑為3微米。在30℃，微膠囊的DDMt1／2測定值為大約377天。考慮到粒徑不同後，釋放速率僅為實施例19的五分之一。在圖9中，這種實施例配方測定為7253。
實施例23EP的製備
在1夸脫廣口瓶中裝入326．4g的熱水(60℃)。然後加入15gSokalan CP9和0．5g的酪蛋白。伴隨攪拌，酪蛋白溶解20至30分鐘，然後用0．23g的檸檬酸單水合物將pH調低至7．6。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。在24小時內使用溶液結果最好。
IP的製備在1夸脫廣口瓶中裝入預熱到50℃的338．6g的乙草胺工業品(95．4％)。然後加入5．51g的解草呋安全劑(98％)並攪拌至溶解。說明在核芯溶液中60∶1的乙草胺∶安全劑的比例。向此均勻溶液中，加入27．9g的Norpar15。在廣口瓶中稱重兩種異氰酸酯，20．4g的Desmodur N3200和4．1g間-TMXDI。攪拌溶液獲得清澈、均勻溶液。然後將廣口瓶封口並放置在50℃烘箱中直到需要。該溶液應該在8小時內應使用。異氰酸酯組合物含有77％(當量)N3200和23％TMXDI的共混物。
乳化作用將EP加入到預熱到50℃的市售韋林氏攙和器中。市售韋林氏攙和器(Waring Products Division，Dynamics Corporation of Americ，New Hartford，Connecticut，Blender700)的電源是0-140伏可變自耦變壓器。變壓器為60伏時，用超過15秒的時間，將IP加入到EP中。在5秒內，通過將電壓提高到110伏，增加混合速度，這種速度保持20秒(時間=0)。將乳液轉移到在一個加熱盤上的二升燒杯中並攪拌。
固化乳化後3分鐘內，將在5．2g水中的5．39g的TETA加入到攪拌乳液中。蓋上燒杯，並將溫度保持在50℃，2小時，此時異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失。
製劑向漿液中，加入8．1g甘油，44．4g的Irgasol DA液體，4．3g的Lattice NTC70(購自FMC的微晶纖維素)，10．1g的4．7％Proxel水溶液，和0．32g的Kelzan K8C241。用30分鐘使Kelzan溶解後，加入8．85g的磷酸二鈉(無水)完成製劑的配製。平均粒徑4．1微米。壁為23％(當量)TMXDI和77％Desmodur N3200混合物，TETA固化，壁與核芯的比例為8％。
攪拌混合物，將事先溶解的含有44．98g乙草胺和1．52g解草呋的46．5g清澈溶液加入到渦流中。最終配方含有42％乙草胺，5％為游離乙草胺和37％為包囊乙草胺。如在下述試驗所見，持效性未受到有害影響。
控制釋放溫室試驗-長期控制的生物效率結果使用上述相同方法，測定提供的實施例19，22，和23組合物的長期控制。如圖9中所示，乙草胺乳油(禾乃斯)僅提供49天的80％雜草防治。實施例19保持80％防治率70天，同時實施例22和23在試驗結束後的84天，仍能保持80％的雜草防治。
在本說明書中提到了多個美國專利。本文中結合參考了其中每一個專利。
對本發明具體實施例方案的上述說明，沒有全部例示出本發明可能的各種實施方案。本領域技術人員應認識到，對本文中所述的具體實施方案的改變，應包括在本發明的範圍內。
權利要求
1．一種製備微膠囊化組合物的方法，其中包含(a)混合(i)三異氰酸酯，其為具有下式的線性脂族異氰酸酯的加成物，O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)含有核芯化學物質的水-不混溶組合物；(b)加入水液，形成水包油乳液；(c)向乳液中加入多胺；和(d)使三異氰酸酯，二異氰酸酯，和多胺反應，從而生成具有膠囊壁的多元微膠囊，在微膠囊的膠囊壁內，包囊至少主要部分的核芯化學物質。
2．根據權利要求1的方法，其中核芯化學物質包含除草劑。
3．根據權利要求2的方法，其中除草劑是乙醯苯胺。
4．根據權利要求2的方法，其中除草劑選自甲草胺、乙草胺和丁草胺。
5．根據權利要求1的方法，其中核芯化學物質包含第一種農業化學品，且其中水-不混溶組合物還包含第二種農業化學品。
6．根據權利要求5的方法，其中第一種農業化學品是除草劑和第二種農業化學品是安全劑。
7．根據權利要求1的方法，其中三異氰酸酯具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。
8．根據權利要求1的方法，其中三異氰酸酯選自下組包括的物質 和 其中R是-(CH2)n-，和其中n為大約4-18。
9．根據權利要求1的方法，其中二異氰酸酯為大約8-18碳原子。
10．根據權利要求1的方法，其中二異氰酸酯具有下式O=C=N-R4-R5-R6-N=C=O其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個5-13碳原子的取代或未取代脂環族或芳香族基團。
11．根據權利要求1的方法，其中二異氰酸酯選自下組包括的基團間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯，4，4』-二異氰酸酯合-二環己基甲烷，和異佛爾酮二異氰酸酯。
12．根據權利要求1的方法，其中多胺選自下組包括的基團二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，亞氨基二丙胺，二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和烷基二胺，其中烷基具有2-6碳原子。
13．根據權利要求1的方法，其中選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。
14．根據權利要求1的方法，其中通過加熱混合物直到異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失而進行反應步驟(d)。
15．根據權利要求1的方法，其中通過在大約40-60℃加熱混合物大約0．5-3小時進行反應步驟(d)。
16．根據權利要求1的方法，其中以異氰酸酯當量計，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例大約是90∶10至大約30∶70。
17．根據權利要求1的方法，其中還包含向步驟(a)中核芯化學物質中加入疏水稀釋劑。
18．根據權利要求16的方法，其中疏水稀釋劑選自具有大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
19．一種製備除草劑微膠囊化組合物的方法，其中包含(a)混合(i)三異氰酸酯，其為具有下式的線性脂族異氰酸酯的加成物，O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)含有除草劑的水-不混溶組合物；(b)在含有膠體的水液中分散步驟(a)混合物，形成水包油乳液；(c)向乳液中加入多胺；和(d)在大約40℃的溫度下，加熱步驟(c)的混合物，因此生成具有膠囊壁的多元微膠囊，在微膠囊的膠囊壁內，包囊至少主要部分的農業化學物質。
20．根據權利要求19的方法，其中除草劑是乙醯苯胺。
21．根據權利要求19的方法，其中除草劑選自甲草胺、乙草胺和丁草胺。
22．根據權利要求19的方法，其中水-不混溶組合物還含有安全劑。
23．根據權利要求19的方法，其中三異氰酸酯具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。
24．根據權利要求19的方法，其中三異氰酸酯選自下組包括的物質 和 其中R是-(CH2)n-，和其中n為大約4-18。
25．根據權利要求19的方法，其中二異氰酸酯為大約8-18碳原子。
26．根據權利要求19的方法，其中二異氰酸酯具有下式O=C=N-R4-R5-R6-N=C=O其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個具有5-13碳原子的取代或未取代脂環族或芳香族基團。
27．根據權利要求19的方法，其中二異氰酸酯選自下組包括的基團間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯，4，4』-二異氰酸酯合-二環己基甲烷，和異佛爾酮二異氰酸酯。
28．根據權利要求19的方法，其中多胺選自下組包括的基團二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，亞氨基二丙胺，二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和烷基二胺，其中烷基具有2-6碳原子。
29．根據權利要求19的方法，其中選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。
30．根據權利要求19的方法，其中混合物在步驟(d)中被加熱直到異氰酸酯在2270cm-1的紅外吸收峰基本消失。
31．根據權利要求19的方法，其中在大約40-60℃在步驟(d)中加熱混合物大約0．5-3小時。
32．根據權利要求19的方法，其中使用的膠體選自下組包括的物質明膠、酪蛋白、聚乙烯醇、烷基化聚乙烯吡咯烷酮聚合物，馬來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、馬來酸-丁二烯共聚物、馬來酸酐-二異丁烯共聚物、木質素硫酸鈉和鈣、磺化萘-甲醛縮合物、改性澱粉、改性纖維素。
33．根據權利要求19的方法，其中以異氰酸酯當量計，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例大約是90∶10至大約30∶70。
34．根據權利要求19的方法，其中還包含向步驟(a)農業化學物質中加入疏水稀釋劑。
35．根據權利要求34的方法，其中疏水稀釋劑選自下組具有大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
36．一種選擇性釋放微膠囊化組合物，其中包含多元微膠囊，微膠囊包含(a)包含以下物質的聚合產物的膠囊壁(i)三異氰酸酯，它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)多胺；和(b)一種包囊在膠囊壁內的內部相，其中包含至第一種核芯化學物質和第二種核芯化學物質，其中第一種核芯化學物質與第二種核芯化學物質具有不同的膠囊釋放速率。
37．根據權利要求36的組合物，其中內部相還含有疏水稀釋劑。
38．根據權利要求37的組合物，其中疏水稀釋劑選自下組具有大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
39．根據權利要求36的組合物，其中第一種核芯化學物質為除草劑和第二種核芯化學物質是安全劑。
40．根據權利要求36的組合物，其中第一種核芯化學物質是乙醯苯胺除草劑和第二種核芯化學物質是安全劑。
41．根據權利要求40的組合物，其中安全劑是解草呋。
42．根據權利要求36的組合物，其中三異氰酸酯具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。
43．根據權利要求36的組合物，其中三異氰酸酯選自下組包括的物質 和 其中R是-(CH2)n-，和其中n為大約4-18。
44．根據權利要求36的組合物，其中二異氰酸酯具有下式O=C=N-R4-R5-R6-N=C=O其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個具有5-13碳原子的取代或未取代脂環族或芳香族基團。
45．根據權利要求36的組合物，其中二異氰酸酯選自下組包括的基團間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯，4，4』-二異氰酸酯合-二環己基甲烷，和異佛爾酮二異氰酸酯。
46．根據權利要求36的組合物，其中多胺選自下組包括的基團二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，亞氨基二丙胺，二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和烷基二胺其中烷基具有2-6碳原子。
47．根據權利要求36的組合物，其中選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。
48．根據權利要求36的組合物，其中以異氰酸酯當量計，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例大約是90∶10至大約30∶70。
49．一種除草劑微膠囊化組合物，其中包含微膠囊的水分散液，微膠囊包含(a)包含以下物質的聚合產物的膠囊壁(i)三異氰酸酯，它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)多胺；和(b)包含除草劑的內部相，且其被包囊在膠囊壁內。
50．根據權利要求49的組合物，其中除草劑是乙醯苯胺除草劑。
51．根據權利要求49的組合物，其中除草劑選自甲草胺，乙草胺，和丁草胺。
52．根據權利要求49的組合物，其中內部相中還含有安全劑。
53．根據權利要求49的組合物，其中在膠囊壁中安全劑比除草劑易溶。
54．根據權利要求49的組合物，其中安全劑比除草劑分子尺寸小。
55．根據權利要求49的組合物，其中三異氰酸酯具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。
56．根據權利要求49的組合物，其中三異氰酸酯選自下組包括的物質 和 其中R是-(CH2)n-，和其中n為大約4-18。
57．根據權利要求49的組合物，其中二異氰酸酯具有大約8-18碳原子。
58．根據權利要求49的組合物，其中二異氰酸酯具有下式O=C=N-R4-R5-R6-N=C=O其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個具有5-13碳原子的取代或未取代脂環族或芳香族基團。
59．根據權利要求49的組合物，其中二異氰酸酯選自下組包括的基團間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯，4，4』-二異氰酸酯合-二環己基甲烷，和異佛爾酮二異氰酸酯。
60．根據權利要求49的組合物，其中多胺選自下組包括的基團二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，亞氨基二丙胺，和二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和烷基二胺，其中烷基具有2-6碳原子。
61．根據權利要求49的組合物，其中選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。
62．根據權利要求49的組合物，其中組合物為液體濃縮物，將其用水稀釋後，適合噴霧到植物，土壤或生長介質上。
63．根據權利要求49的組合物，其中組合物為噴霧溶液，不需將其進一步用水稀釋，適合噴霧到植物，土壤或生長介質上。
64．根據權利要求49的組合物，其中以異氰酸酯當量計，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例大約是90∶10至大約30∶70。
65．根據權利要求49的組合物，其中內部相還含有疏水稀釋劑。
66．根據權利要求49的組合物，其中疏水稀釋劑選自下組具有大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
67．一種除草劑微膠囊化組合物，其中包含多元微膠囊，微膠囊包含(a)包含以下物質的聚合產物的膠囊壁(i)三異氰酸酯，它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)多胺；和(b)內部相，其包含(i)一種選自甲草胺，乙草胺和丁草胺的除草劑；(ii)保護所需作物不受除草劑除草影響的有效量解草呋；和(iii)一種疏水稀釋劑，其選自下組包括的大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
68．一種除草方法，其包含向植物，土壤，或生長介質施用除草有效量的含有微膠囊水分散液的組合物，微膠囊包含(a)包含以下物質的聚合產物的膠囊壁(i)三異氰酸酯，它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)多胺；和(b)內部相，其包含一種除草劑且除草劑並被包囊在膠囊壁內。
69．根據權利要求68的方法，其中除草劑是乙醯苯胺。
70．根據權利要求68的方法，其中除草劑選自甲草胺，乙草胺，和丁草胺。
71．根據權利要求68的方法，其中內部相中還含有安全劑。
72．根據權利要求68的方法，其中在膠囊壁中安全劑比除草劑易溶。
73．根據權利要求68的方法，其中安全劑比除草劑分子尺寸小。
74．根據權利要求68的方法，其中三異氰酸酯具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。
75．根據權利要求68的方法，其中三異氰酸酯選自下組包括的物質 和 其中R是-(CH2)n-，和其中n為大約4-18。
76．根據權利要求68的組合物，其中二異氰酸酯具有大約8-18碳原子。
77．根據權利要求68的組合物，其中二異氰酸酯具有下式O=C=N-R4-R5-R6-N=C=O其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個5-13碳原子的取代或未取代脂環或芳香基。
78．根據權利要求68的方法，其中二異氰酸酯選自下組包括的基團間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯，4，4』-二異氰酸酯合-二環己基甲烷，和異佛爾酮二異氰酸酯。
79．根據權利要求68的方法，其中多胺選自下組包括的基團二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，亞氨基二丙胺，和二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和烷基二胺，其中烷基具有2-6碳原子。
80．根據權利要求68的方法，其中選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。
81．根據權利要求68的方法，其中以異氰酸酯當量計，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例大約是90∶10至大約30∶70。
82．根據權利要求68的方法，其中內部相還含有疏水稀釋劑。
83．根據權利要求82的方法，其中疏水稀釋劑選自下組包括的大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
84．一種除草方法，其包含向植物，土壤，或生長介質施用除草有效量含有微膠囊的水分散液的組合物，微膠囊包含(a)包含下列物質的聚合產物的膠囊壁(i)三異氰酸酯，它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)多胺；和(b)內部相，其包含(i)一種選自甲草胺，乙草胺和丁草胺的除草劑；(ii)保護所需作物不受除草劑除草影響的有效量解草呋；和(iii)一種疏水稀釋劑，其選自下組包括的大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
85．一種在包含雜草和作物的田中防治雜草的方法，其包含向田中施用在該田中除草防治有效量的多元微膠囊，微膠囊包含(a)包含下列物質的聚合產物的膠囊壁(i)三異氰酸酯，它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物O=C=N-(CH2)n-N=C=O其中n為4-18，(ii)含有脂環族或芳香環部分的脂族二異氰酸酯，該脂族二異氰酸酯具有大約6-32碳原子，和(iii)多胺；和(b)被包囊在膠囊壁內的內部相，其包含(i)除草劑，和(ii)保護作物不受除草劑除草影響有效量的除草劑的化學解毒劑，其中化學解毒劑從微膠囊中的最初釋放率大於除草劑的釋放率。
86．根據權利要求85的方法，其中除草劑是乙醯苯胺除草劑。
87．根據權利要求85的方法，其中除草劑選自甲草胺，乙草胺，和丁草胺。
88．根據權利要求85的方法，其中化學解毒劑在膠囊壁中的溶解度比除草劑大。
89．根據權利要求85的方法，其中化學解毒劑比除草劑分子尺寸小。
90．根據權利要求85的方法，其中三異氰酸酯具有下述結構式 其中R1，R2，和R3獨立地是1-18碳原子烷基；和其中X為選自下組的偶聯劑叔碳、聚碳化二亞胺、衍生自脂肪醇或多元醇的聚氨酯，或其組合物。
91．根據權利要求85的方法，其中三異氰酸酯選自下組包括的物質 和 其中R是-(CH2)n-，和其中n為大約4-18。
92．根據權利要求85的方法，其中二異氰酸酯具有大約8-18碳原子。
93．根據權利要求85的方法，其中二異氰酸酯具有下式O=C=N-R4-R5-R6-N=C=O其中R4和R6各自獨立地為0-6碳原子的脂族基團，和其中R5包含至少一個具有5-13碳原子的取代或未取代脂環族或芳香族基團。
94．根據權利要求85的方法，其中二異氰酸酯選自下組包括的基團間-四甲代苯二亞甲基二異氰酸酯，4，4』-二異氰酸酯合-二環己基甲烷，和異佛爾酮二異氰酸酯。
95．根據權利要求85的方法，其中多胺選自下組包括的基團二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，亞氨基二丙胺，和二(六亞甲基)三胺，聚氧亞丙基三胺，胺環氧加成物，和烷基二胺，其中烷基具有2-6碳原子。
96．根據權利要求85的方法，其中選擇三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例以提供所需的微膠囊釋放速率。
97．根據權利要求85的方法，其中以異氰酸酯當量計，三異氰酸酯與二異氰酸酯的比例大約是90∶10至大約30∶70。
98．根據權利要求85的方法，其中內部相還含有疏水稀釋劑。
99．根據權利要求85的組合物，其中疏水稀釋劑選自下組包括的大約12-28碳原子的石蠟油，烷基化聯苯，和萘。
全文摘要
一種微膠囊化組合物的製備方法,其中包含:(a)混合(i)一種三異氰酸酯,它是下式線性脂族異氰酸酯的加成物:O=C=N－(CH
文檔編號A01N37/26GK1291074SQ98810827
公開日2001年4月11日 申請日期1998年9月3日 優先權日1997年9月5日
發明者M·E·賽茨, R·J·布林克, J·N·特拉維斯 申請人:孟山都公司