4-氟-哌啶t-型鈣通道拮抗劑的製作方法

2023-05-09 04:39:56 2

專利名稱：：4-氟-哌啶t-型鈣通道拮抗劑的製作方法4-氟-哌啶T-型釣通道拮抗劑發明背景血漿膜鈣通道是各種電壓門控通道蛋白質的成員。鈣通道是跨膜的，多亞單位蛋白質，使得Ca^離子從細胞外流體受控進入細胞。動物領域內的可興奮細胞，和至少一些細菌、真菌和植物細胞具有一種或多種類型的鈣通道。幾乎所有的動物"可興奮"細胞，如中樞神經系統(CNS)的神經元，周圍神經細胞和肌肉細胞，包括骨架肌肉，心臟肌肉，和靜脈和動脈平滑肌的那些細胞具有電壓依賴性釣通道。多種類型的釣通道已在來自各種組織，包括骨骼肌肉、心臟肌肉、肺、平滑肌和大腦的哺乳動物細胞中被確認。該家族的大多數是L-型鉤通道，其功能受到常見類型的鈣通道阻斷劑(二氬吡啶如硝苯地平，苯基烷基胺如維拉帕米，和苯並硫氮雜革如硫氮萆酮)的抑制。其它種類的血漿膜鈣通道稱作T、N、P、Q和R。"T-型"(或"低壓激活")4丐通道是因為其開口的持續時間(丁=短暫)短於L-型鈣通道的較長的(I^長效)開口而被命名。L、N、P和Q-型通道在更正性的電勢下激活(高電壓激活)和具有多種多樣的動力學和電壓依賴性能。有三種亞型的T-型鈣通道，已從包括鼠在內的各種暖血動物被分子，藥理，和電生理確認[JBiol.Chem.276(6)3999-4011(2001);EurJNeurosci11(12):4171-8(1999);細胞分子生命科學概述56(7-8):660-9(1999)]。這些亞型稱作odG、alH和alI。這些通道的分子性能顯示，胺基酸序列是60-70%相同的。這些各個亞型的電生理表徵已顯示出在其電壓依賴性活化、失活、減活和穩定態失活水平和其對各種離子如鋇的選擇性上的差異(JBiol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。藥理學上，這些亞型還具有不同的對離子鎳阻斷的敏感性。這些通道亞型由於其在其組裝過程中經歷各種剪切事件的能力而表現為各種形式(JBiol.Chem.276(6)3999-4011(2001))。T-型媽通道涉及與各種疾病和病症有關的病理，包括癲癇症、原發性震顫、疼痛、神經病疼痛、精神分裂症、帕金森氏疾病、抑鬱、焦慮、睡眠病症、睡眠障礙、精神病、精神分裂症、心臟節律不齊、高血壓、疼痛、癌症、糖尿病、不育症和性功能障礙(神經科學雜誌，14,5485(1994);DrugsFuture30(6),573-580(2005);EMBOJ，24，315-324(2005);DrugDiscoveryToday,11，5/6,245-253(2006))。用於治療這些疾病和病症的已知的治療方法存在許多問題。因此，非常需要一種用於治療這些疾病和病症的更生理學的方法。發明概述本發明涉及作為T-型鈣通道拮抗劑，和可用於治療或預防其中涉及T-型鈣通道的神經病學和精神病學病症和疾病的4-氟-哌啶化合物。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療其中涉及T-型釣通道的疾病中的用途。發明詳述本發明涉及式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage21其中Ri和R^獨立地選自(1)氫，和(2)C!-6烷基，所述烷基是未取代的或者被卣素或羥基取代，或者R1和R2—起形成C3_6環烷基環，所述環烷基環是未取代的或者被C"烷基或卣素取代；R3選自(1)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R"、R3d和R3e取代，(2)d-8烷基，所述烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3e、R3d和R3e取代，(b)滷素，(c)羥基，(d)-O-Cw烷基，(e)-C02R9，其中R、蟲立地選自(i)氫，(11)-d—6烷基，所述烷基是未取代的或者被l-6個氟取代，(1H)苄基，和(iv)苯基，(f)-NR^R11,其中R"和R"獨立地選自氬、-C"烷基、-Cw烷基-C3-6環烷基和-d-6烷基-0-d-6烷基，或者R"和R11—起形成吡咯烷、哌啶、哺唑烷或嗎啉環，所述環是未取代的或者被一個或多個卣素、Cw烷基或卣素-取代的C"烷基取代，(3)CwQ環烷基，所述環烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)d—6烷基，(b)苯基，所述笨基被R3a、R，R3C、R3d和R3e取代，(c)滷素，(d)羥基，(e)-O-d—6烷基，(f)-C02R9,(g)-NR1QR",(h)氧代基，(4)-C!-6烷基-(C3-K)環烷基)，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)d-6烷基，(b)苯基，所述苯基被R3a、R，R3C、11"和1136取代，(c)滷素，(d)羥基，(e)-0七1—6烷基，(f)-C02R9,(g)-NR101111,(h)氧代基，(5)雜芳基，所述雜芳基被R33、R3b、R3c、R^和R"或氧代基取代;R3a、R3b、R3c、11311和1136獨立地選自(1)氫，(2)滷素，(3)羥基，(4)-Cw烷基，(5)-0-d—6烷基，(6)-(:1—6烷基-0-(^-6烷基，(6)-CF3,(7)-OCF3，(8)-OCHF2，(9)-OCHf,(10)-OCF2CHF2，(n)-CN,和(12)-NRK'R11,(13)-N02,尺4和115獨立地選自(1)氫，(2)d-K)烷基或Cwo鏈烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被Rh、R3b、R3e、RW和R"取代，(b)滷素，(c)羥基，(d)-0-0-6烷基，(e)-C02R9,(f)-S02R9，(g)-NR,11;(3)Cwo環烷基或Cs-化環烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R，R"、R3d和R3e取代，(b)滷素，(c)羥基，d)-O-C"烷基，e)-C02R9,f)-NR10111、4)-Cwo烷基-(Cwo環烷基)或-Cwo烷基-Cwo環烯基；5)苯基，所述苯基被R3a、R，R3C、R3d和R3e取代；6)雜環，所述雜環被R^、R3b、R3e、R"和R化或氧代基取代，7)-CO-C!_8烷基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代a)苯基，所述笨基被R3a、R3b、R3e、113(1和1136取代；b)滷素，c)羥基，d)-0七1-6烷基，e)-C02R9,f)-NRV、8)-S02R9，:9)-C02R9,和3)-CONR化R";或者W和R"—起形成C3—6環烷基環，所述環烷基環是未取代的或者被C!_6烷基或卣素取代；與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。本發明的一個實施方案包括式I化合物，其中R1和112獨立地選自(1)氫，和(2)Cw烷基；R3選自(1)苯基，所述苯基被R"、RSb和R"取代，(2)d—8烷基，所述烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R3a、11315和113。取代，(3)Cwo環烷基，所述環烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R化、R化和R化取代，和(4)-d-6烷基-(C3-1Q環烷基)，所述基團是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R"、R^和R"取代，R3a(1)氫，(2)滷素，(3)-Ci-6坑基,(4)-0-d—6烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3，(7)-OCHF2，(8)-OCH2F,(9)-OCF2CHF2，(10)-CN，和(ll)-NR川R11，其中R川和R"獨立地選自氫、-Cw烷基、-Cw烷基-(^-6環烷基和-01_6烷基-〇^1—6烷基，或者R化和R11—起形成吡咯烷、哌啶、哺唑烷或嗎啉環，所述環是未取代的或者被一個或多個卣素、Cw烷基或囟素-取代的Cw烷基取代；R^和RS獨立地選自(1)氫，(2)d-s烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R"取代，(3)Cwc)環烷基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被Rh、R化和R化取代，(4)C3-K)環烷氧基，所述基團是未取代的或者被d-s烷基或苯基取代，所述苯基被R"a、R"和R"取代，和(5)-CO-d-s烷基,和(6)-CONKER11;與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。本發明的一個實施方案包括其中W是氫，且R"是氫的化合物。本發明的一個實施方案包括其中W是曱基，且W是氫的化合物。本發明的一個實施方案包括其中R"是氫，且R"是氫的化合物。本發明的一個實施方案包括其中RS是被R"、R"和R"取代的苯基的化合物。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中R3a、R兆和R化獨立地選自(1)氫，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-CH3,(6)-C(CH3)3,(7)-CF3，(8)-CN,(9)-〇-CH3,(10)-OCF3,(11)-OCHF2,(12)-OCH2F,(13)-OCF2CHF2，和(14)-N(CH3)2。本發明的一個實施方案包括其中R3是金剛烷基的化合物。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中113是(33-6環烷基-苯基，所述苯基被Rh、R^和R"取代。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中RS是環丙基-苯基，所述苯基被Rh、R"和R"取代。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中RS是環丁基-苯基，所述苯基被Rh、R化和R化取代。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中W是環戊基-苯基，所述苯基被R氣R"和R"取代。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中113是環己基-苯基，所述苯基被R^、Rb和R"取代。本發明的一個實施方案包括其中R"是氫的化合物。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中W是氫，且115選自(1)C^烷基，所述烷基是未取代的或者被鞋基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R化取代，(2)Cwo環烷基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被Ra、R^和R"取代；和(3)Cwo環烷氧基，所述基團是未取代的或者被d-8烷基或苯基取代，所述苯基被Rh、R^和R"取代；和(4)-0>(:1.8烷基，(5)-CONR101111。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中R"是氫，且115選自(1)d—8烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基取代，(2)Cwo環烷基，(3)-CO-d—8烷基，(4)-CO-吡咯烷、-CO-哌啶、-CO-哺唑烷或-CO-嗎啉，所述基團是未取代的或者被一個或多個卣素、CV6烷基或卣素-取代的Cw烷基取代，(5)-(^0^11-(31-6烷基、-(30^:1-6烷基-0:3-6環烷基或^0^:1-6烷基-o-c"烷基，(6)四氫呋喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個Cw烷基取代，和(7)四氫吡喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個Cw烷基取代。本發明的一個實施方案包括這樣的化合物，其中R"是氫，且RS選自(1)-CH2CH2C(CH3)3，(2)金剛烷基，(3)二曱基-四氬呋喃基，和(4)二曱基-四氫吡喃基。藥用鹽,^'、、。本發明化合物可包含一個或多個不對稱中心和因此作為消旋體和外消旋混合物，單個對映體，非對映體混合物和各個非對映體存在。可存在其它的非對稱中心，這取決於分子上的各種取代基的性質。這些非對稱中心分別獨立地產生兩種旋光異構體和本發明範圍內預期包括所有的可能旋光異構體和非對映體和作為混合物和作為純或部分純化化合物。本發明意味著包括這些化合物的所有這些異構體形式。這些非對映體的獨立性合成或其色譜分離可通過對本文所公開的方法的合適的改變而實現，這是本領域已知的。其絕對立體化學可通過對結晶產物或所衍生的結晶中間體的X-射線晶體學而確定，如果需要，使用包含已知的絕對構型的非對稱中心的試劑。如果需要，該化合物的外消旋混合物可分離使得分離出各個對映異構體。分離可通過本領域熟知的方法而進行，如將化合物的外消旋混合物偶聯至對映異構體純化合物上以形成非對映體混合物，隨後通過標準方法，如分級結晶或色譜分離各個非對映體。偶聯反應通常使用對映異構體純酸或鹼形成鹽。非對映異構體衍生物可隨後通過使所加的手性殘基裂解掉而被轉化成純對映異構體。該化合物的外消旋混合物也可直接通過採用手性固定相的色譜方法而分離，這種方法是本領域熟知的。已知構型的光學純起始原料或試劑進;於立體選擇i成而得到。本領域熟練技術人員可以理解，本文所用的面代或卣素意味著包括氟、氯、溴和碘。類似地，c",如同c"烷基，被定義為表示在直鏈或支鏈排列中具有l、2、3、4、5或6個碳的基團，這樣d-6烷基具體地包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。被指定為獨立地被取代基取代的基團可獨立地被多個這些取代基取代。本文所用術語"雜環"包括不飽和與飽和雜環部分，其中不飽和雜環部分(在本文中稱為"雜芳基")包括苯並咪唑基、苯並咪唑酮基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並吡唑基、苯並三唑基、苯並p塞吩基、苯並噹唑基、呼唑基、呻啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氬吲哚基、吲哚基、"引。秦基、吲唑基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噹唑基、萘啶基、哺二唑基、喝唑基、嚙唑啉基、異嗜、唑啉基、氧雜環丁烷基、p比漆基、p比峻基、噠漆基、p比。定並p比咬基、噠漆基、吡口定基、嘧p定基、p比咯基、喹唑啉基、p奎啉基、p奎鬼淋基、四唑基、四唑並吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其N-氧化物，並且其中飽和雜環部分包括氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己烷基、六氬氮雜萆基、哌。秦基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、石克代嗎啉基和四氳噻吩基及其N-氧化物。術語"可藥用鹽"是指由包括無才幾或有4幾石鹹和無機或有才幾酸的可藥用非毒性鹼或酸製成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括鋁，銨，4丐，銅，高鐵，亞鐵，鋰，鎂，錳鹽，亞錳，鉀，鈉，鋅，和類似物。尤其優選的是銨，鈣，鎂，鉀，和鈉鹽。固體形式的鹽可以一種以上的晶體結構存在，和也可以是水合物的形式。衍生自可藥用有機非毒性鹼的鹽包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代胺)，環狀胺，和鹼性離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜鹼，咖啡因，膽鹼，N，N，-二,基亞乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二曱基氨基乙醇，乙醇胺，亞乙基二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌梵，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，卡巴胺，異丙基胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌溱，哌咬，多元胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可鹼，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和類似物的鹽。如果本發明化合物是鹼性的，鹽可由包括無機和有機酸的可藥用非毒性酸製成。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖、穀氨酸、氬溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、曱烷磺酸、粘酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸對曱苯磺酸等。尤其優選的是檸檬酸、氫澳酸、鹽酸、馬來酸、^^酸、石危酸、富馬酸和酒石酸。可以理解，本文所用的具有結構式I的化合物還意味著包括可藥用鹽。本發明使用在實施例和此處所公開的化合物而例證。在本發明之內各個非對映體的化合物。本發明化合物可用於在需要抑制作用的患者如哺乳動物中拮抗T-型鉤通道活性的方法，包括給藥有效量的該化合物。本發明涉及本文所公開的化合物作為T-型鈣通道活性拮抗劑的應用。除了靈長類，尤其人，各種其它哺乳動物可根據本發明的方法治療。本發明進一步涉及製造藥物的方法，所述藥物用於拮抗人和動物的T-型鈣通道活性或治療本文所述的病症和疾病，該方法包括將本發明化合物與藥物載體或稀釋劑相結合。在本方法中治療的患者一般是哺乳動物，優選人，男性或女性。術語"治療有效量"是指引起研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所尋求的組織，體系，動物或人的生物或醫學響應的主題化合物的量。本領域熟練技術人員被認為可通過用有效量的本發明化合物治療目前被病症困擾的病人或通過預防性治療一皮病症困擾的患者而可改變神經病學和精神病病症。本文所用的術語"治療"是指其中可減慢，中斷，阻止，控制，或停止本文所述神經病學和^"神病病症的發展的所有過程，^f旦不必表示完全消除所有的病症症狀，以及所述症狀的預防性治療，尤其是有這些疾病或病症傾向的病人。術語"給藥"化合物應該理解為表示，向需要給藥的個體提供本發明化合物或本發明化合物的前藥。本文所用的術語"組合物，，意味著包括包含預定量或比例的特定成分的產物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合得到的任何產物。這些術語在涉及藥物組合物時意味著包括包含活性成分，和構成載體的惰性成分的產物，以及直接或間接由任何兩種或多種成分的組合，配合物化或聚集，或由一種或多種成分的離解，或由一種或多種成分的其它類型反應或相互作用而得到的任何產物。因此，本發明藥物組合物包括通過將本發明化合物和可藥用載體混合而製成的任何組合物。"可藥用"是指，載體，稀釋劑或賦形劑必須與配方的其它成分相容不對其受者有害。本發明化合物作為T-型4丐通道拮抗劑的應用可無需過度實驗通過本領域熟知的方法，包括"FLIPRCa"流量分析"和"T-型鈣(Ca,拮抗劑電壓夾分析"[由Xm，等人描述，分析和藥物開發技術，1(5)，637-645(2003)]而容易地確定。在典型的實驗中，表達T-型通道a-lG、H或1(CaV3.1,3.2，3.3)的HEK293細胞的離子通道功能被記錄，以確定化合物在阻斷由T-型通道ot-lG、H或I(CaV3.1,3.2，3.3)介導的4丐流時的活性。在該T-型鈣(Ca^)拮抗劑中，電壓夾分析鈣流由人ot-lG、H或I(CaV3.1，3.2,3.3)鉤通道引起如下。T-型(低壓激活)鉤通道的序列信息充分地公開於如，US5,618,720,US5,686,241，US5,710,250，US5,726,035,US5,792,846，US5,846,757，US5,851,824,US5,874,236,US5,876,958,US6,013,474，US6,057,114,US6,096,514，WO99/28342,和神經科學雜誌，79(6):1912-1921(1999)。表達T-型通道的細胞在包含以下的H3D5生長培養基中生長DMEM,6y。小牛血清(HYCLONE)，30微摩爾維拉帕米，200微克/ml潮黴素B,1X青黴素/鏈黴素。玻璃移液管在移液管拉出器上被拉伸至頭直徑1-2微米。移液管被填充以細胞內溶液和氯化銀線沿著其長度被插入，隨後連接至電壓夾放大器的頭部。胰蛋白酶化緩衝劑是0.05%胰蛋白酶，0.53mMEDTA。細胞外記錄溶液組成如下(mM):130mMNaCl，4mMKCl，1mMMgCl2,2mMCaCl2,10mMHEPES，30葡萄糖，pH7.4。內溶液組成如下(mM):135mMCsMeS04，1MgCl2,10CsCl，5EGTA,10HEPES,pH7.4;或135mMCsCl，2MgCl2,3MgATP，2Na2ATP,1Na2GTP，5EGTA，IOHEPES，pH7.4。在將移液管頭插入浴中時，記錄串聯電阻(可接受範圍是1-4兆歐姆)。移液管和浴溶液之間的接合電位在放大器上^皮設零。細胞隨後被貼，貼破裂，和，在補償串聯電阻(>=80%)之後，施加電壓程序，同時記錄整個細胞Ca"流響應。電壓程序(1)-80mV保持電勢每20秒脈衝至-20mV保持40msec持續時間；藥物在抑制以通道為媒介的流動中的有效性直接通過測量電壓從-80mV變化至-20mV所引起的峰流幅度的下降而確定；(2)-100mV保持電勢每15秒脈衝至-20mV保持40msec持續時間；藥物在抑制以通道為媒介的流動中的有效性直接通過測量電勢從-100mV變化至-30mV所引起的峰流幅度的下降而確定。在兩種保持電勢下的阻斷差異用於確定藥物在細胞的靜態電勢水平所引起的不同滅活水平下的作用。在得到對照基線鈣流之後，洗滌包含遞增濃度的試驗化合物的細胞外溶液。一旦達到在給定化合物濃度下的穩定態抑制，施加較高濃度的化合物。將在去極化至-20mV的步驟過程中峰值相對於對照Ca2+i的％抑制與化合物濃度繪製曲線。可用於本發明的化合物的內在T-型鈣通道拮抗劑活性通過這些分片斤而確定。尤其是，以下實施例的化合物在前述分析中具有拮抗T-型鈣通道的活性，一般ICso低於約10pM。本發明優選的化合物在前述分析中具有拮抗T-型4丐通道的活性，其中IC5o低於約liuM。這種結果表明了這些化合物用作T-型釣通道活性拮抗劑的內在活性。相對於現有技術中公開的其他哌咬基化合物，本發明化合物表現出了預料不到的性質，例如相對於其他受體和/或離子通道具有提高的選擇性。已表明T-型鈣通道涉及多種生物功能。這提示出這些受體在人或其它物種的各種疾病過程中的重要作用。本發明化合物可用於治療、預防、改善、控制或減少各種與鈣通道有關的神經病學和精神病病症的危險，包括一種或多種以下症狀或疾病運動病症，包4舌運動不能和動力學-剛性綜合症(包括帕金森氏疾病，藥物誘導的帕金森病，腦炎後帕金森病，漸進性核上麻痺，多個體系萎縮症，皮質基退化，帕金森病-ALS痴呆配合物和基底神經節鈣化)，慢性疲勞綜合症，疲勞，包括帕金森氏疲勞，多發性硬化疲勞，睡眠病症或近晝夜節律病症所引起的疲勞，藥物誘導的帕金森病(如神經誘導的帕金森病，神經p惡性綜合症，神經誘導的急性張力障礙，神經誘導的急性靜坐不能，神經誘導的遲發運動障礙和藥物誘導的體位震顫)，GillesdeIaTourette's綜合症，癲癇病症，癲癇症，和運動障礙[包括震顫(如靜止震顫，原發性震顫，體位震顫和意向性震顫)，舞蹈病(如Sydenham's舞蹈病，亨廷頓氏舞蹈病，良性遺傳舞蹈病，神經棘紅細胞症，症候性舞蹈病，藥物誘導的舞蹈病和偏身顫搐)，肌陣攣(包括一般性肌陣攣和病灶肌陣攣)，痙攣(包括簡單的痙攣，配合物痙攣和症候性痙攣)，多動腿綜合症和張力障礙(包括一般性張力障礙如張力障礙，藥物誘導的張力障礙，症候性張力障礙和突發性張力障礙，和病灶張力障礙如眼瞼痙攣，口下頜張力障礙，間歇性發聲困難，間歇性斜頸，軸張力障礙，張力障礙書寫痙攣和偏癱張力障礙)；心臟疾病，異常心節律和心律失常，心肌梗塞，充血心臟衰竭，冠狀心疾病，突然死亡，中風，性和再產物功能障礙，如損害生育力，不育症，其中異常振蕩活性在大腦中出現疾病或病症，包括抑鬱，偏頭風，神經病疼痛，帕金森氏疾病，升青神病和精神分裂症，以及其中存在尤其通過丘腦的活性的異常結合的疾病或病症；增加認知功能；增加記憶；增加的記憶保留；增加的訓練性能；增加的免疫響應；增加的免疫功能；熱潮紅；夜汗；延長生活期限；精神分裂症；通過神經體系所施加的興奮/鬆弛節律如心臟節律而控制的肌肉有關的病症和心血管體系的其它病症；涉及細胞增生的症狀如血管舒張或血管限制和血壓；癌；心臟節律不齊；高血壓；充血心臟衰竭；生殖/尿體系的症狀；性功能和生育力病症；腎功能的適當；對麻醉藥的響應率；睡眠病症，睡眠障礙，包括增加睡眠質量，^提高睡眠質量，增加睡眠效率，增加睡眠養護；增加通過將患者睡眠的時間除以患者嘗試入睡的時間而計算出的值；提高睡眠引發；降低睡眠潛伏期或起點(入睡所需的時間)；降低入睡困難；增加睡眠持續性；降低在睡眠過程中喚醒的次數；降低在睡眠過程中的間斷覺醒；降低夜間激動；降低在起始入睡之後覺醒所需的時間；增加睡眠總量；降低睡眠破裂；改變REM睡眠會合的定時，頻率或持續時間；改變慢波(即3或4段)睡眠會合的定時，頻率或持續時間；增加2段睡眠的量和百分數；促進慢波睡眠；增加在睡眠過程中的EEG-5活性；增加早在睡眠周期中的A睡眠的量，增加睡眠周期晚期的REM睡眠；降低夜間激動，尤其清早喚醒；增加白天警覺；減少白天瞌睡；治療或減少過量白天睡眠；增加睡眠強度的滿意度；增加睡眠養護；自發失眠；睡眠問題；失眠，睡眠過度，自發睡眠過度，重複能力睡眠過度，本徵睡眠過度，嗜眠發作，中斷睡眠，睡眠窒息，阻塞性睡眠窒息，失眠，夜間肌陣攣，REM睡眠中斷，噴射延遲，移位工人的睡眠障礙，睡眠障礙，夜晚恐懼，與抑鬱有關的失眠，感情/心情病症，阿耳茨海默氏疾病或認知損害，以及睡眠4於走和遺尿，和伴隨衰老的睡眠病症；阿耳茨海默氏sundowning;與生理節奏節律有關的症狀以及與穿越時區和與旋轉移位工作程序有關的精神和物理病症，由於藥物造成作為副作用的REM睡眠減少的症狀；纖維肌痛；表現為與睡眠過程中呼吸障礙有關的非促恢復睡眠和肌肉疼痛或睡眠窒息的綜合症；由睡眠質量下降造成的症狀；心情病症，如抑鬱或更多尤其抑鬱病症，例如，單個偶發或復發主要抑鬱病症和精神抑鬱病症，或雙極病症，例如，雙極I病症，雙極II病症和循環性精神病病症，由於一般醫學症狀造成的心情病症，和物質誘導的心情病症；焦慮病症，包括急性壓迫病症，廣場恐怖，一^:化焦慮病症，強迫性-強制病症，恐慌發作，恐慌病症，創後壓迫病症，分離焦慮病症，社交恐懼，特定恐懼，物質誘導的焦慮病症和由於一般醫學症狀造成的焦慮；在心臟旁路外科和移植，中風，缺血性中風，小腦局部缺血，脊柱索創傷，頭創傷，產期缺氧，心臟停止，低血糖症神經元損害；亨廷頓氏舞蹈病之後的急性神經病學和精神病病症如小腦欠缺；肌萎縮性側索硬化；多發性硬化；眼鏡損害；視網膜病；認知病症；自發和藥物誘導的帕金森氏疾病；與肌肉痙攣性有關的肌肉痙攣和病症，包括震顫，癲癇症，驚厥；認知病症包括痴呆(與阿耳茨海默氏疾病，局部缺血，創傷，血管問題或中風，HIV疾病，帕金森氏疾病，亨廷頓氏舞蹈病，Pick's疾病，Creutzfeldt-Jacob疾病，產期在夫氧，其它的一般醫學症狀或物質濫用有關)；譫妄，健忘病症或年齡相關的認知下降；精神分裂症或精神病包括精神分裂症(偏執狂，無組織，緊張症或無差別)，精神分裂症病症，分裂情感性精神病病症，妄想病症，簡短精神病病症，共享精神病病症，由於一般醫學症狀造成的精神病病症和物質資導的精神病病症；物質有關的病症和上癮行為(包括物質誘導的譫妄，持續痴呆，持續健忘病症，精神病病症或焦慮病症；耐量，對包括醇，苯丙胺，大麻，古柯鹼，迷幻劑，吸入劑，尼古丁，類阿片，苯環利定，鎮靜劑，安眠劑或抗焦慮藥的物質的依賴性或戒除)；注意力欠缺/機能亢進病症(ADHD);進行病症；偏頭風(包括偏頭風頭痛)；尿失禁；物質耐受，物質戒除(包括，物質如鴉片劑，尼古丁，菸草產物，酒精，苯並地西泮，古柯鹼，鎮靜劑，安眠劑等)；精神病；精神分裂症；焦慮(包括一般化焦慮病症，恐慌病症，和強迫性強制病症)；心情病症(包括抑鬱，躁狂，雙糹及病症)；三叉神經痛；聽覺損失；耳鳴；神經元損害包括眼鏡損害；視網膜病；眼的黃斑變性；嘔吐；大腦水腫；疼痛，包括急性和慢性疼痛態，苛刻疼痛，頑固疼痛，炎症疼痛，神經病疼痛，創後疼痛，骨和關節疼痛(骨關節炎)，反覆運動疼痛，牙科疼痛，癌疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉損傷，纖維肌痛)，牙周炎疼痛(一般外科，婦科)，慢性疼痛，神經病疼痛，創後疼痛，三叉神經痛，偏頭風和偏頭風頭痛。因此，本發明優選的實施方案提供針對所需的哺乳動物患者用於治療，控制，改善或減少癲癇症，包括失神癲癇症的危險；治療或控制帕金森氏疾病；治療原發性震顫；治療或控制疼痛，包括神經病疼痛；增加質量睡眠；增加睡眠養護；增加REM睡眠；增加慢波睡眠；降低睡眠圖案石皮裂；治療失眠；增加"i人知；增加記憶保留；治療或控制抑鬱；治療或控制精神病；或治療、控制、改善或減少精神分裂症危險的方法，包括將治療有效量本發明化合物向患者給藥。本發明化合物進一步可用於預防、治療、控制、改善或減少本文所述疾病、病症和症一犬的危險性的方法。活性成分在本發明組合物中的劑量可變化，但活性成分的量必須使得得到合適的劑型。活性成分可按照提供最佳藥物效力的劑量給藥至需要這種治療的患者(動物和人)。所選劑量取決於所需治療作用，給藥途徑和治療的持續時間。劑量因病人不同而變化，取決於疾病的性質和嚴重性，病人體重，病人隨後所採用的特殊飲食，共存藥物，和本領域熟練技術人員所認定的其它因素。一般，每日0.0001至10mg/kg體重的劑量水平被給藥至患者，如，人和年長的人，以得到T-型鉤通道的有效的拮抗作用。劑量範圍一般是約O.Smg至1.0g/患者/天，可在單個或多個劑量給藥。優選，劑量範圍是約0.5mg至500mg/患者/天；更優選約0.5mg至200mg/患者/天；和甚至更優選約5mg至50mg/患者/天。本發明的藥物組合物可以包含約0.5mg至500mg活性成分；更優選包含約1mg至250mg活性成分的固體製劑提供。藥物組合物優選以包含約1rtig、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固體製劑提供。對於口服給藥，組合物優選以包含1.0至1000毫克活性成分，尤其l、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片劑形式提供，根據症狀調節所要治療的病人的劑量。該化合物可按照1至4次/天，優選一次或兩次/天的服法給藥。本發明化合物可與一種或多種其它藥物相結合用於治療，預防，控制，改善，或減少可應用本發明化合物或其它藥物的疾病或症狀的危險，其中藥物在一起的這種組合比單獨的藥物更安全和更有效。這些其它藥物可通過常用於此的路徑和量與本發明化合物同時或順序地給藥。如果本發明化合物與一種或多種其它藥物同時使用，包含這些其它藥物和本發明化合物的單元劑型的藥物組合物是優選的。但組合治療也可包括其中本發明化合物和一種或多種其它藥物按照不同的重疊程序給藥的治療。另外預期，如果與一種或多種其它活性成分結合使用，本發明化合物和其它活性成分可以低於分別單獨使用時的劑量使用。因此，本發明藥物組合物包括包含一種或多種其它活性成分的那些，除了本發明化合物。以上組合包括本發明化合物不僅與一種其它活性化合物，而且與兩種或多種其它活性化合物的組合。同樣，本發明化合物可與用於預防、治療、控制、改善或減少可應用本發明化合物的疾病或症狀的危險的其它藥物結合使用。這些其它藥物可通過常用於此的路徑和量與本發明化合物同時或順序地給藥。如果本發明化合物與一種或多種其它藥物同時4吏用，包含這些其它藥物以及本發明化合物的藥物組合物是優選的。因此，本發明藥物組合物包括，除了含有本發明化合物以外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。本發明化合物與第二活性成分的重量比可變化且取決於每一成分的有效劑量。一般使用每一成分的有效劑量。因此，例如，如果本發明化合物與另一試劑相結合，本發明化合物與其它試劑的重量比一般是約1000:1至約1:1000,優選約200:1至約1:200。本發明化合物和其它活性成分的組合一般也在前述範圍內，但在每一情況下，應該使用每一活性成分的有效劑量。在這些組合中，本發明化合物和其它活性劑可單獨或結合給藥。另外，一種成分的給藥可在其它試劑的給藥之前，同時或之後。本發明化合物可與抗癲癇劑如卡馬西平，氯硝西泮，丙戊酸，乙琥胺，非爾氨酯，磷苯妥英，加巴噴丁，拉莫三。秦，左旋乙拉西坦，蘿拉西泮，咪達唑侖，奧卡西平，苯巴比妥，苯妥英，樸米酮，遙加賓，託吡酯，丙戊酸鈉，氨己烯酸或唑尼沙胺結合使用。在另一實施方案中，該主題化合物可與醋奮乃靜，阿侖替莫，苯海索，淡隱亭，比哌立登，氯丙喚，氯普噻噸，氯氮平，地西泮，非諾多泮，氟奮乃靜，氟哌梵醇，左旋多巴，左旋多巴與千絲肼，左旋多巴與卡比多巴，麥角乙脲，洛沙平，美索達嗪，嗎茚酮，那高利特，奧氮平，培高利特，奮乃靜，匹莫齊特，普拉克索，利培酮，舒必利，丁苯那溱，苯海索，硫代利達溱，替沃噻噸，三氟培拉溱或丙戊酸結合使用。在另一實施方案中，本發明化合物可與左旋多巴(有或沒有選擇性腦外脫羧酶抑制劑如卡比多巴或千絲肼)，抗膽鹼能如比哌立登(視需要作為其鹽酸鹽或乳酸鹽)和苯海索(苯海索)鹽酸鹽，COMT抑制劑如恩他卡朋，MOA-B抑制劑，抗氧化劑，A2a腺苷受體拮抗劑，膽鹼能激動劑，5-羥色胺受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑如阿侖替莫，溴隱亭，非諾多泮，麥角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索結合使用。可以理解，多巴胺激動劑可以是可藥用鹽，例如，阿侖替莫氫溴化物，溴隱亭甲磺酸鹽，非諾多泮曱磺酸鹽，那高利特鹽酸鹽和培高利特曱磺酸鹽的形式。麥角乙脲和派拉米蘇通常以非鹽形式使用。在另一實施方案中，本發明化合物可與選自吩p塞口秦，硫代咕噸，雜環二苯氮雜環庚烷，丁醯苯，二苯基丁基哌啶和巧l咮酮類神經劑的化合物結合使用。合適的吩噻漆的例子包括氯丙。秦，美索達,，硫代利達溱，醋奮乃靜，氟奮乃靜，奮乃靜和三氟培拉。秦。合適的硫代咕噸的例子包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯氮雜環庚烷的一個例子是氯氮平。丁醯苯的一個例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一個例子是匹莫齊特。吲哚酮的一個例子是嗎茚酮。其它神經劑包括洛沙平，舒必利和利培酮。可以理解，如果與該主題化合物結合使用，神經劑可以是可藥用鹽，例如，氯丙。秦鹽酸鹽，美索達。秦曱磺酸鹽，硫代利達溱鹽酸鹽，醋奮乃靜馬來酸酯，氟奮乃靜鹽酸鹽，氟吩口秦乙酸鹽，氟奮乃靜葵酸鹽，三氟培拉。秦鹽酸鹽，替沃噻噸鹽酸鹽，氟哌啶醇葵酸鹽，洛沙平琥珀酸鹽和嗎茚酮鹽酸鹽的形式。奮乃靜，氯普噻噸，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。在另一實施方案中，本發明化合物可與鴉片劑激動劑，脂氧酶抑制劑，如5-脂氧酶抑制劑，環加氧酶抑制劑，如環加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑，如白介素-l抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成的抑制劑，非甾族抗炎症劑，或細胞活素-抑制性抗炎症劑，例如與化合物如對乙醯氨基酚，阿司匹林，共二烯，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，嗎啡，萘普生，非那西丁，吡羅昔康，甾族止痛藥，蘇芬太尼，sunlindac,替尼達普，和類似物結合使用。類似地，該主題化合物可與止痛藥；增效劑如咖啡因，H2-拮抗劑，西甲；圭油，鋁或氫氧化鎂；減充血劑如去氧腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃鹼，羥甲唑啉，ephinephrine，萘甲唾.林，賽洛哇啉，丙己君，或左i走-脫氧-麻黃石鹹；抗咳嗽劑如可待因，氫可酮，卡拉美芬，噴託維林，或右甲嗎喃；利尿藥；和鎮靜或非鎮靜抗組胺一起給藥。在另一實施方案中，該主題化合物可與L-型4丐通道拮抗劑，如氨氯地平結合使用。在另一實施方案中，本發明化合物可與本領域已知的至可用於增加睡眠質量和防止和治療睡眠病症和睡眠障礙的化合物一起給藥，包括如，鎮靜劑，安眠劑，抗焦慮藥，抗精神病，抗焦慮劑，抗組胺，苯並地西泮，巴比妥類藥，環吡咯酮，GABA激動劑，5HT-2拮抗劑(包括5HT-2A拮抗劑和5HT-2A/2C拮抗劑)，組胺拮抗劑(包括組胺H3拮抗劑)，組胺H3反激動劑，咪唑並吡啶，弱安定藥，褪黑激素激動劑和拮抗劑，褪黑激素能劑，其它阿立新拮抗劑，阿立新激動劑，運動前激動劑和拮抗劑，吡唑並嘧咬，其它T-型鉤通道拮抗劑，三唑吡。定，和類似物，如阿地唑侖、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、阿米替4木、異戊巴比妥、阿莫沙平、armodafinil、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替哇侖、安非他酮、丁螺;菱酮、布巴比妥、布他比妥、capromorelin、卡普脲、卡波氯醛、三氯乙醛甜菜鹼、水合氯醛、利眠寧、氯米帕明、氯硝西泮、氯艱會酮、氯氮翁、氯乙雙酯、氯氮平、conazepam、環丙西泮、地昔帕明、代克拉莫、地西泮、氯醛比林、丙戊酸、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、eplivanserin、艾司唑侖、佐匹克隆、乙氯維諾、依託咪酯、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、力口-皮沙、朵、才各魯米淨爭、p合4立西；半、羥口秦、ibutamoren、丙口米。秦、indiplon、鋰、蘿拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、馬普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、曱丙氨酯、曱喹酮、甲乙哌酮、咪達氟、咪達唑侖、modafmil、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奧沙西泮、副醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙。秦、丙泊酚、普羅替林、誇西泮、ramelteon、瑞氯西泮、咯來米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、TAK-375、替馬西泮、硫代利達溱、p塞加賓、曲卡唑酯、反苯環丙胺、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三曱醯胺、三氯福司、三氟培^立p秦、曲美扭/秦、三丙米。秦、烏達西洋、文拉法辛、扎來普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡坦和其鹽及其組合等，或本發明化合物可在使用物理方法如使用光治療或電刺激的同時給藥。用，包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑(包括叔胺三環和仲胺三環類)，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，單胺氧化酶抑制劑(MAOI),單胺氧化酶(RIMA)的可逆抑制劑，5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI),促腎皮素釋放因子(CRF)拮抗劑，ot-腎上腺受體拮抗劑，神經激肽-l受體拮抗劑，不正常抗抑鬱劑，苯並地西泮，5-HT仏激動劑或拮抗劑，尤其5-HT仏部分激動劑，和促腎皮素釋放因子(CRF)拮抗劑。特定試劑包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米。秦和三丙米溱；阿莫沙平，地昔帕明，馬普替林，去甲替林和普羅替林；氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林；異卡波肼，苯乙肼，反苯環丙胺和司來吉蘭；嗎氯貝胺文^立法辛；aprepitant;安非他酮，鋰，奈法唑酮，曲唑酮和維洛沙秦；阿普峻侖，利眠寧，氯賄西泮，chlorazepate,地西泮，哈拉西泮，蘿拉西泮，奧沙西泮和普拉西泮；丁螺環酮，氟辛克生，吉噥隆和伊沙匹隆，和可藥用其鹽。在另一實施方案中，本發明化合物可與抗阿耳茨海默氏劑；(3-分泌酶抑制劑；y-分泌酶抑制劑；生長激素促分泌劑；重組生長激素；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID's(包括布洛芬)；維生素E;抗澱粉樣蛋白抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反激動劑；抗生素如多西環素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如美金剛；膽鹼酯酶抑制劑如加蘭他敏，雷司替明，多奈哌齊，和他克林；生長激素促分泌劑如ibutamoren，ibutamoren甲石黃酸鹽，和capromorelin;組胺H3甘吉抗劑；AMPA激動劑；PDEIV抑制劑；GABAA反激動劑；或神經元菸鹼激動劑結合使用。本發明化合物可通過口服，不經腸道(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或才直入)，通過吸入噴霧，經鼻，經陰道，經直腸，舌下或局部給藥路徑而給藥和可單獨或在一起被配製成包含適用於每一給藥路徑的常規非毒性可藥用載體，助劑和賦形劑的合適的劑量單位製劑。除了治療溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴等，本發明化合物有效地用於人。用於給藥本發明化合物的藥物組合物可適宜地表現為單位劑型和可通過藥學領域熟知的任何方法製備。所有的方法包括使活性成分與構成一種或多種附加成分的載體相混合的步驟。一般來說，藥物組合物通過均勻和緊密使活性成分與液體載體或細分固體載體或兩者相結合，並隨後，如果需要，將產物成型為所需配方而製備。在藥物組合物中，活性目標化合物具有足夠的含量以針對疾病的過程或症狀產生所需作用。本文所用的術語"組合物，，意味著包括包含特定量的特定成分的產物，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合而得到的任何產物。設計用於口服使用的藥物組合物可根據本領域已知用於製造藥物組合物的任何方法而製成且這些組合物可包含一種或多種選自增舌甘劑，香味劑，著色劑和防腐劑的試劑以提供藥物雅致的和可口的製劑。片劑包含與適用於製造片劑的非毒性可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如碳酸釣，碳酸鈉，乳糖，磷酸4丐或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，穀類澱粉，或藻酸；結合劑，例如澱粉，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未塗覆的或它們可通過已知的技術塗覆以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，這樣提供較長時間的持續作用。用於口服使用的組合物也可作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸4丐，磷酸釣或白陶土混合的硬明膠膠嚢，或作為其中活性成分與水或油介質，例如花生油，液狀石蠟，或橄欖油混合的軟明膠膠嚢出現。含水懸浮液包含與適用於製造含水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。油狀懸浮液可通過將活性成分懸浮在合適的油中而配製。也可採用水包油乳液。適用於通過加入水而製備含水懸浮液的可分散的粉末和粒劑提供與分散或潤溼劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。本化合物的藥物組合物可以是無菌可注射含水或油狀懸浮液的形式。本發明化合物也可以用於直腸給藥的栓劑形式給藥。對於局部使用，可使用包含本發明化合物的霜劑，膏劑，凝膠劑，溶液或懸浮液等。本發明化合物也可配製成用於吸入給藥。本發明化合物也可通過方法本領域已知的通過透皮貼劑而給藥。下面的反應方案和實施例中舉例說明了用於製備本發明化合物的幾種方法。原料是依據本領域中已知的方法製得或者如本文所示製得。在本文中使用下列縮寫Me:曱基；Et:乙基；t-Bu:叔丁基；Ar:芳基；Ph:苯基；Bn:千基；Ac:乙醯基；THF:四氬呋喃；DMSO:二曱亞碸；EDC:N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺；Boc:叔丁氧基羰基；Et3N:三乙胺；DCM:二氯曱烷；DCE:二氯乙烷；BSA:牛血清白蛋白；TFA:三氟乙酸；DMF:N,N-二甲基甲醯胺；SOCl2:亞硫醯氯；CDI:羰基二咪唑；rt:室溫；HPLC:高效液相色語。本發明化合物可以以多種方式製得。反應方案1formulaseeoriginaldocumentpage41將可兩購獲得的4-哌啶曱酸乙酯(l-l)用二碳酸二叔丁酯處理，獲得氨基曱酸叔丁酯1-2。通過依次與二異丙基氨基鋰和N-氟苯磺醯亞胺反應來進行氟化，獲得l-3。在甲醇中用氨將乙酯進行氨解，獲得l-4，將1-4用三氟乙酸酐脫水，獲得腈1-5。進行氫化，獲得了a-未取代的胺1-6。或者，加入有機金屬試劑，然後還原，獲得a-單取代的胺1-6。類似地,用有機鈰對腈1-5進行雙加成，獲得a-二取代的胺1-6。進行醯胺偶聯,獲得1-7,通過用HC1處理將其轉化成仲胺l-8。用醛或酮進行還原胺化，獲得本發明化合物1-9。或者，可按照反應方案2中描繪的一般方法製得其中R屍R2HH的本發明化合物。反應方眾2OHp-TsCIOTs鄰苯二曱醯f亞氨基鉀按照類似於Vacher，等人在J.Med.Chem.1999,42，1648-1660中描述的方法，由可商購獲得的l-BOC-4-哌啶酮在兩個步驟中製得醇2-1。用p-TsCl將其轉化成磺酸酯2-2，通過與鄰苯二曱醯亞氨基鉀一起加熱來置換磺酸酯，獲得2-3。通過在乙醇胺中加熱來將伯胺2-4脫保護。進行醯胺偶聯，獲得2-5,通過用HC1處理，然後用醛或酮進行還原胺化，將其轉化成本發明化合物2-6。在一些情況下，最終產物可通過例如處理取代基而被進一步修飾。這些處理可包括但不限於本領域技術人員一般已知的還原、氧化、烷基化、醯化和水解反應。在某些情況下，可以改變進行前述反應方案的順序以促進反應或避免不需要的反應產物。提供以下實施例，這樣本發明可得到更充分理解。這些實施例僅是舉例說明性的，而不應被理解為以任何方式限定本發明。乙醇胺力口熱1.HCI2.MP-BH(OAc)30R人5人PS"友二亞胺,HOBt3o人o5acoN-B買施例1formulaseeoriginaldocumentpage434-氟-4-((甲苯磺醯氧基)曱基)哌啶-l-曱酸叔丁基酯(3-2)向3-1(4.55g，19.5mmol)在20mL吡咬內的(TC混合物中加入對甲苯磺醯氯(4.09g,21.5mmo1)。加入後，讓該反應溫熱至室溫，並攪拌4小時。然後將該反應倒入H2O(100mL)內，並用CH2Cl2(3xl00mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，並真空濃縮。將吡啶用庚烷(4x)共沸除去，獲得了6.78g(90。/。)桃橙色油狀物。!HNMR(CDC13,300MHz):7.77(d,J-8.4取2印，7.34(d,/=8.4Hz,2H)，3.91(br,2H)，3,01(m,2H),2.42(s,3H)，1.79(m,2H),1.53(m，4H)'1.43(s,9H);MS(電噴霧)w/z3331(M-f-Bu+H).4-((l,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)甲基)-4-氟哌啶-l-曱酸叔丁酯(3-3)向3-2(6.78g,17.5mmol)在70mLDMF內的溶液中加入鄰苯二甲醯亞氨基鉀(4.21g,22.7mmo1)，並且將該混合物在150。C加熱2.5小時。讓該混合物冷卻至室溫，倒入H20(150mL)內，並且用EtOAc(3x150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用MgS04千燥，過濾，並真空濃縮，獲得了11.0g3-3的粗產物，為褐色固體。'HNMR(CDC13,300MHz):7.85(d<l,/=5.4,3.0Hz,2H)'7.76(dd,5.4，3.0取2H),3.96(br,2H)'3.04(m，2H),.70(m,6H),1.43(s,9H);MS(電噴霧)m々385.2(M+Na),347.3(M-Me+H).4_(氨基甲基)_4_氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(3-4)將3-3(11.0g)和25mL乙醇胺的混合物在60。C攪拌1小時。然後讓該反應冷卻至室溫，倒入水水(IOOmL)內，並且用CH2Cl2(3xl00mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，並真空濃縮，獲得了5.82g3-4的粗產物，為粘稠的琥珀色油狀物。(CDC13,300MHz):3.94(br,2H)'3.08(m，2H)，1.85(m,2H),1.51(m,4H),1.44(s，9H);MS(電噴霧)218.2(M-Me+H),177.2(M-/-Bu+H).4-氟-4-((3-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯氨基)甲基)哌啶-1-曱酸叔丁酯(3-5)將l-羥基苯並三唑(0.973g,7.2mmol)和3-氟-S-(三氟甲基)苯曱酸(1.25g,6.0mmol)懸浮在30mL無水CH2Cl2中。加入二丙基乙胺(2.1mL,12.0mmol),所有化合物都溶解。將胺3-4(1.39g,6.0mmol)加到30mL無水CH2Cl2內。然後加入PS-碳二亞胺樹脂(7.5g,12.0mmol),並且將該混合物劇烈攪拌過夜。加入MP-碳酸酯樹脂(4.0g，12.0mmo1),再攪拌3小時。然後將該反應過濾以除去樹脂，並真空濃縮。把40gSi02柱在0-50。/。EtOAc/己烷中運轉，獲得了902mg3-5(36%，3個步驟)，為粘稠黃色油狀物。力NMR(CDC13,300MHz):7.84(s,1H),7.73(d,8.4取1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H)'3.92(br,2H)，3.65(m,2H)，3.10(m,2H)，1.68(m,4H),1.43(s,9H);MS(電噴霧):m/z445.2(M+Na),367.1(M-1^-((1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯胺(3-6)將氨基曱酸酯3-5(0.835g,1.98mmol)溶解在7mL無水CH2C12中。加入4NHCl/二氧雜環己烷(7.9mL,31.6mmol)，將該混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，獲得了淺黃色固體。把固體溶解在含有少量MeOH的15mL無水CH2C12中以幫助溶解。加入3,3-二曱基丁醛(0.273mL，2.18mmol)，然後加入MP-三乙醯氧基硼氫化物(1.83g,4.95mmol),將該反應劇烈攪拌過夜。過濾該混合物以除去樹脂，並真空濃縮。將12gSi02柱在0-20%MeOH/CH2Cl2中運轉，獲得了3-6,為淺黃色油狀物。通過用2NHCl/Et20(2mL)處理將叔胺3-6轉化成其鹽酸鹽，並且在氮氣流下除去溶劑，獲得了356mg(兩步的產率為41%)3-6*HC1，為細白色粉末。力NMR(CDC13,300MHz):7.98(s,1H),7.88(d,300MHz):3.S4(br,2H),3.08(m,2H),1.85(m,2H),1.51(m,4H)，1.44(s,9H);MS(電噴霧),W218.2(M-Me+H),177.2(M-幽+H).4-((3,5-二氯苯曱醯氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-5)將1-羥基苯並三唑(6.27g，46.4mmol)和3,5-二氯苯甲酸(8.13g，42.6mmol)懸浮在210mL無水CH2C12中。加入二異丙基乙胺(13.5mL，77.4mmo1)，所有化合物都溶解。將胺4-4(10.4g粗產物，38.7mmol)加到210mL無水CH2C12中。然後加入PS-碳二亞胺樹脂(59.5g,77.4mmol)，將該混合物攪拌14小時。加入MP-碳酸酯樹脂(41.8g，120mmol)，再攪拌3小時。把該反應過濾以除去樹脂，並真空濃縮，獲得了22.2g4_5的粗產物，為粘稠黃色油狀物。醯胺4-5粗產物直接使用。'HNMR(CDC13,300MHz):7.94(d,/=1.8取1H),7.66(d^=1.8取2H)'6.44(brt'1H),3.93(br,2H),3.65(br,2H),3.12(brt2H),1.83(brt,2H),1.67(m,2H)，1.46(s,9H);MS(電噴霧)w^z427.1(M+Na)'349.1(M-,-Bu+H).3，5-二氯-1((1-((2,2-二曱基-四氫-211-吡喃-4-基)曱基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯曱醯胺(4-6)將氨基甲酸酯4-5(22.2gcrude,38.7mmol)溶解在155mL無水CH2Cl2中，加入4NHCl/二氧雜環己烷(155mL,620mmol)，將該混合物攪拌2小時。真空除去所有溶劑，獲得了23.5g黃色泡沫狀物，將其溶解在300mL無水CH2C12中。把2,2-二甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲醛(6.05g,42.6mmol)(購自ShanghaiChempartnerCo.,LTD.由2，2-二曱基-四氬吡喃-4-酮(參見Liljebris等人.B歸rg.Med.Chem.2002,10,3197-3212)通過Wittig同系化並且將使得曱基烯醇醚用甲酸水解來製得}加到100mLCH2Cl2中。將少量MeOH加到反應中以促進溶解。然後加入MP-三乙醯氧基硼氫化物(50g，116mmo1),把該反應攪拌14小時。將該混合物過濾以除去樹脂，並真空濃縮，獲得了31.0g4-6的粗產物，為黃色油狀物。在ChiralPakAD柱上，通過用含有0.1%TFA的5-25%EtOH/己烷梯度洗脫來分離對映體。將叔胺(+)-4-6和(-)-4-6單獨用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)處理，用CH2C12(3x75mL)萃取。通過用2NHCl/Et20(5mL)處理將游離鹼轉化成鹽酸鹽，真空除去所有溶劑。獲得了5.15g較快洗脫下來的對映體，(+)-4-6，和4.37g較慢洗脫下來的對映體，(-)-4-6，為細褐色粉末。通過四個步驟由4-3獲得(-)-4-6的鹽酸鹽的產率為48%。NMR(CDCI3,300MHz):7.83(s'2H),7.45(s,1H),3.70(m，3H),3.51(m,2H),3.04(m,2H),2.83(m,3H),2.32(br,3H),2.10(m，2H),1.95(br，1H)，1.76(br，1H),1.52(d，J=6.0取1H),1.43(d,J"-6.0Hz，l印，1.22(apps,6H);MS(HR電噴霧)"z/z431.1161(M+H).3-氯-N-Ul-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜5-甲氧基苯曱醯胺在室溫向4-(氨基曱基)-4-氟-哌啶-l-曱酸千酯(Claiborne，C.F.;Butcher,J.W.Claremon，D.A.;Libby，B.E.;Claremon,D.A.;Liverton，N.J.;Munson，P.M.;Nguyen,K.T.;Phillips,B.;Thompson,W.;McCauley,J.A.,PCT國際申請WO2002068409(2002))(2.2g,8.1mmol)在CH2C12(20mL)內的溶液中加入3-氯-5-曱氧基苯曱酸(1.7g,9.0mmol)、HOAt(1.3g,9.8mmol)和EDC(1.9g,9.8mmol)。將使得混合物在室溫攪拌2小時。LC-MS表明反應完全。將該反應化合物用水(20mL)稀釋，分離出兩層。將水層用CH2Cl2萃取兩次(每次20mL)。把合併的有機層乾燥(Na2S04),過濾並將濾液濃縮。把殘餘粗產物溶解在實施例3CH2C12(10mL)中，然後向該混合物中加入HBr在AcOH中的溶液(30wt%,10mL)。把反應混合物經由針頭排到濃的NaOH水溶液中。在室溫攪拌15分鐘後，LC-MS表明原料已經全部消耗完畢。然後向該反應化合物中加入乙醚(100mL)。收集沉澱，再用乙醚洗滌，並且溶解在H20中，其中殘餘物留在反應燒瓶中。然後把水溶液轉移到分液漏鬥中，加入固體NaHC03(直至溶液變為鹼性)和CH2C12(100mL)。劇烈搖動後，分離出兩層。把水層用CH2Cl2萃取(〉3x)直至LC-MS表明不再有產物。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(NaS04)，過濾並濃縮。然後將一部分獲得的粗產物(4-F哌啶中間體，0.19g，0.63mmol)與K2CO3(0.26g，1.9mmol)、l-溴頻哪酮(0.13mL,0.95mmol)在MeCN(2mL)在密封的管中混合。將使得混合物在80。C加熱12小時。將該反應化合物過濾，並且通過製備HPLC純化(5-〉95。/。CH3CN/H20,30分鐘，0.05%加入的TFA，C18SunFire19x150mm),冷凍乾燥後獲得了本標題化合物，為白色固體。lHNMR(400MHz,CDC13):58.12(t,/=6.3Hz，1H),7.41(t1.7取1H),7.31(dd,2.3,1.5Hz,1H),7.04(t,/=2.0Hz,1H),3.85(s'3H)，3,72(d,/=5.1取1H),3.67(d,5.0Hz，1H),3.55-3.52(m:2H)，3.50-3.32(ra，2H)'3.24(t".0Hz,IH)，2.35-2.28(ra，IH),2.27-2.18(m，1H)，2.13-2.07(m,2H),1.20(s,9H).HRMS(ES)c20H28ClFN2O3[M+l]+的計算值399.1845,實測值399.1844.實施例4OH3-氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基)甲基)-5-曱氧基苯甲醯胺和3-氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基〉曱基)-5-曱氧基苯甲醯胺向3-氯-N-([l-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺(0.091g,0.23mmol)在MeOH(lmL)內的溶液中加入NaBH4(0.017g,0.46mmol)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘。再加入NaBHU(10mg)，把該反應攪拌10分鐘。除去溶劑，通過製備HPLC(5》95%CH3CN/H20,30分鐘，0.05%加入的TFA，C18SunFire19x150mm)純化殘餘物，冷凍乾燥後獲得了本標題化合物，為白色固體。在手性柱上分離出兩種對映體(92%C〇2,8%MeOH,ChiralPakAS,2x25cm,)。CDCI3):57.29(s，1H),7.24(s，]H)，7.04(s,1H),6.37(bs,1H),3,85(s,3H),3.75-3.58(ra，2H),3.34(dd,/=10.6，3.3取IH)，2.86(dd,7.9，4.0Hz^1H),2.67(t,J"=11.0,1H),2.61(t,J=11.5Hz,1H),2.40-2.27(m，3H),1.92-1.83(m，2H),1.80-I.64(m,2H)，0.91(s,9H).HUMS(ES)C20H30ClFN2O3[M+l]+的計算值:401.2002,實測值401.2018.實施例5formulaseeoriginaldocumentpage49N-(l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)-3,5-二氯苯甲醯胺在(TC,向叔丁胺(l.Oml,9.5mmol)和Et3N(1.3ml，9.5mmol)在CH2C12內的溶液中滴加氯乙醯氯(0.76ml,9.5mmol)。將該反應混合物在0。C攪拌15分鐘，用l.ONHCl、水和鹽水洗滌。將有機層用Na2S〇4乾燥，並過濾。把濾液濃縮，獲得了1.1g褐色固體，為中間體l的粗產物。其不用進一步純化而直接使用。在0。C,向4-(氨基甲基)-4-氟-哌咬-l-甲酸千酯(Claiborne,C.F.;Butcher,J.W.Claremon,D.A.;Libby,B.E.;Claremon,D.A.;Liverton,N.J.;Munson,P.M.;Nguyen,K.T.;Phillips,B.;Thompson,W.;McCauley,J.A.，PCT國際申i青WO2002068409(2002))(4.0g，15mmol)和三乙胺(2.1ml,15mmol)在75'HNMR(400MH^mlCH2C12內的溶液中加入在25mlCH2C12中的3,5-二氯苯曱醯氯(3.1g，15mmol)。將使得混合物攪拌l小時，並且LC-MS表明轉化良好。緩慢地加入HBr在AcOH中的溶液(33%wt)(7.2ml，120mmol)和NaOH(40。/。水溶液)阱以用於釋放出的HBr氣體。在室溫攪拌1小時後，LC-MS表明反應完全。將該反應混合物倒入200mlEt20內。沉澱出了褐色固體，通過過濾進行收集。用Et20洗塗固體，並且千燥，獲得了褐色固體，為粗產物。通過矽膠柱純化(0-10%MeOH在CH2C12中的混合物，20分鐘梯度)，獲得了3.125g(產率為68%)白色固體，為所需的中間體2。將中間體l(18mg，0.117mmol)、中間體2(40mg,0.117mmol)和三乙胺(0.017ml,0.117mmol)在0.5ml無水DMF中的混合物於室溫攪拌過夜。LC-MS表明反應完全。將該反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機層用Na2S04千燥，過濾並濃縮。使用製備HPLC純化殘餘物(5-〉95%CH3CN/H2〇，30分鐘，0.05%加入的TFA,C18SunFire19x150mm)，獲得了40.86mg(83。/o)本標題化合物。'HNMR(CDC13,'WOMHz)57.68(d,J-L8Hz,2H);7.52(t,1.8Hz,1H);7.44(s,1H);6.49(brs，靴3.95(dd，J1=:19.2Hz,J2-6.2Hz,2H);3.61(s'2H);:!.51(d,/=12.3Hz,2H);3.24(t,J=12.1Hz,2H);2.35(m，2H);2.10(m,2H);1.34(s，9H);HRMS(ES)C19H21C12FN303[M+l]+的計算值418.1459，實測值418.1459,表1使用上述方法製備下列化合物，但是代之以適當取代的試劑例如有機金屬試劑或胺，如前面的實施例中所述。必需的原料可商購獲得，描述在文獻中，或者可由有機合成領域技術人員無需過度實驗而容易地合成得到。tableseeoriginaldocumentpage51tableseeoriginaldocumentpage520389.13,5-二氯-N-([4-氟-l-(四氫呋喃-3-基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯甲醯胺395.3(lR，4R)-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-4，7,7-三曱基-3-氧代二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺0》^o、X364.33-(二甲基氨基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺OCI433.13,5-二氯-N-(n-[(4-氯-l-曱基-lH-吡唑-3-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱醯胺Nk^。430.13,5-二氯-N-((4-氟-l-[(5-硝基-2-呋喃基)曱基]哌啶-4-基}曱基)苯甲醯胺tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56J壙315.3N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜3,3-二曱基丁醯胺01/c,/449.13,5-二氯-N-"l-[(2，5-二曱氧基四氳呋喃-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱醯胺0361.1N-[(l-丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3,5-二氯苯甲醯胺0NL/丫\N—447.13，5-二氯-N-((H(5-氯-l,3-二甲基-lH陽吡唑_4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯曱醯胺0ZT385.13，5-二氯-N-((4-氟-l-[(2E'4E)-己-2,4-二蜂-1-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲醯胺tableseeoriginaldocumentpage58tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62tableseeoriginaldocumentpage63401.13,5-二氯-N-U4-氟-l-(3-噻吩基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺375.13,5-二氯-仏[(4-氟-1-戊基哌啶-4-基)曱基]苯甲醯胺375.13,5-二氯,-{[4-氟-1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯甲醯胺405.23,5-二氯-N-U4-氟-l-(3-曱氧基-3-曱基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯曱醯胺349.仏{[1-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3,5-二甲基苯曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66formulaseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68389.23，5-二氯-N-U4-氟-l-(2-曱基戊基)哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺407.2N-{[1-(3,3-二曱基丁基M-氟哌啶-4-基〗曱基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯曱醯胺389.13,5-二氯-N-([l-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯曱醯胺455.33，5-二氯-N-((4-氟-l-[2-(2，6，6-三曱基環己-1-烯-1-基)乙基]哌啶-4-基}曱基)苯曱醯胺477.03，5-二溴-N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73497.21-(2-氯-4-氟苯基)-N-((1-[(2,2-二曱基四氫-2!-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環己烷甲醯胺497.21-(2-氯-6-氟苯基)-N-((1-[(2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環己烷曱醯胺375.2N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲基苯基)環丙烷曱醯胺395.2l-(4-氯苯基)-N-([l-a3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}環丙烷曱醯胺429.1l-(2，4-二氯苯基)-N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}環丙烷甲醯胺409.21-(4-氯苯基)-^{[1-(3，3-二曱基丁基)-4_氟哌啶-4_基]曱基}環丁烷曱醯胺389.2N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜l-苯基環戊烷甲醯胺403.3N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-曱基苯基)環戊烷甲醯胺419.3N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-甲氧基苯基)環戊烷-甲醯胺tableseeoriginaldocumentpage76403.3N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜l-苯基環己垸曱醯胺417.3N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-曱基苯基)環己烷曱醯胺433.3N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(4-甲氧基苯基)環己烷-甲醯胺421.3N-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(2-氟苯基)環己烷曱醯胺tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage793-氯^-{[1-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-4-曱氧基苯曱醯胺4-氯^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-2-曱氧基苯曱醯胺3-氯-^{[1-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-5-鞋基苯甲醯胺3-氯-N-(n-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-4-曱氧基苯甲醯胺3-氯-N-((l-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-5-羥基苯曱醯胺tableseeoriginaldocumentpage81tableseeoriginaldocumentpage82tableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84414.1N-((l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-3-氯-5-曱氧基苯甲醯胺^^^^^405.13,5-二氯-N-([4-氟-l-(2-羥基-3，3-二曱基丁基)哌啶-4-基]甲基}苯曱醯胺Cl々。H3C、H3431.13,5-二氯-N畫((l-[(6，6-二曱基四氫-2H-p比喃-2-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-苯甲醯胺》w403.13，5-二氯-N-{[1-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺V、o》HUM3420.21({1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶_4_基}曱基)_2_(4—叔丁基苯基)乙醯胺tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89儘管本發明已根據其某些特定實施方案進行描述和說明，但本領域熟練技術人員可以理解，可在不背離本發明的主旨和範圍的情況下對步驟和程序進行各種改進、變化、修改、替代、刪減或添加。權利要求1.式I化合物其中R1和R2獨立地選自(1)氫，和(2)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被滷素或羥基取代，或者R1和R2一起形成C3-6環烷基環，所述環烷基環是未取代的或者被C1-6烷基或滷素取代；R3選自(1)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(2)C1-8烷基，所述烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(b)滷素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，其中R9獨立地選自(i)氫，(ii)-C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個氟取代，(iii)苄基，和(iv)苯基，(f)-NR10R11，其中R10和R11獨立地選自氫、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6環烷基和-C1-6烷基-O-C1-6烷基，或者R10和R11一起形成吡咯烷、哌啶、唑烷或嗎啉環，所述環是未取代的或者被一個或多個滷素、C1-6烷基或滷素-取代的C1-6烷基取代，(3)C3-10環烷基，所述環烷基是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，(b)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(c)滷素，(d)羥基，(e)-O-C1-6烷基，(f)-CO2R9，(g)-NR10R11，(h)氧代基，(4)-C1-6烷基-(C3-10環烷基)，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，(b)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(c)滷素，(d)羥基，(e)-O-C1-6烷基，(f)-CO2R9，(g)-NR10R11，(h)氧代基，(5)雜芳基，所述雜芳基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e或氧代基取代；R3a、R3b、R3c、R3d和R3e獨立地選自(1)氫，(2)滷素，(3)羥基，(4)-C1-6烷基，(5)-O-C1-6烷基，(6)-C1-6烷基-O-C1-6烷基，(6)-CF3，(7)-OCF3，(8)-OCHF2，(9)-OCH2F，(10)-OCF2CHF2，(11)-CN，和(12)-NR10R11，(13)-NO2，R4和R5獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基或C2-10鏈烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(b)滷素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，(f)-SO2R9，(g)-NR10R11；(3)C3-10環烷基或C5-10環烯基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代，(b)滷素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，(f)-NR10R11；(4)-C1-10烷基-(C3-10環烷基)或-C1-10烷基-C5-10環烯基；(5)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代；(6)雜環，所述雜環被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e或氧代基取代，(7)-CO-C1-8烷基，所述基團是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基取代(a)苯基，所述苯基被R3a、R3b、R3c、R3d和R3e取代；(b)滷素，(c)羥基，(d)-O-C1-6烷基，(e)-CO2R9，(f)-NR10R11；(8)-SO2R9，(9)-CO2R9，和(10)-CONR10R11；或者R4和R5一起形成C3-6環烷基環，所述環烷基環是未取代的或者被C1-6烷基或滷素取代；與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。2.權利要求1的化合物，其中W和112獨立地選自(1)氫，和(2)Cw烷基；R3選自(1)苯基，所述苯基被R33、R"和R"取代，(2)d—8烷基，所述烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R3a、R3b和R"取代，(3)CwQ環烷基，所述環烷基是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被R氣R"和R"取代，和(4)烷基-(Cwo環烷基)，所述基團是未取代的或者被苯基取代，所述苯基被Rh、R^和R"取代，R3a、R化和R3c獨立地選自(1)氳，(2)滷素，(3)-d—6烷基，(4)-O-C"烷基，(5)-CF3，(6)-OCF3,(7)-OCHF2,(8)-OCH2F，(9)-OCF2CHF2，(10)-CN,和(11)-NR101111，其中R川和RU獨立地選自氫、-C"烷基、-Cw烷基-C3—6環烷基和-C"烷基-0-C"烷基，或者R"和R11—起形成吡咯烷、哌啶、喝唑烷或嗎啉環，所述環是未取代的或者被一個或多個卣素、烷基或卣素-取代的Cw烷基取代；R4和115獨立地選自(1)氬，(2)d-8烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基或苯基取代，所述苯基被R3a、R兆和R化取代，(3)C3-1Q環烷基，所述基團是未取代的或者被Ci-8烷基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R化取代，(4)C3—K)環烷氧基，所述基團是未取代的或者被C—8烷基或苯基取代，所述苯基被R33、R化和R^取代，和(5)-CO-d—8烷基，和(6)-CONR化R";與其N-氧化物和其可藥用鹽及其單獨的對映體和非對映體。3.權利要求1的化合物，其中W是氬，且W是氫。4.權利要求l的化合物，其中W是甲基，且R"是氪。5.權利要求l的化合物，其中I^是被RSa、R化和R化取代的苯基。6.權利要求5的化合物，其中R"、R化和R"獨立地選自(1)氫，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)-CH3,(6)-C(CH3)3，(7)-CF3,(8)-CN，(9)-〇-CH3,(10)-OCF3,(11)-OCHF2,(12)-OCH2F,(13)-OCF2CHF2，和(14)-N(CH3)2。7.權利要求l的化合物，其中113是金剛烷基。8.權利要求l的化合物，其中W是C3-6環烷基-苯基，所述苯基被R3a、R化和r3c取代。9.權利要求l的化合物，其中113是環丁基-苯基，所述苯基被R33、R3b和R3e取代。10.權利要求1的化合物，其中W是環戊基-苯基，所述苯基被R"、11.權利要求1的化合物，其中W是環己基-苯基，所述苯基被R"、R3b和R3e取代。12.權利要求2的化合物，其中R"是氫。13.權利要求12的化合物，其中R"是氫，且RS選自(1)d-s烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基或苯基取代，所述苯基是未取代的或者被R氣R"和R^取代，(2)Cwo環烷基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被R33、R"和R"取代；和(3)Cwo環烷氧基，所述基團是未取代的或者被d—8烷基或苯基取代，所述苯基被R氣R^和R^取代；和(4)-CO-C—8烷基，和(5)-CONR101111。14.權利要求13的化合物，其中R"是氫，且115選自(1)Q—8烷基，所述烷基是未取代的或者被羥基取代，(2)Cw。環烷基，(3)-CO-d-s烷基，(4)-CO-吡咯烷、-CO-哌啶、-CO-噹唑烷或-CO-嗎啉，所述基團是未取代的或者被一個或多個閨素、C"烷基或卣素-取代的d-6烷基取代，(5)-CONH-C!—6烷基、-CONH-Q—6烷基-C3—6環烷基或-CONH-d—6烷基-0-d-6烷基，(6)四氫呋喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個C"烷基取代，和(7)四氫吡喃基，所述基團是未取代的或者被一個或多個Cw烷基取代。15.權利要求14的化合物，其中R"是氫，且RS選自(1)-CH2CH2C(CH3)3，(2)金剛烷基，(3)二曱基-四氫呋喃基，和(4)二曱基-四氳吡喃基。16.選自下列的化合物N-((1-(3>二甲基丁基)_4-氟哌啶-4-基)曱基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯胺；3,5-二氯-^((1-((2,2-二曱基-四氫-21^吡喃-4-基)甲基)-4-氟哌啶-4-基)曱基)苯曱醯胺；3-氯-^{[1-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-曱氧基苯曱醯胺；3陽氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二曱基丁基]哌啶-4-基)曱基)-5-甲氧基苯曱醯胺；3-氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基)甲基)-5-甲氧基苯曱醯胺；N-(l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基》甲基)-3,5-二氯苯甲醯胺；3,5-二氯^-{[4-氟-l-(lH-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]曱基}苯甲醯胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-7,7-二曱基-2-氧代二環[2.2.1]庚烷-l-曱醯胺；N-([l-a3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(三氟甲基)環丁烷甲醯胺；3,5-二氯匿N-([4畫氟畫I-(IH"比唑-5-基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；2-苄基-N《l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3,3-二曱基丁醯胺；3,5-二氯-N-[(1-乙基-4-氟哌啶-4-基)曱基]苯曱醯胺；3,5-二氯-N-U4-氟-l-(異哺唑-3-基曱基)哌啶-4-基]甲基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(l-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]哌啶-4-基)曱基)苯甲醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基〉金剛烷-l-曱醯胺；3,5-二氯-^[-{[4-氟-l-(四氫呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]曱基}苯甲醯胺；(111,411)-^{[1-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-4，7,7-三甲基-3-氧代二環[2.2.1]庚烷-2-曱醯胺；3-(二甲基氨基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯曱醯胺；3,5-二氯-N-(U-[(4-氯-l-甲基-lH-吡唑-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)笨曱醯胺；3,S-二氯-N-(H-氟-l-[(5-硝基-2-呋喃基)曱基]哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺；3,S-二氯-N-([4-氟-l-(五氟節基)哌啶-4-基]甲基)苯甲醯胺；3,5-二氯-N-({4-氟-1-[(4-曱基-1H-咪唑-2-基)曱基]哌啶-4-基}曱基)苯甲醯胺；3,5-二氯-N-U4-氟-l-(l,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]甲基)苯曱醯胺；3^-二氯-N-((l--4-氟哌啶-4-基)曱基)苯曱醯胺；3,S-二氯-N-(W-氟-l-(四氫JH-吡喃4-基甲基)哌啶4-基]曱基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-[(4-氟-l-丙基哌啶-4-基)曱基]苯曱醯胺；3,5-二氯-N-{[l-(環丙基曱基M-氟哌啶-4-基]曱基}苯甲醯胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基〉環戊烷-曱醯胺；3,5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-吹喃基甲基)哌啶-4-基]甲基}苯曱醯胺；3,S-二氯-N-((4-氟-l-[(l-曱基-lH-吡唑-3-基)甲基]哌啶-4-基》曱基)苯甲醯胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜3-曱基苯曱醯胺；3,5-二氯-N-[(l-環丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯曱醯胺；3，S-二氯-N-([4-氟-l-(3-呋喃基甲基)哌啶-4-基]曱基》苯甲醯胺；N-Ul-a^二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5陽曱醯胺；乙酸{5-[(4-{[(3,5-二氯苯甲醯基)氨基]曱基}-4-氟哌啶-1-基)曱基]-2-呋喃基}甲基酯；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌咬-4-基]甲基卜3,3-二曱基丁醯胺；3,5-二氯-^({1-[(2,5-二曱氧基四氫呋喃-3-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯甲醯胺；N-[(l-丁基-4-氟哌啶-4-基)甲基]-3,5-二氯苯甲醯胺；3,5-二氯^-({1-[(5-氯-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(2E,4E)-己-2，4-二烯-l-基]哌啶-4-基〉甲基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-[(4-氟-l-異丁基哌啶-4-基)甲基]苯曱醯胺；N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(4-氟苯基)環戊烷曱醯胺；3>二氯-N-{[1-(2，2-二曱基丙基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；3,5-二氯-N-U卜(l-環丁基乙基)-4-氟哌啶-4-基]曱基》苯曱醯胺；3-[(4-溴-3,5-二曱基-1^吡唑-1-基)甲基]-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；N-(U-[(4-溴-3-噻吩基)甲基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氯苯甲醯胺；2-[(lS,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基]-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}乙醯胺；3-氰基-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-5-氟苯曱醯胺；3,5-二氯-N-{[4-氟-1-(2-噻吩基曱基)哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；3,5-二氯-N-(H-氟-l-[(2E，4E)-壬-2,4-二烯-l-基]哌啶-4-基)甲基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-{[1-(環丁基甲基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯甲醯胺；N-({1-[(4-溴-2-噻吩基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3,5-二氯苯甲醯胺；3-氯-N-((1-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-5-氟苯曱醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基H,5-二氟苯曱醯胺；>|_{[1_(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-1-(3-氟苯基)環己烷-甲醯胺；3,、二氯-N-[(4-氟-l-壬基哌啶-4-基)曱基]苯曱醯胺；3,5-二氯->^({4-氟-l-[O甲基-2-呋喃基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯甲醯胺；3，5-二氯-:^[(4-氟-1-{[5-(曱氧基曱基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)甲基]苯甲醯胺；3,5-二氯^-{[4-氟-1-(7-曱氧基-3,7-二甲基辛基)哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；3,5-二氯-N-((l-[(4E)-癸-4-烯-l-基]-4-氟哌啶-4-基》曱基)苯曱醯胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；3,5-二氯-,({4-氟-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}甲基)苯曱醯胺；3,S-二氯-N-([4-氟-l-(4,4，4-三氟丁基)哌p定-4-基]甲基)苯甲醯胺；3-氯-N-{[1-(3>二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；2-(l-金剛烷基)-N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)乙醯胺；3,S-二氯-N-((l--4-氟哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(2E,6Z)-壬-2,6-二烯-l-基]哌啶-4-基》甲基)苯曱醯胺；3-溴-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-([4-氟-l-(3-噻吩基甲基)哌啶-4-基]曱基〉苯曱醯胺；3,S-二氯-N-[(4-氟-l-戊基哌啶-4-基)甲基]苯甲醯胺；3,5-二氯-N-{[4-氟-1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]曱基}苯曱醯胺；3，S-二氯-N-U4-氟-l-(3-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-基]曱基〉苯曱醯胺；N-([l-("-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基H,5-二曱基苯曱醯胺；3，S-二氯-N-((l-[(2E)-2-乙基丁-2-烯-l-基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)苯曱醯胺；3,S二氯-N-((4-氟小[(2E)-2-甲基戊-2-烯-l-基]哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺；2-[(4-{[(3,5-二氯苯曱醯基)氨基]曱基卜4-氟哌啶-1-基)甲基]環丙烷曱酸乙酯；3,5-二氯-N-([l-(環戊基甲基)-4-氟哌啶-4-基]曱基》苯甲醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-3-(U,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺；3,5-二氯-N-(0-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)苯曱醯胺；N-([l-C3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺；3，5-二氯-N-([l-(環己-3-烯-l-基甲基)-4-氟哌咬-4-基]甲基)苯甲醯胺；3,S-二氯-N-((4-氟-H(2E)-己-2-烯-l-基]哌啶-4-基)曱基)苯曱醯胺；:3,S-二氯-N-[(4-氟-l-己基哌啶-4-基)甲基]苯曱醯胺；3-氯-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-甲基苯甲醯胺；3,5-二氯-N-([l-(2,6-二甲基庚-5-烯-l-基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)苯曱醯胺；3>二氯-N-{[1-(2-乙基己基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}苯曱醯胺；N-({1-[(2,2-二甲基四氳-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)金剛烷-l-曱醯胺；3,5-二氯-N-((l-[(2E)-2,4-二甲基庚-2,6-二烯-l-基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)苯甲醯胺；3-叔丁基-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-5-曱氧基苯甲醯胺；3,5-二氯-N-([l-(環己基甲基)-4-氟哌啶-4-基]曱基〉苯曱醯胺；3-氯-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-氟苯甲醯胺；3,5-二氯-N-([4-氟-l-(3,5，5-三曱基己基)哌啶-4-基]甲基)苯甲醯胺；3,5-二氯-N-([4-氟-l-(2-曱基戊基)哌啶-4-基]曱基)苯甲醯胺；N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-3-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯胺；3,5-二氯-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基〉苯曱醯胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[2-(2,6,6-三甲基環己-l-烯-l-基)乙基]哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺；3，5-二淡-N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)苯曱醯胺；N-([l-(l-金剛烷基曱基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-3,5-二氯苯甲醯胺；3-氯-5-氟-^({4-氟-1-[2-(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯甲醯胺；3-氯-5-氟->^({4-氟-1-[(2,6,6-三甲基環己-1-烯-1-基)曱基]哌啶-4-基}甲基)苯甲醯胺；N-{[1-(1-金剛烷基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}-3-氯-5-氟苯曱醯胺；3，5-二氯-N-Ul-(2,3-二甲基戊基)-4-氟哌啶-4-基]甲基》苯曱醯胺；3，S-二氯-N-(H-氟-H(2,6力-三曱基環己-l-烯-l-基)甲基]哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3,5-二曱氧基苯曱醯胺；3,5-二氯-N-[(l-([(lR，5S)-6,6-二甲基二環[3丄l]庚-2-烯-2-基]甲基卜4-氟哌啶-4_基)甲基]苯甲醯胺；3-氯-N-[(l-([(lR,5S)-6,6-二甲基二環[3丄l]庚-2-烯-2-基]曱基》-4-氟哌啶-4-基)曱基]-5-氟苯曱醯胺；^({1-[(2，2-二甲基四氫-21^-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-甲基苯基)環丙烷甲醯胺；1一(4-氯苯基)-N-({1-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)環丙烷甲醯胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-(0-[(2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環丙烷甲醯胺；1-(4-氯苯基)"^-({l-[(2,2-二曱基四氳-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)環丁烷曱醯胺；1^({1-[(2,2-二曱基四氫-2}^-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-1-苯基環戊烷甲醯胺；!^({1-[(2,2-二甲基四氫-21^吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-1-(4-甲基苯基)環戊烷曱醯胺；N陽(U-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基〉甲基)-l-(3-氟苯基)環戊烷曱醯胺；1畫(4-氯苯基)-^({1-[(2,2-二甲基四氫-211-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)環戊烷甲醯胺；l-(2-氯-6-氟苯基)-N-((l-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環戊烷曱醯胺；1({1-[(2,2-二甲基四氫-21"1-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-1-苯基環己烷曱醯胺；N-({1-[(2，2-二曱基四氬-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-曱基苯基)環己烷甲醯胺；N-({1-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-1-(4-氟苯基)環己烷曱醯胺；1一(4-氯苯基)-N-({1-[(2，2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環己烷曱醯胺；l-(2-氯-4-氟苯基)-N-((l-[(2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環己烷甲醯胺；1-(2-氯-6-氟苯基)-N-({1-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)環己烷曱醯胺；N-Ul-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基》-l-(4-曱基苯基)環丙烷曱醯胺；1-(4-氯苯基)^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}環丙烷曱醯胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)環丙烷甲醯胺；l-(4-氯苯基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基〉環丁烷甲醯胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜l-苯基環戊烷曱醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(4-甲基苯基)環戊烷曱醯胺；N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-l-(4-曱氧基苯基)環戊烷-曱醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜l-(2-氟苯基)環戊烷甲醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜l-(3-氟苯基)環戊烷甲醯胺；l-(4-氯苯基)-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)環戊烷甲醯胺；反式小(4-氯苯基)-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-3-氟環丁烷-曱醯胺；1-(2-氯-6-氟苯基)-^{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}環戊烷-曱醯胺；N-([l-(3，3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-l-苯基環己烷曱醯胺；1^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-甲基苯基)環己烷甲醯胺；1{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-甲氧基苯基)環己烷-甲醯胺；N-Ul-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-l-(2-氟苯基)環己烷曱醯胺；N-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-1-(4-氟苯基)環己烷曱醯胺；l-(4-氯苯基)-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基〉環己烷甲醯胺-，l-(2-氯-4-氟苯基)-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)環己烷曱醯胺；1-(2-氯-6-氟苯基)-N-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基}環己烷-甲醯胺；N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基》-3-羥基-5-甲氧基苯曱醯胺；3,5-二氯-N-(l-[l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌咬-4-基]乙基)苯曱醯胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基卜3-(2-氟乙氧基)-5-曱氧基苯曱醯胺；N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-3-(氟曱氧基)-5-曱氧基苯曱醯胺；N-((l-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)-3,5-二曱氧基苯甲醯胺；N-({l-[(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-3,5誦二曱氧基苯曱醯胺；3-氯-N-([l-(3,3-二甲基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基卜4-甲氧基苯甲醯胺；4-氯-N-([l-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-2-甲氧基苯曱醯胺；3-氯-N-([l-(3，3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]甲基)-5-羥基苯甲醯胺；l氯-N-((l-[(2》二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基》曱基)-4-曱氧基苯曱醯胺；3-氯-N-(U-[(2,2-二曱基四氳-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-氟哌啶-4-基》曱基)-5-羥基苯曱醯胺；N-((l-[2-(叔丁基磺醯基)乙基]-4-氟哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氯苯曱醯胺；3,S-二氯-N-[(4-氟-l-口-氧代-2-[2-(三氟曱基)吡咯烷-l-基]乙基)哌啶-4-基)甲基]苯甲醯胺；3,5-二氯-N-((l-[2-(4,4-二曱基-l,3-p惡唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯曱醯胺；N-[(l-(2-[叔丁基(2-曱氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)曱基]-3,5-二氯苯甲醯胺；3-氯^-{[1-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基}-5-(氟曱氧基)苯甲醯胺；3-氯-N-Ul-(3,3-二曱基丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-曱氧基苯甲醯胺；3-氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基》曱基)-5-曱氧基-苯曱醯胺；3-氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基丁基]哌啶-4-基〉曱基)-5-曱氧基苯曱醯胺；3-氯-N-([4-氟-l-(2-羥基-3,3-二曱基丁基)哌啶-4-基]曱基)-5-甲氧基苯甲醯胺；3-氯-N-([l-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)-5-甲氧基苯曱醯胺；3，5-二氯-N-((4-氟-l-[(2R)-2-羥基-3,3-二曱基丁基]哌啶-4-基)曱基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(2S)-2-羥基-3,3-二曱基丁基]哌啶-4-基》曱基)苯曱醯胺；3-氯"^-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)他咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)曱基]-5-曱氧基苯甲醯胺；N-乙基)哌啶-4-基)甲基]-3,5-二曱氧基苯曱醯胺；3-氯-5_氟->4-[(4-氟-1-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基}哌啶-4-基)曱基]苯甲醯胺；3-氯^-[(1-{2-[(1-環丙基-1-曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)曱基]-S曱氧基苯曱醯胺；N-((l-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基〉曱基)-3-氯-5-曱氧基苯曱醯胺；3,5-二氯-N-U4-氟-l-(2-羥基-3,3-二曱基丁基)哌啶-4-基]曱基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-({1-[(6,6-二曱基四氬-2H-吡喃-2-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-苯曱醯胺；3,5-二氯-N-Ul-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-4-氟哌啶-4-基]曱基)苯甲醯胺；N-({1-P-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]4-氟哌啶-4-基}曱基)-2_(4_叔丁基苯基)乙醯胺；^({1-[2-(4,4-二曱基-1,3-嚅唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-3,5-二甲氧基-苯曱醯胺；1({1-[2-(3,3-二曱基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-3,5-二甲氧基-苯曱醯胺；1[(4-氟-1-{2-[(2-甲氧基-1,1-二曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)甲基]-3,5-二甲氧基苯曱醯胺；N-[(l-(2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-基)曱基]-3,5-二甲氧基苯曱醯胺；3-氯-^({1-[2-(4,4-二曱基-1,3-哺唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)-5-氟苯甲醯胺；3-氯-N-(U-[2-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基〉甲基)-5-氟苯曱醯胺；3-氯-5-氟-N-[(4-氟-l-(2-[(2-甲氧基-l,l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)曱基]苯曱醯胺；3-氯-N-[(H2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲基]-5-氟苯曱醯胺；3-氯-^({1-[2-(4,4-二曱基-1,3-哺唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)_5_曱氧基苯甲醯胺；^氯-N-G1-[2-(3,3_二曱基嗎啉_4-基)_2-氧代乙基]_4-氟哌啶-4-基}曱基)-5-曱氧基苯曱醯胺；3-氯-N-[(4-氟-l-(2-[(2-曱氧基-l,l-二曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基)哌啶-4-基)曱基]-5-曱氧基苯曱醯胺；3-氯-N-[(l-(2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-基)曱基]-5-甲氧基苯曱醯胺；3,5-二氯-N-((4-氟-l-[(6-羥基-2,2-二曱基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]哌啶-4-基}曱基)苯曱醯胺；3-[(4-{[(3,5-二氯苯曱醯基)氨基]曱基}-4-氟哌啶-1-基)曱基]-5-羥基-5-甲基己酸;3,5-二氯-N-(U-[(2,2-二甲基-6-氧代四氳-2H-吡喃-4-基)曱基]-4-氟哌啶-4-基}曱基)苯曱醯胺；3,5-二氯-N-[(H2-[(3R,5S)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基》-4-氟哌啶-4-基)甲基]苯甲醯胺；3,5-二氯-N-[(l-(2-[(3R,5R)-3,5-二曱基嗎啉-4-基]-2-氧代乙基〉-4-氟哌啶-4-基)曱基]苯甲醯胺；3,5-二氯-N-[(4-氟-l-(2-[(2-曱氧基-l,l-二曱基乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-4-基)曱基]苯曱醯胺；3,5-二氯-化[(1-{2-[(1-環丙基-1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-4-氟哌啶-4-基)曱基]苯甲醯胺；3>二氯^-({1-[2-(3,3-二曱基嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)苯曱醯胺；N-(U-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-4-氟哌啶-4-基)曱基)-3,5-二氯苯甲醯胺；或其可藥用鹽。17.藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物與可藥用載體。18.在有此需要的哺乳動物患者中治療癲癇的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。19.在有此需要的哺乳動物患者中治療或控制疼痛的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1的化合物或其可藥用撲JUL。20.在有此需要的哺乳動物患者中提高睡眠質量的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。全文摘要本發明涉及作為T-型鈣通道拮抗劑，和可用於治療或預防其中涉及T-型鈣通道的病症和疾病的4-氟-哌啶化合物。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在預防或治療其中涉及T-型鈣通道的疾病中的用途。文檔編號A61K31/495GK101212974SQ200680023701公開日2008年7月2日申請日期2006年6月28日優先權日2005年6月29日發明者C·W·林茲利,D·維斯諾斯基,J·C·巴羅,W·D·施普,Z·楊申請人:默克公司