採用芯吸釋放窗口的藥物遞送裝置製造方法

2023-05-09 17:02:46 1

採用芯吸釋放窗口的藥物遞送裝置製造方法【專利摘要】本發明提供藥物遞送裝置。所述裝置可以包括至少一個具有第一活性藥物成分(API)的核心，其被包覆有對所述API是可滲透或半可滲透的第一層，被包覆有對所述API是不可滲透的第二層，並且具有允許所述API通過所述裝置並進入體液或組織中的遞送窗口。所述裝置還可以具有芯吸材料以調節所述API進入體液或組織中的傳輸速率。【專利說明】採用芯吸釋放窗口的藥物遞送裝置發明領域[0001]本發明涉及藥物遞送裝置和使用該裝置的治療性治療。【
背景技術：
】[0002]本文中的所有出版物通過引用結合，其結合程度如同各個單個出版物或專利申請被具體且單個地指明通過引用被結合的程度相同。以下描述包括可用於理解本發明的信息。其並非承認本文中所提供的任何信息是本申請所要求保護的發明的現有技術或與其相關，或者具體或隱含地引用的任何出版物是現有技術。[0003]陰道環、真皮下植入物和子宮託/栓劑常規用於局部和全身地向陰道或直腸組織遞送藥物。通常，這些裝置由聚合物基質如(聚)矽氧烷(silicone)製成，並且藥物分散在整個基質中。通過使藥物分子擴散通過聚合物基質並分配到在放置該裝置的身體區域中的流體中(例如在用於陰道環的陰道流體中)發生藥物的釋放。基質釋放裝置的兩個實例是陰道環產品Nuvaring(用於避孕激素類的遞送)和Estring(用於絕經婦女的激素替代療法的雌二醇的遞送)。基質裝置提供藥物釋放速率的有限控制，因為釋放只受兩種因素控制:藥物在聚合物基質材料和藥物釋放到其中的流體之間的相對分配，以及藥物在聚合物基質內的擴散特性。因此，本領域對提供更多的藥物釋放控制的藥物遞送裝置的存在需要。[0004]發明概述[0005]以下實施方案及其方面結合組合物和方法進行描述和說明，這些組合物和方法是示例性的和舉例說明性的，並不限制範圍。[0006]多個實施方案提供了一種藥物遞送裝置，其包括至少一個核心(core)，所述核心包含第一活性藥物成分(「API」)；第一包衣層，其對API是可滲透的和/或半可滲透的，覆蓋所述至少一個核心的至少一部分；第二包衣層，其對API是不可滲透的，覆蓋所述第一包衣層的至少一部分；以及遞送窗口(deliverywindow),其用於提供API穿過所述第二包衣層的通道。[0007]在多個實施方案中，所述藥物遞送裝置可以包括至少兩個核心，其中所述至少兩個核心中的第一核心包含第一API，並且所述至少兩個核心中的第二核心包含第二API。[0008]在多個實施方案中，所述至少一個核心包含第二API。[0009]在多個實施方案中，所述藥物遞送裝置還可以包括芯吸材料(wickingmaterial),其用於改變API穿過所述遞送窗口的傳輸速率。[0010]在多個實施方案中，遞送窗口可以由所述芯吸材料完全填充。在多個實施方案中，遞送窗口可以由芯吸材料部分填充。[0011]在多個實施方案中，芯吸材料可以穿過遞送窗口通道被定位。在多個實施方案中，芯吸材料可以包覆遞送窗口的一個或多個內壁(insidewall)。在多個實施方案中，芯吸材料可以化學地結合至所述第二包衣層的至少一部分。[0012]在多個實施方案中，所述藥物遞送裝置還可以包括在第一包衣層和第二包衣層之間的第三包衣層，所述第三包衣層覆蓋第一包衣層的至少一部分以減慢API的釋放。[0013]在多個實施方案中，第一包衣層可以包含聚乳酸聚合物、聚乙烯醇、或它們的組合。在多個實施方案中，第二包衣層可以是選自由(聚)矽氧烷、聚乙烯(「PE」)、乙烯-醋酸乙烯酯(「EVA」)和它們的組合組成的組。[0014]在多個實施方案中，芯吸材料可以包含親水性聚合物或纖維材料。在多個實施方案中，纖維材料可以選自由絲(silk)、棉(cotton)、Nafion和它們的組合組成的組。在多個實施方案中，芯吸材料可以包含羧甲基纖維素-羥乙基纖維素(「CMC-HEC」)共聚物。在多個實施方案中，芯吸材料可以包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(「PVA-MA」)共聚物。在多個實施方案中，芯吸材料可以包含聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。[0015]在多個實施方案中，所述藥物遞送裝置可以被配置為陰道環、膈(diaphragm)、子宮託、栓劑、或點狀塞(punctualplug)。在多個實施方案中，藥物遞送裝置被配置為陰道環，其中API包含替諾福韋(tenofovir)。[0016]本發明的多個實施方案提供了一種方法，其包括:提供本發明的藥物遞送裝置；以及將所述藥物遞送裝置施用到需要其的受試者中以遞送活性藥物成分。[0017]在多個實施方案中，疾病病症被治療或減輕。[0018]在多個實施方案中，疾病病症可以選自由陰道、子宮、骨盆、直腸、眼、耳、竇、鼻、前列腺和膀胱組成的組。[0019]在多個實施方案中，疾病病症可以選自由以下各項組成的組:高半胱氨酸血過多(hyperhomocysteinemia)、慢性腎衰竭(chronicrenalfailure)、終末期腎臟疾病(endstagerenaldisease)、血液透析(hemodialysis)、腹膜透析(peritonealdialysis)、血管性痴呆(vasculardementia)、心血管疾病(cardiovasculardisease)、中風(stroke)、腦血管意外(cerebrovas`cularaccidents)、血栓性疾病(thromboticdisorder)、高凝狀態(hypercoagulablestates)、靜脈血栓形成(venousthrombosis)、深靜脈血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)、血栓栓塞性疾病(thromboembolicdisease)、缺血性中風(ischemicstroke)、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)後再狹窄(restenosisafterpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty)、先兆子癇(preeclampsia)、血管炎(vasculitis)、指缺血(digitalischemia)、多灶性骨壞死(multifocalosteonecrosis)、視網膜靜脈阻塞(retinalveinocclusion)、青光目艮(glaucoma)、流產(miscarriage)、妊娠併發症(pregnancycomplication)、胎盤早剝(placentalabruption)、移植(transplantation)、糖尿病性視網膜病變(diabeticretinopathy)、缺血性腸疾病(ischemicboweldisease)、腦靜脈血栓形成(cerebralveinthrombosis)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、冠狀動脈疾病(coronaryarterydisease)、陰莖靜脈血栓形成(penilevenousthrombosis)、陽痿(impotence)、中央靜脈血栓形成(centralvenousthrombosis)、外周動脈疾病(peripheralarterydisease)、間歇性跋行(intermittentclaudication)、出血性結腸炎(hemorrhagiccolitis)、放射性腸炎(radiationenteritis)、放射性結腸炎(radiationcolitis)、內臟缺血(visceralischemia)、急性腸繫膜缺血(acutemesentericischemia)、慢性腸繫膜缺血(chronicmesentericischemia)、高血壓(hypertension)、微血管病(microangiopathy)、大血管病(macroangiopathy)、復發性腿潰痕(recurrentlegulcer)、頸動脈狹窄(carotidstenosis)、閉塞性血管疾病(occlusivevasculardisease)、動脈瘤(arterialaneurysm)、腹主動脈瘤(abdominalaorticaneurysm)、充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)、肝肺症候群(hepatopulmonarysyndrome)、與慢性肝病相關的高流狀態(highflowstateassociatedwithchronicliverdisease)、偏頭痛(migraineheadache)、血管性頭痛(vascularheadache)、眩暈(dizziness)、頭昏目眩(lightheadedness)、直立耐受不能(orthostaticintolerance)、體位性低血壓(posturalhypotension)、體位性低血壓(posturalhypotension)、體位性直立心動過速症候群(posturalorthostatictachycardiasyndrome)、特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis)、肺動脈高壓(pulmonaryhypertension)、血管性水腫(angioedema)、血管迷走神經暈厥(vaso-vagalfaints)、精神安定藥惡性症候群(neurolepticmalignantsyndrome)、學習障礙(learningdisorder)、學習能力缺失(learningdisability)、失眠(insomnia)、痴呆(dementia)、年齡相關性記憶缺損(ageassociatedmemoryimpairment)、注意缺陷/多動症(ADHD)(attentiondeficit/hyperactivitydisorder)、輕度認知缺損(mildcognitiveimpairment)、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、唐氏症候群(Down,ssyndrome)、自閉症(autism)、帕金森病(Parkinsonfsdisease)、抑鬱症(depression)、焦慮(anxiety)或焦慮性障礙(anxietydisorder)、阿斯?自格症候群(Aspergersyndrome)、葡糖耐受不良(glucoseintolerance)、糖尿病(diabetes)、反應性低血糖(reactivehypoglycemia)、代謝症候群(metabolicsyndrome)、低皮質醇(lowCortisol)、下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙(hypothalamus-pituitary-adrenaldysfunction)、重症肌無力症候群(myastheniagravissyndrome)、骨質疏鬆症(osteoporosis)、自身免疫多分泌症候群(autoimmunepolyendocrinesyndrome)、慢性疲勞症候群(CFS)(chronicfatiguesyndrome)、中央敏感症候群(centralsensitivitysyndrome)、心絞痛(angina)、X症候群(syndromeX)、慢性頸痛症候群(chronicneckpainsyndrome)、慢性神經肌肉疼痛(chronicneuromuscularpain)、骨關節炎(osteoarthritis)、肌緊張性頭痛(muscletensionheadache)、慢性頭痛(chronicheadache)、叢集性頭痛(clusterheadache)、顳肌肌腱炎(temporalistendonitis)、鼻竇炎(sinusitis)、不典型面痛(atypicalfacialpain)、三叉神經痛(trigeminalneuralgia)、面部和頸部疼痛症候群(facialandneckpainsyndrome)、聶頁下合頁關節症候群(temperomandibularjointsyndrome)、特發性慢性腰痛(idiopathicchroniclowbackpain)、子宮內膜異位症(endometriosis)、疼痛性腹腔粘連(painfulabdominaladhesions)、慢性腹痛症候群(chronicabdominalpainsyndrome)、尾骨痛(coccydynia)、骨盆底肌痛(肛提肌疫攣)(pelvicfloormyalgia(levatoranispasm))、多肌炎(polymyositis)、帶狀皰疫後神經痛(postherpeticneuralgia)、多神經根神經病(polyradiculoneuropathies)、多發性單神經炎(mononeuritismultiplex)、反射性交感神經營養不良(reflexsympatheticdystrophy)、神經性疼痛(neuropathicpain)、外陰前庭炎(vulvarvestibulitis)、外陰痛(vulvodynia)、慢性區域性疼痛症候群(chronicregionalpainsyndrome)、骨關節炎(osteoarthritis)、纖維織炎(fibrositis)、慢性內臟疼痛症候群(chronicvisceralpainsyndrome)、女性尿道症候群(femaleurethralsyndrome)、疼痛性憩室病(painfuldiverticulardisease)、功能性消化不良(functionaldyspepsia)、非潰瘍性消化不良(nonulcerdyspepsia)、非糜爛性食管反流病(non-erosiveesophagealrefluxdisease)、酸敏感性食道(acid-sensitiveesophagus)、間質性膀胱炎(interstitialcystitis)、慢性骨盆疼痛症候群(chronicpelvicpainsyndrome)、慢性尿道症候群(chronicurethralsyndrome)、慢性前列腺炎(chronicprostatitis)、原發性痛經(primarydysmenorrheal)、性交疼痛(dyspareunia)、經前期症候群(PMS)(premenstrualsyndrome)、外陰痛(vulvodynia)、卵巢殘餘症候群(ovarianremnantsyndrome)、排卵痛(ovulatorypain)、骨盆?於血症候群(pelviccongestionsyndrome)、肌筋膜疼痛症候群(myofasicalpainsyndrome)、纖維肌痛風溼性多肌痛(fibromyalgiapolymyalgiarheumatica)、萊特爾症候群(反應性關節炎)(Reiter'ssyndrome(reactivearthritis))、類風溼性關節炎(rheumatoidarthritis)、脊柱關節病(spondyloarthropathy)、功能性軀體症候群(functionalsomaticsyndromes)、慢性區域性疼痛症候群(chronicregionalpainsyndromes)、小兒麻瘦症後期症候群(post-poliosyndrome)、功能性軀體症候群(functionalsomaticsyndrome)、鼻炎(rhinitis)、哮喘(asthma)、多化學品過敏症候群(multiplechemicalsensitivitysyndrome)、反應性氣道功能障礙症候群(reactiveairwaydysfunctionsyndrome)、舉名困難(dysnomia)、不良建築症候群(sickbuildingsyndrome)、哮喘(asthma)、特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis)、特發性月市動脈高壓(idiopathicpulmonaryhypertension)、吞咽困難(dysphagia)、胃輕癱(gastroparesis)、功能性腹?寫(functionaldiarrhea)、慢性便秘(chronicconstipation)、排便功能障礙(defecationdysfunction)、排尿困難(dysuria)、弛緩性膀胱(atonicbladder)、神經原性膀胱(neurogenicbladder)、腸易激症候群(IBS)(irritablebowelsyndrome)、腸梗阻(ileus)、慢性特發性假梗阻(chronicidiopathicpseudoobstruction)、奧吉爾維症候群(Ogilvie,ssyndrome)、下肢不寧症候群(restlesslegsyndrome)、免疫功能障礙症候群(immunedysfunctionsyndrome)、多發性硬化(MS)(multiplesclerosis)、溼疫(eczema)、銀屑病(psoriasis)、特應性皮炎(atopicdermatitis)、皮炎(dermatitis)、克羅恩病(Crohr^sdisease)、潰痕性結腸炎(ulcerativecolitis)、潰痕性直腸炎(ulcerativeproctitis)、憩室炎(pouchitis)、非特異性潰痕性結腸炎(nonspecificulcerativecolitis)、炎性腸病(IBD)(inflammatoryboweldisease)、乳糜?寫(celiacdisease)、改道性結腸炎(diversioncolitis)、膠原性結腸炎(collagenouscolitis)、淋巴細胞性結腸炎(lymphocyticcolitis)、盲袢症候群(blindloopsyndrome)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)(nonalcoholicsteatohepatitis)、脂肪肝(fattyliver)、慢性肝病(chronicliverdisease)、肝硬化(cirrhosis)、自發性細菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis)、術後腸梗阻(postoperativeileus)、系統性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosis)、混合性結締組織病(mixedconnectivetissuedisorder)、未分化結締組織病(undifferentiatedconnectivetissuedisorder)、雷諾現象(Raynaudfsphenomenon)、川崎症候群(Kawasakisyndrome)、多肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、肌炎(myositis)、多種自身免疫症候群(multipleautoimmunesyndrome)、舍格倫症候群(Sjogrer^ssyndrome)、扁平苔蘚(lichenplanus)、特發性葡萄膜炎(idiopathicuveitis)、牙銀炎(gingivitis)、口炎(stomatitis)、耳炎(otitis)、壞死性小腸結腸炎(necrotizingenterocolitis)、重症監護病房(ICU)多器官功能衰竭(intensivecareunitmultipleorganfailure)、原發性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis)、特發性骨髓纖維化(idiopathicmyelofibrosis)、結節性多動脈炎(polyarteritisnodosa)、嗜酸粒細胞性胸腔積液(eosinophilicpleuraleffusion)、嗜酸粒細胞性胃腸炎(eosinophilicgastroenteritis)、嗜酸粒細胞性食管炎(eosinophilicesophagitis)、移植物對宿主病(graftvs.hostdisease)、格雷夫斯病(Grave丨sdisease)、特發性甲狀腺衰竭(idiopathicthyroidfailure)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto1sthyroiditis)、自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis)、膜腺炎(pancreatitis)、CREST症候群(CRESTsyndrome)、自身免疫性膽管炎(autoimmunecholangitis)、強直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、特應性皮炎(atopicdermatitis)、白斑(vitiligo)、硬皮病(scleroderma)、自身免疫性耳病(autoimmuneeardisease)、多血管炎重疊症候群(polyangiitisoverlapsyndrome)、原發性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis)、海灣戰爭症候群(GulfWarsyndrome)、肌痛性腦脊髓炎(myalgicencephalomyelitis)、食物敏感性(foodsensitivity)、失調光譜症候群(dysregulationspectrumsyndrome)、創傷後應激障礙(PTSD)(post-traumaticstressdisorder)、良性腫瘤(benigntumor)、惡性腫瘤(malignanttumor)、癌症(cancer)和它們的組合。[0020]在多個實施方案中，在本發明的藥物遞送裝置中的第一活性藥物成分可以選自由以下各項組成的組:阿扎那韋(atazanavir)、去輕肌苷(didanosine)、依法維侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(Iamivudine)、洛匹那韋(1pinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、拉替拉韋(raltegravir)、利託那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、司他優定(stavudine)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋地索普苷延胡索酸酯(tenofovirdisoproxilfumarate)、齊多夫定(zidovudine)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valcyclovir)、嗎啡(morphine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、雌激素(estrogen)、孕激素(progestin)、孕麗(progesterone)、環孢菌素(cyclosporine)、鈣依賴磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitor)、前列腺素(prostaglandin)、β-受體阻滯劑(beta-blocker)、慶大黴素(gentamycin)、皮質類固醇(corticosteroid)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、膜島素(insulin)、抗腫瘤藥物(antineoplasticdrug)、止噁心藥物(ant1-nauseadrug)、皮質類固醇(corticosteroid)、抗生素(antibiotic)、嗎口非丁丙諾口非(morphinebuprenorphine)、VEGF抑制劑(VEGFinhibitor)和它們的組合。[0021]在多個實施方案中，藥物遞送裝置可以適用於選自由以下各項組成的組中的施用途徑:真皮下、皮下、全身、局部、硬膜外、病灶內(intra-lesional)、腫瘤內、淚點內(intra-punctal)和它們的組合。[0022]本發明的其他特徵和優勢根據以下結合附圖的詳述將變得明顯，這些附圖通過實例的方式舉例說明本發明的實施方案的各種特徵。【專利附圖】【附圖說明】[0023]在參考附圖中舉例說明了示例性的實施方案。意在本文中所公開的實施方案和附圖要認為是舉例說明性的而不是限制性的。[0024]圖1描繪了根據本發明的多個實施方案的一種遞送裝置。㈧以陰道環構造的遞送裝置的圖。有十個API莢(pod)，每個莢具有單獨的遞送窗口。(B)A中的單個API莢的剖視圖，其示出了API核心(101)、可滲透和/或半可滲透聚合物包衣(102)、和具有遞送窗口(104)的不可滲透外部包衣(103)。在遞送窗口或API腔中沒有示出芯吸材料。[0025]圖2描繪了根據本發明的多個實施方案的一種遞送裝置。可能的遞送裝置構造的剖視圖:203是形成包含遞送窗口的裝置的外殼的(聚)矽氧烷、EVA、或其他不可滲透材料；201代表固體API核心；202—個或多個可滲透和半可滲透聚合物包衣層；204代表遞送窗口；和205水凝膠或其他芯吸材料。示出了五種構造:(a)芯材料僅填充遞送窗口；(b)芯材料填充遞送窗口和API莢腔的頂部；(c)芯材料填充遞送窗口並完全包圍API莢；(d)芯(材料)延伸穿過遞送窗口並進入API莢中；(e)芯材料包覆遞送窗口的壁但不完全填充窗口空間。這種包衣也可以延伸至API莢腔中。[0026]圖3描繪了根據本發明的多個實施方案的一種遞送裝置。遞送裝置包括包覆有(聚)矽氧烷的不可滲透殼(303)的壓縮API莢(301)。纖維芯(在這種情況中，絲線305;在其他實施方案中，該芯也可以是生物可降解聚合物)穿透所述核心並充當用於藥物穿過(聚)矽氧烷殼的遞送通道和用於將所述裝置保持在適當位置(例如在眼中)的縫線。[0027]圖4描繪了(a)CMCNa和HEC的結構以及(b)根據本發明的多個實施方案的CMCNa-HEC交聯聚合物的圖示。DVS交聯劑被顯示為粗線，CMCNa由帶圓圈(代表帶電荷羧酸根部位)的細線顯示，並且HEC由沒有附帶圓圈的細線表示。[0028]圖5描繪了在製備根據本發明的多個實施方案的CMCNa-HEC水凝膠中利用的交聯反應。[0029]圖6描繪了根據本發明的多個實施方案的一種用於將CMC-HEC結合至IVR中的方法。(A)加入至莢腔中的CMC-HEC聚合物溶液(605)，(B)允許固化24h的CMC-HEC(605)，(C)插入腔中的TFV莢(601)，(D)用(聚)矽氧烷(603)密封的腔。[0030]圖7描繪了根據本發明的多個實施方案的CMC-HEC共聚物的流延膜的FTIR光譜。在IeoocnT1的峰歸屬於在CMC主鏈上的未質子化coo_基團。[0031]圖8描繪了根據本發明的多個實施方案的在沒有水凝膠(圓形，24μg/天，n=4)和有CMC-HEC水凝膠(方形，100μg/天，n=3)下對於IVR的平均累積釋放。[0032]圖9描繪了根據本發明的多個實施方案的PVA-MA大分子單體鏈的光化學交聯。[0033]圖10描繪了根據本發明的多個實施方案的在DMSO溶液中的PVA、GA和PVA-MA的FTIR光譜，其顯示GA中的在1715cm-1的C=O拉伸和在1630cm-1的C=C拉伸，而PVA中缺少C=O拉伸。在大分子單體形成後，在PVA-MA中觀察到在HlOcnT1的C=O拉伸，表明在PVA主鏈上的丙烯酸酯取代。PVA-MA樣品中的C=C拉伸被來自DMSO的吸收所遮蔽。[0034]圖11描繪了根據本發明的多個實施方案的在DMS0_d6中的PVA-MA大分子單體的1H-NMR光譜。(A)63.5kDaPVA;丙烯醯化:10%(理論值)，8.8%(計算值)(B)18kDaPVA；丙烯醯化:10%(理論值)，12.5%(計算值)(C)63.5kDaPVA;丙烯醯化:5%(理論值)，5.1%(計算值)。[0035]圖12描繪了根據本發明的多個實施方案在交聯之前和之後的PVA-MA的流延膜的FTIR光譜，(a)全部光譜，(b)C=O和C=C伸縮區域(PI=光引發劑)。[0036]圖13描繪了根據本發明的多個實施方案的通過輻照0、5和15分鐘而交聯的PVA-MA膜的FTIR光譜。隨著與丙烯酸酯C=C雙鍵的綴合喪失，未交聯膜中的在1708CHT1的C=O拉伸逐漸移動至更高的能量。隨著丙烯酸酯與來自另一個PVA-MA鏈的-OH形成飽和醚鍵，來自丙烯酸酯部分的在1630cm—1的C=C拉伸消失。[0037]圖14描繪了根據本發明的多個實施方案的在有未交聯PVA-MA大分子單體(空心圓形，n=3)和交聯PVA-MA水凝膠(實心圓形，n=3)下對於IVR的平均累積釋放。[0038]圖15描繪了根據本發明的多個實施方案的在沒有水凝膠(菱形)、有CMC-HEC水凝膠(方形)、未交聯PVA-MA(三角形)和交聯PVA-MA(圓形)的IVR的平均累積釋放。【具體實施方式】[0039]本文中引用的所有參考文獻通過引用以其整體結合，如同充分地闡明一樣。除非另外定義，在本文中所使用的技術與科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。本領域技術人員將會認識到與在本文中所描述的那些相似或等價的方法或材料，它們可以用於本發明的實施。實際上，本發明決不局限於所描述的方法或材料。為了本發明的目的，以下術語定義如下。[0040]如在本文中所使用的，「API」是指活性藥物成分。[0041]如在本文中所使用的，與藥物遞送裝置有關的「核心」是指成形(例如壓制)的未被包衣的API組合物(例如，片劑)。[0042]如在本文中所使用的，「莢」是指包覆有一個或多個生物相容性聚合物層但沒有最後密封聚合物層和/或遞送通道的核心(例如，未包覆的、成形的API片劑)。[0043]如在本文中所使用的，與本發明有關的「藥物遞送裝置」是指包括一個或多個莢、密封聚合物層和/或一個或多個遞送通道的裝置。藥物遞送裝置意在內部或外部地用於以受控方式(受控的給藥速率和總劑量)施用藥學藥物化合物。[0044]如在本文中所使用的，「CMCNa」是指羧甲基纖維素，鈉鹽。[0045]如在本文中所使用的，「dH20」是指去離子水。[0046]如在本文中所使用的，「DVS」是指二乙烯基碸，一種交聯劑。[0047]如在本文中所使用的，「EVA」是指乙烯-醋酸乙烯酯。[0048]如在本文中所使用的，「FTIR」是指傅立葉變換紅外光譜法。[0049]如在本文中所使用的，「HEC」是指羥乙基纖維素。[0050]如在本文中所使用的，「賦形劑」是指包括在藥物遞送裝置中的藥學惰性組分。賦形劑可以包括但不限於染料、香味劑、粘合劑、軟化劑、填料、潤滑劑和防腐劑。賦形劑可以用於改變API的釋放或其他特性；例如增大API的溶解度，或者它們是無活性的，如填料和著色劑。[0051]如在本文中所使用的，關於包衣層的「不可滲透的」是指將不允許有效試劑以獲得希望的局部或全身生理學或藥理學效果所需的速率通過的層。[0052]如在本文中所使用的，關於包衣層的「半可滲透的」是指將允許有效試劑通過，但以比如果沒有聚合物或釋放聚合物存在的情況顯著更慢的速率。[0053]如在本文中所使用的，「顯著更慢」是指慢0.5-至5-log1(l單位的速率。[0054]如在本文中所使用的，「IVR」是指陰道環遞送裝置。[0055]如在本文中所使用的，「LSR」是指液體有機矽樹脂。[0056]如在本文中所使用的，「NMR」是指核磁共振光譜法。如在本文中所使用的，1H-NMR是指質子NMR光譜法。[0057]如在本文中所使用的，「任選的」或「任選地」是指所描述的事件或情況可以發生或不發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情形和沒有發生的情形。例如，「任選地包覆有阻滯聚合物」是指，在製劑中可以使用或不使用阻滯聚合物，並且該描述包括阻滯聚合物存在的情況和其被省去的情況二者。[0058]如在本文中所使用的，「PE」是指聚乙烯。[0059]如在本文中所使用的，「PLA」聚乳酸聚合物，也稱為聚丙交酯，包括聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、或聚-D，L-丙交酯。[0060]如在本文中所使用的，「PVA」是指聚乙烯醇聚合物。[0061]如在本文中所使用的，「PVA-MA」是指聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物聚合物。[0062]如在本文中所使用的，「TFV」是指替諾福韋，一種抗逆轉錄病毒殺微生物劑藥物。[0063]所公開的發明是這樣的藥物遞送裝置，其利用可滲透和半可滲透聚合物包衣、在不可滲透聚合物包衣和/或結構中的釋放窗口大小和數量、以及水凝膠或芯吸材料的獨特組合，來精確地控制希望的API到人患者中的釋放。在多個實施方案中，遞送裝置可以是插入物，如陰道環、膈、子宮託、或栓劑。[0064]從本文中所公開的遞送裝置的藥物釋放可以受多種因素控制，包括藥物在釋放流體中的溶解度、施加至藥物核心的聚合物包衣、使藥物核心暴露於釋放流體的遞送窗口通道的大小和數量、以及在藥物腔和/或遞送通道內施加的任何芯吸材料的特性。[0065]圖1舉例說明了本發明的一種實施方案。儘管圖1中所示的裝置被配置為環，但是該裝置可以是任何形狀。圖1A`示出了以陰道環構造的遞送裝置，其具有十個API莢，每個莢連接至單獨的遞送窗口。圖1B示出了該裝置，其包括API的核心101、覆蓋該核心的對API是可滲透和/或半可滲透的第一包衣層102、覆蓋第一包衣層的對API是不可滲透的第二包衣層103、以及用於提供API穿過所述第二包衣層的通道的遞送窗口104。[0066]圖2示出了所述裝置的多個實施方案，除了包含API的核心201、覆蓋該核心的對API是可滲透和/或半可滲透的第一包衣層202、覆蓋該第一包衣層的對API是不可滲透的第二包衣層203、以及用於提供API穿過所述第二包衣層的通道的遞送窗口204之外，該裝置還包括芯吸材料205。圖2A示出了填充遞送窗口204的芯吸材料205。圖2B示出了填充遞送窗口204和第一包衣層202頂部的芯吸材料205。圖2C示出了填充遞送窗口204和完全包圍第一包衣層202的芯吸材料205。圖2D示出了延伸穿過遞送窗口204並進入核心201中的芯吸材料205。圖2E示出了包覆遞送窗口204的內壁的芯吸材料205。[0067]圖3示出了所述裝置的一個實施方案。包含API的核心301被(聚)矽氧烷的不可滲透外殼303包圍、並且絲線305穿透該核心301並充當用於藥物通過該不可滲透外殼303的遞送通道和將裝置保持在適當位置的縫線。[0068]圖6示出了用於將CMC_HEC(即，芯吸材料)結合到所述裝置中的方法的一個實例。圖6A示出了加入到莢腔中的CMC-HEC聚合物溶液605;圖6B示出了固化24小時時間的CMC-HEC聚合物溶液605;圖6C示出了插入到腔中的包含API的核心601;以及圖6D示出了用(聚)矽氧烷603(不可滲透包衣)密封的腔。[0069]本發明的多個實施方案提供了這樣的藥物遞送裝置，其具有用聚合物層包覆的API固體核心以控制藥物溶解和隨後的釋放速率。在多個實施方案中，一個聚合物層是對關注的API是可滲透的釋放聚合物(這形成了API「莢」)。在多個實施方案中，外層是密封材料如(聚)矽氧烷、聚乙烯(PE)、或乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)。[0070]在多個實施方案中，在釋放聚合物和外密封層之間存在任選的「阻滯聚合物(blockingpolymer)」層,其包覆「莢」表面的一部份或全部以提供API的緩慢釋放。在多個實施方案中，阻滯聚合物由與不可滲透層相同的材料製成。在其他實施方案中，阻滯聚合物由與不可滲透層不同的材料製成。[0071]可以適用於製造所述裝置的包衣層的材料包括與體液或組織生物是生物相容的天然存在或合成的材料。[0072]與體液或組織是生物相容的、且在將會與其接觸的體液中基本上是不溶的天然存在或合成的材料包括，但不限於，聚乙酸乙烯酯、交聯聚乙烯醇、交聯的聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇縮乙醛、增塑乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚醯胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑軟尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1，4』-異亞丙基二苯酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富馬酸二乙酯共聚物(vinylchloride-diethylfumeralecopolymer)、娃(氧)橡膠,尤其是醫用級聚二甲基矽氧烷類、乙丙橡膠、(聚)矽氧烷-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物、偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物(vinylidenechloride-acry1nitridecopolymer)、羥丙甲基纖維素聚合物和乙基纖維素聚合物。[0073]具體而言，本發明的裝置的釋放聚合物可以由任何以上所列聚合物製成，或者由與體液或組織生物相容的、在將會與其接觸的體液中基本上不溶且對有效藥物試劑的通過是可滲透的任何其他聚合物製成。包覆有釋放聚合物層的試劑需要存在阻滯聚合物層或密封層和遞送通道，以便允許該試劑以獲得希望的局部或全身生理學或藥理學效果所需的速率通過。本發明的裝置的阻滯聚合物可以由任何以上所列聚合物製成，或者由與體液或組織生物相容的、在將會與其接觸的體液中基本上不溶的、且對有效試劑的通過基本上是不可滲透或半可滲透的任何其他聚合物製成。如在本文中所使用的，術語不可滲透的是指所述層將不會允許有效試劑以獲得希望的局部或全身生理學或藥理學效果所需的速率通過。術語半可滲透的是指所述層將會允許有效試劑通過但是處於比如果沒有聚合物或釋放聚合物顯著更慢的速率。作為可滲透的、半可滲透的、或不可滲透的任何給定聚合物材料(即，釋放、阻滯或密封聚合物)的行為取決於藥物的性質，包括但不限於溶解度、疏水性、親水性、親油性和logP(辛醇-水分配係數)。[0074]在多個實施方案中，密封((聚)矽氧烷、EVA、PE)層形成陰道環、膈、子宮內裝置、或其他醫學植入物的主體。在單個環或裝置中可以存在一個或多個「莢」。密封層包含遞送窗口，該遞送窗口為穿過密封層到達API莢的通道，允許API通過擴散通過遞送窗口空間而從裝置釋放。對於每個莢，可以有單個窗口或多個窗口。(圖1)。在多個實施方案中，遞送窗口由芯吸材料填充以改變流體和/或API穿過窗口空間的傳輸速率。取決於芯吸材料和應用，傳輸速率可以增大或減小。圖2中示出了許多這些可能的構造。在多個實施方案中，所述芯可以是親水性聚合物(水凝膠)。這樣的水凝膠材料的實例包括，但不限於，羥乙基纖維素-羧甲基纖維素共聚物、聚乙烯醇-甲基丙烯酸酯共聚物、或聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。在多個實施方案中，所述芯可以是纖維材料或纖維束。實例包括:絲、棉、和Nafion。圖3示出了這種構造的裝置。在多個實施方案中，所述芯可以完全填充遞送窗口空間，或其可以僅部分地填充所述窗口。部分填充可以是在窗口通道的中部(如穿透窗口的纖維)，或其可以是包覆在遞送窗口內壁上的芯吸聚合物。芯吸材料也可以化學地結合至(聚)矽氧烷材料，而不是簡單地包覆表面。這種實例將是利用聚(乙二醇)交聯聚合物對在遞送窗口壁上的暴露矽烷醇(S1-OH)官能團的改性，以改善表面潤溼。在多個實施方案中，除了填充遞送窗口外，水凝膠材料還可以部分地填充藥物莢腔，提供完全包圍或部分包圍API莢的水凝膠層。[0075]可以使用大量的聚合物來構建本發明的裝置。要求是它們為惰性的、非免疫原性的並且具有希望的滲透性。[0076]本發明的裝置的不可滲透層可以由以上所列聚合物中的適當不可滲透成員(優選(聚)矽氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、或聚乙烯)製成，或者由與體液或組織是生物相容的並且對有效試劑的通過基本上是不可滲透的任何其他聚合物製成。[0077]本發明的裝置的可滲透和/或半可滲透層必須與體液或組織是生物相容的且對有效獲得希望的效果的試劑或組合物的通過是可滲透的。[0078]有效試劑在較低化學勢的方向(即，朝向裝置的外表面)擴散。在裝置的外表面處，再次建立平衡。當在可滲透和/或半可滲透包衣層兩側的條件維持不變時，根據菲克擴散定律(Fick'sLawofDiffusion)，將會建立有效試劑的穩態通量。藥物藉助擴散通過所述材料的速率一般取決於，藥物在其中的溶解度，還取決於壁的厚度、以及其他參數等(參見以下)。這意味著用於製造壁的適當材料的選擇將取決於待使用的特定藥物。[0079]有效試劑擴散本發明的聚合物層的速率可以經由在漏槽條件(sinkconditions)下進行的擴散池(diffusioncell)研究測定。在漏槽條件下進行的擴散池研究中，當與在供體隔室中的高濃度相比時，在受體隔室中的藥物濃度基本上是零。在這些條件下，藥物釋放的速率通過以下等式給出:[0080]【權利要求】1.一種藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置包括:至少一個核心，其包含第一活性藥物成分(「API」)；對所述API是可滲透和/或半可滲透的第一包衣層，其覆蓋所述至少一個核心的至少一部分；對所述API是不可滲透的第二包衣層，其覆蓋所述第一包衣層的至少一部分；以及遞送窗口，其用於提供所述API穿過所述第二包衣層的通道。2.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置包括至少兩個核心，其中所述至少兩個核心中的第一核心包含所述第一API，並且所述至少兩個核心中的第二核心包含第二API。3.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述至少一個核心包含第二API。4.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置還包括芯吸材料，所述芯吸材料用於調節所述API經由所述遞送窗口的傳輸速率。5.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述遞送窗口被所述芯吸材料完全填充。6.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述遞送窗口被所述芯吸材料部分地填充。7.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料穿過所述遞送窗口通道被定位。8.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包覆所述遞送窗口的一個或多個內壁。9.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料化學地結合至所述第二包衣層的至少一部分。10.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置還包括在所述第一包衣層和所述第二包衣層之間的第三包衣層，所述第三包衣層覆蓋所述第一包衣層的至少一部分以減慢所述API的釋放。11.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述第一包衣層包含聚乳酸聚合物、聚乙烯醇或它們的組合。12.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，其中所述第二包衣層選自由(聚)矽氧烷、聚乙烯(「PE」)、乙烯-醋酸乙烯酯(「EVA」)和它們的組合組成的組。13.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含親水性聚合物或纖維材料。14.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含羧甲基纖維素-羥乙基纖維素(「CMC-HEC」)共聚物。15.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含聚乙烯醇-丙烯酸酯(「PVA-MA」)共聚物。16.根據權利要求4所述的藥物遞送裝置，其中所述芯吸材料包含聚乙二醇-甲基丙烯酸酯共聚物。17.根據權利要求13所述的藥物遞送裝置，其中所述纖維材料選自由絲、棉、Nafion和它們的組合組成的組。18.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置被配置為陰道環、膈、子宮託、栓劑、或點狀塞。19.根據權利要求1所述的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置被配置為陰道環，其中所述API包含替諾福韋。20.一種方法，所述方法包括:提供根據權利要求1所述的藥物遞送裝置；以及將所述藥物遞送裝置施用到需要其的受試者中以遞送所述活性藥物成分。21.根據權利要求20所述的方法，其中疾病病症被治療或減輕。22.根據權利要求21所述的方法、其中疾病病症選自由陰道、子宮、骨盆、直腸、眼、耳、竇、鼻、前列腺和膀胱組成的組。23.根據權利要求20所述的方法，其中所述活性藥物成分選自由以下各項組成的組:阿扎那韋、去羥肌苷、依法維侖、恩曲他濱、拉米夫定、洛匹那韋、奈韋拉平、拉替拉韋、利託那韋、沙奎那韋、司他優定、替諾福韋、替諾福韋地索普苷延胡索酸酯、齊多夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、嗎啡、丁丙諾啡、雌激素、孕激素、孕酮、環孢菌素、鈣依賴磷酸酶抑制劑、前列腺素、β-受體阻滯劑、慶大黴素、皮質類固醇、氟喹諾酮、胰島素、抗腫瘤藥物、止噁心藥物、皮質類固醇、抗生素、嗎啡丁丙諾啡、VEGF抑制劑和它們的組合。24.根據權利要求20所述的方法，其中所述藥物遞送裝置適用於選自由以下各項組成的組中的施用途徑:真皮下、皮下、全身、局部、硬膜外、病灶內、腫瘤內、淚點內和它們的組合25.根據權利要求20所述的方法、其中所述疾病病症選自由以下各項組成的組:高半胱氨酸血過多、慢性腎衰竭、終末期腎臟疾病、血液透析、腹膜透析、血管性痴呆、心血管疾病、中風、腦血管意外、血栓性疾病、高凝狀態、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、血栓栓塞性疾病、缺血性中風、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)後再狹窄、先兆子癇、血管炎、指缺血、多灶性骨壞死、視網膜靜脈阻塞、青光眼、流產、妊娠併發症、胎盤早剝、移植、糖尿病性視網膜病變、缺血性腸疾病、腦靜脈血栓形成、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、陰莖靜脈血栓形成、陽痿、中央靜脈血栓形成、外周動脈疾病、間歇性跛行、出血性結腸炎、放射性腸炎、放射性結腸炎、內臟缺血、急性腸繫膜缺血、慢性腸繫膜缺血、高血壓、微血管病、大血管病、復發性腿潰瘍、頸動脈狹窄、閉塞性血管疾病、動脈瘤、腹主動脈瘤、充血性心力衰竭、肝肺症候群、與慢性肝病相關的高流狀態、偏頭痛、血管性頭痛、眩暈、頭昏目眩、直立耐受不能、體位性低血壓、體位性低血壓、體位性直立心動過速症候群、特發性肺纖維化、肺動脈高壓、血管性水腫、血管迷走神經暈厥、精神安定藥惡性症候群、學習障礙、學習能力缺失、失眠、痴呆、年齡相關性記憶缺損、注意缺陷/多動症(ADHD)、輕度認知缺損、阿爾茨海默病、唐氏症候群、自閉症、帕金森病、抑鬱症、焦慮或焦慮性障礙、阿斯拍格症候群、葡糖耐受不良、糖尿病、反應性低血糖、代謝症候群、低皮質醇、下丘腦-垂體-腎上腺功能障礙、重症肌無力症候群、骨質疏鬆症、自身免疫多分泌症候群、慢性疲勞症候群(CFS)、中央敏感症候群、心絞痛、X症候群、慢性頸痛症候群、慢性神經肌肉疼痛、骨關節炎、肌緊張性頭痛、慢性頭痛、叢集性頭痛、顳肌肌腱炎、鼻竇炎、不典型面痛、三叉神經痛、面部和頸部疼痛症候群、顳下頜關節症候群、特發性慢性腰痛、子宮內膜異位症、疼痛性腹腔粘連、慢性腹痛症候群、尾骨痛、骨盆底肌痛(肛提肌痙攣)、多肌炎、帶狀皰疹後神經痛、多神經根神經病、多發性單神經炎、反射性交感神經營養不良、神經性疼痛、外陰前庭炎、外陰痛、慢性區域性疼痛症候群、骨關節炎、纖維織炎、慢性內臟疼痛症候群、女性尿道症候群、疼痛性憩室病、功能性消化不良、非潰瘍性消化不良、非糜爛性食管反流病、酸敏感性食道、間質性膀胱炎、慢性骨盆疼痛症候群、慢性尿道症候群、慢性前列腺炎、原發性痛經、性交疼痛、經前期症候群(PMS)、外陰痛、卵巢殘餘症候群、排卵痛、骨盆淤血症候群、肌筋膜疼痛症候群、纖維肌痛風溼性多肌痛、萊特爾症候群(反應性關節炎)、類風溼性關節炎、脊柱關節病、功能性軀體症候群、慢性區域性疼痛症候群、小兒麻痺症後期症候群、功能性軀體症候群、鼻炎、哮喘、多化學品過敏症候群、反應性氣道功能障礙症候群、舉名困難、不良建築症候群、哮喘、特發性肺纖維化、特發性肺動脈高壓、吞咽困難、胃輕癱、功能性腹瀉、慢性便秘、排便功能障礙、排尿困難、弛緩性膀胱、神經原性膀胱、腸易激症候群(IBS)、腸梗阻、慢性特發性假梗阻、奧吉爾維症候群、下肢不寧症候群、免疫功能障礙症候群、多發性硬化(MS)、溼疹、銀屑病、特應性皮炎、皮炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎、憩室炎、非特異性潰瘍性結腸炎、炎性腸病(IBD)、乳糜瀉、改道性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、盲袢症候群、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、脂肪肝、慢性肝病、肝硬化、自發性細菌性腹膜炎、術後腸梗阻、系統性紅斑狼瘡、混合性結締組織病、未分化結締組織病、雷諾現象、川崎症候群、多肌炎、皮肌炎、肌炎、多種自身免疫症候群、舍格倫症候群、扁平苔蘚、特發性葡萄膜炎、牙齦炎、口炎、耳炎、壞死性小腸結腸炎、重症監護病房(ICU)多器官功能衰竭、原發性膽汁性肝硬化、特發性骨髓纖維化、結節性多動脈炎、嗜酸粒細胞性胸腔積液、嗜酸粒細胞性胃腸炎、嗜酸粒細胞性食管炎、移植物對宿主病、格雷夫斯病、特發性甲狀腺衰竭、橋本甲狀腺炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、CREST症候群、自身免疫性膽管炎、強直性脊柱炎、特應性皮炎、白斑、硬皮病、自身免疫性耳病、多血管炎重疊症候群、原發性硬化性膽管炎、海灣戰爭症候群、肌痛性腦脊髓炎、食物敏感性、失調光譜症候群、創傷後應激障礙(PTSD)、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌症和它們的組合。【文檔編號】A61F11/00GK103747765SQ201280038214【公開日】2014年4月23日申請日期:2012年6月6日優先權日:2011年6月6日【發明者】約翰·A·莫斯,託馬斯·J·史密斯,馬克·M·鮑姆申請人:橡冠科學研究院