用睪酮和孕激素治療乾眼症的製作方法

2023-05-09 10:15:41 1

專利名稱：：用睪酮和孕激素治療乾眼症的製作方法
技術領域：
：概括而言，本發明涉及用於治療眼病的組合物和方法，具體而言，本發明涉及用睪酮和孕激素(progestagen)的組合治療乾眼症的組合物和方法，其中將所述組合物施用於眼瞼部和/或眼表面。
背景技術：
：乾眼症，也被稱為乾性角膜結膜炎("KCS")，是一種其中浸潤眼睛的眼淚的質量和/或數量降低的疾病。乾眼症患者可能經歷炎症、乾燥和/或在眼結膜區的異物感、光過敏、癢感、灼痛或刺痛、砂澀感、眼疲勞、不耐隱形眼鏡和視力模糊。幾乎所有的乾眼症都是淚膜失水所致。淚膜失水可能是由淚液生成減少和/或淚液蒸發增加(其可能是淚膜中的粘蛋白或脂質組分異常所致)引起的。這些現象可能同時發生，但是二者一般都導致由正常限值311mOsm/L增大的重量克分子滲透壓濃度並且可能最終導致杯狀細胞密度的降低。杯狀細胞密度的降低影響粘液(其是淚膜中的主要潤滑劑)的生成。T細胞活化加重和/或引起炎症，致使釋放炎性細胞因子。也已證明慢性乾眼症患者一般經歷增強的T細胞活化作用。這些T細胞釋放的細胞因子可以產生(l)神經化學物質至淚腺，其擾亂天然淚液的生成而導致產生的淚液減少；(2)在淚腺和/或眼球表面的組織損傷；(3)募集更多的T細胞；和/或(4)炎性細胞因子生成增加。可能引起乾眼症的疾病包括，但不局限於斯耶格倫症候群、瞼緣炎、瞼板腺病、HIV、帶狀疹皰、自身免疫疾病、自然老化過程、糖尿病、長期配戴隱形眼鏡、環境乾燥、角膜切開或角膜神經切除手術、藥物、眨眼減少、不可閉合的眼瞼、妊娠、多囊卵巢症候群、紅斑痤瘡、狼瘡、硬皮病、肉樣瘤病、史蒂文斯-詹森症候群、帕金森症、吸菸、放射治療、維生素A缺乏症和絕經。這種誘發因素的廣泛差異使得成功治療乾眼症的方法特別難以成型。一般而言，淚膜由三層組成(l)最內層的親水性粘蛋白層，其由結膜杯狀細胞和眼表面上皮細胞生成，並且用於固定淚膜以幫助它附著在眼上；(2)由淚腺產生的水樣中間厚層；以及(3)由瞼板腺產生的表面脂質薄層，其有助於淚液的均勻鋪展並且減緩淚液的蒸發。這種三層結構穩定淚膜並且使淚膜能夠保持眼睛溼潤、形成光滑表面使光線穿過眼睛、滋養眼的前部以及提供保護使免受損傷和感染。對於這種保護性和穩定化結構，乾眼症患者的淚液質量一般是不足的。有幾種用於診斷和評價患者乾眼症嚴重程度的方法，其包括眼表面疾病指數(OcularSurfaceDiseaseIndex,OSDI)問巻調查、淚膜破裂時間(TearBreak-upTime)、淚液染色法(tearstaining)、淚膜高度和席爾梅氏試驗。見，Milder，B，TheLacrimalSystem,Appleton-Century-Crofts,Chapter8，1993禾口Schirmer,OStudienZurPhysiologieandPathologiederTranenabsonderdungundTranenabfoh，Archkilnophthalmol，1903;56:197-291，將各篇文獻以其全部併入本文中。每項測試提供關於患者淚膜的不同信息。用標準化的OSDI問巻調查表可以記錄患者對症狀的嚴重性的主觀評價。主觀評價可以由客觀指數如淚膜破裂時間(TBUT)試驗和席爾梅氏試驗來驗證。TBUT試驗測量三層淚膜分離所需時間。縮短的TBUT試驗時間表明淚液質量下降並且是乾眼症症狀。見，Lemp等，FactorsAffectingTearFilmBreakUpinNormalEyes,ArchOphthalmol1973;89:103-105，通過弓I用的方式將其全部併入本文中。席爾梅氏試驗測量產生的淚液體積，通過將濾紙小條置於每隻眼睛的下眼瞼(結膜囊)內幾分鐘以使淚液通過毛細作用吸入濾紙內而進行測試。然後除去濾紙，以毫米數測量水分量。通常，在5分鐘內測量值小於10mm表明患有乾眼症。見，Schirmer,OStudienzurphysiologieandpathologiedertranenabsonderdungundtranenabfUh,Archkilnophthalmol,1903;56:197-291。目前用於治療乾眼症的方法包括用來施用於眼表面的人造眼淚和/或軟膏劑和凝膠劑。這些為眼表面提供基本的潤滑作用。據說Restasis⑧滴眼劑(在蓖麻油基質中的環胞素)有助於眼睛增加眼淚的生成。其它治療方法包括暫時和永久性的點封閉(punctalocclusion)、局部雄激素滴眼劑、局部抗生素和用多不飽和脂肪酸的口服治療。例如，U.S.6,659,985，通過引用的方式將其全部併入本文中，其中公開通過將組合物施用於眼睛附件用雄激素來治療乾眼症。ii目前乾眼症的治療方法存在有弊端。例如，據說Restasis⑧起始作用緩慢，似乎僅有助於約20%的患者，對於嚴重的乾眼症例似乎不產生效果，並且具有副作用如在滴注時的灼痛。用點塞(punctalplug)時，可能發生感染並且其可能需要用手術摘除。局部給藥甾類可能具有不良效果，例如眼內壓增加、青光眼、白內障和角膜感染惡化。見，Butcher，等，BilateralCataractsandGlaucomaInducedbyLongTermUseofSteroidEyeDrops,BMJ,1994;309:43，通過引用的方式將其全部併入本文中。有三類性甾類激素雄激素、雌激素和孕激素。雄激素是通過結合雄激素受體而刺激或控制發育和維持脊椎動物的男性特徵的天然的或合成的甾類激素。這包括副男性性器官的活力和男性第二性徵的發育，例如睪丸的形成和精子的發生。雄激素也是最初的促同化激素，並且有助於抑制脂肪沉積和增加肌肉量。它們也是所有雌激素、雌性性激素的前體。主要的和最熟知的雄激素是睪酮，其已被用於治療乾眼症。孕激素是具有促孕活性的激素，即產生相似於孕酮(僅有的天然孕激素)的效果，例如通過使子宮內膜由增殖轉變為分泌狀態而使子宮準備接納和發育受精卵，並且維護最佳子宮內環境以支持妊娠。孕酮既是甾類激素途徑的最終產物，也是合成皮質醇中的中間體。此途徑在男性和女性中都存在。在女性體內，孕酮是在卵巢的黃體和胎盤內產生的。它也在兩種性別的腎上腺皮質內產生。與雌激素相比，在人體中孕酮被稍微分解代謝，並且可以將其視為平衡雌激素的作用。孕酮的生物作用是不同的並且經常是相反的。它對於靶組織的效應由孕酮受體調節，該受體作為配體活化轉錄因子調節特定靶基因組的表達。孕酮受體屬於核受體大家族，其所包括的受體如下(i)甾類激素(雌激素、孕酮、糖皮質激素、雄激素和鹽皮質激素);(ii)其它親脂性激素和配體(甲狀腺激素、維生素A酸、9-順維生素A酸、維生素D3、類花生酸、脂肪酸和脂類)；和(Hi)沒有已知配體的孤獨受體。孕酮受體和皮質甾類受體共有高度同源性的區域，尤其是在甾類激素受體家族的DNA結合結構域內，由此導致交叉反應。由於它們與其它核受體如糖皮質激素、鹽皮質激素和雄激素受體發生交叉反應的可能性，難以說明孕激素的準確生理效應。孕激素可能與其它性激素發生交叉反應例如通過作用於不同類型的受體，但是對於本發明，孕激素是那些主要具有促孕活性的分子。目前孕激素用於(l)預防流產；(2)治療各種癌症，如乳腺癌、腎癌和子宮癌；(3)治療月經不調和其它婦科疾病；(4)作為口服避孕藥；(5)全身性激素替代治療(HRT);(6)治療由AIDS和/或癌症引起食慾喪失和嚴重的體重和/或肌肉減少；及(7)作為抗雄激素。在治療這些疾病時，可以以許多劑型使用孕激素，例如丸劑、注射劑、陰道栓劑和皮膚霜劑。本發明的發明人因為發現將孕激素和睪酮用於改善治療乾眼症而產生出人意料的結果而受到讚許。孕激素尚未被用於治療乾眼症，直至本發明。此外，目前不存在將含有至少一種孕激素和睪酮的組合物施用於眼瞼部和/或眼表面來治療乾眼症療法。我們已發現在減輕某些眼病，尤其是乾眼症方面，用治療有效量的孕酮和睪酮透皮治療眼睛出人意料地有效。雖然不希望受限於任何現有的對作用模式的理解，相信此效應大體上與全身性激素作用無關。因此，用低水平的激素可以得到出人意料的有效結果。該免疫內分泌相互作用的目的是(a)減少淋巴細胞滲入鄰近淚腺組織而由此減輕免疫調節的損害，和減輕淋巴細胞壓迫腺泡及管細胞；(b)使得副淚腺和/或眼瞼淚腺分泌基礎淚液量；及(c)避免相當於全身性接受這些激素而產生的副作用。實際上，組合物透皮療法可以產生淚腺組織功能區，由此增加淚液產量並且醫治某些眼病，尤其是治療乾眼症。
發明內容本發明涉及用於治療眼病、特別是乾眼症的組合物的送遞選擇和方法，其中該組合物包含治療有效量的孕激素和睪酮以及至少一種藥學可接受的載體。這些疾病也可以包括由雷射或其它類型眼外科導致的眼病。本發明的目的是按配方配製組合物以減至最低或避免用孕激素和睪酮進行個體的全身療法。此外，孕激素和睪酮的新給藥方法避免口服給藥的缺點，例如，藥物被存在於胃腸道中的液體降解和/或在肝臟中首過失活。此外，本發明涉及用於透皮治療乾眼症的組合物和方法，其中該組合物含有治療有效量的孕激素和睪酮。根據所需治療量、眼病的嚴重性和組合物配方中所用的載體，改變孕激素和睪酮的用量。此外，該藥學可接受的載體可以包括任何本領域已知的用於局部施用至皮膚和性甾類激素透皮釋藥或者已知適用於釋藥至結膜的載體。施用孕激素和睪酮於眼瞼部可以直接作用於副淚腺和主淚腺組織並且抑制這些組織中的腺體炎症。本發明某些實施方案的目的是配製用於治療乾眼症的組合物，其中該組合物含有治療有效量的孕激素和睪酮。在一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素和睪酮以及至少一種藥學可接受的載體並且是為透皮施用而開發的。組合物是施用於眼瞼部的透皮製劑，眼瞼部包括上、下眼瞼和內眥和外眥。優選透皮施用於眼瞼部，由於孕激素和睪酮似乎易於透過皮膚吸收而後可以與靶腺體相互作用。在另一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素和睪酮以及至少一種藥學可接受的載體並且配製用來施用於眼表面、包括結膜。在又一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素和睪酮、至少一種藥學可接受的載體和至少一種雌激素，並且是為透皮施用而開發的。在一實施方案中，組合物包含治療有效量的孕激素和睪酮、至少一種藥學可接受的載體和至少一種雌激素，並且是為施用於眼表面而開發的。具體實施例方式現詳述本發明實施方案。儘管是結合實施方案來說明本發明，但是應理解它們的用意並不是將本發明限制於那些實施方案。相反地，本發明意圖包含可選方案、修改方案和等效方案，其可以包括在由所附權利要求定義的本發明的精神和範圍內。本文中所提及的術語"孕激素"包括但不局限於，天然的和合成的孕酮、天然的和合成的孕激素(在本領域中有時被稱為"孕酮")、乙酸甲羥孕酮(甲羥松)、炔諾酮(norethindrone或norethisterone)、乙酸炔諾酮、乙酸甲地孕酮、17-a-羥基孕酮己酸酯和炔諾孕酮及其衍生物。天然孕酮不具有任何嚴重的臨床副作用，也尚未鑑定出任何致毒水平。此外，孕激素包括被U.S.Pharmacopoeia公認的三種形式的孕酮，即孕酮USP微粒子、孕酮USP可溼性微晶和孕酮USP研磨粒。這些形式各個都可以用於本發明，優選孕酮USP研磨粒。如本文中使用的術語"睪酮"是指具有IUPAC命名(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮和A-4-雄烯-17-醇-3-酮的化合物以及它們的異構體。睪酮被列入MerckIndex,登記號9322，1569頁，第12版，(1996)，通過引用的方式將其併入本文中。睪酮可以來源於天然資源，或者通過用本領域普通技術人14員已知的製備方法合成而得。此外，術語"睪酮"也指許多緊密相關的衍生自睪酮通過合成而得的已知產生相同或相似生理作用的雄激素化合物。這些化合物包括但不局限於睪酮鹽、例如睪酮乙酸鹽、睪酮庚酸鹽、睪酮環戊丙酸鹽、睪酮異丁酸鹽、睪酮丙酸鹽、和睪酮十一烷酸酯、環丙孕酮、達那唑、非那雄胺、氟羥甲睪酮、甲睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧雄龍、羥甲烯龍、吡唑甲氫龍和睪內酯。如本文中使用的術語"雌激素"(estrogen和estrogenichormone)是指主要通過結合雌激素受體而發揮生物學或藥理學作用的任何天然的或合成的物質。其實例包括但不局限於17-p-雌二醇、17-a-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。這些雌激素可以被衍生化或修飾而形成例如，結合馬雌激素、酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的實例包括但不局限於雌二醇-3,17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酉旨、雌二醇-3,17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。也包括選擇性雌激素受體調節劑(SERMS),例如可得的以Evista⑧為商品名的來自EliLilly的雷洛昔芬等。雌激素也可以鹽如雌激素硫酸鈉鹽、異構體或藥物前體的形式存在。如本文中使用的術語"眼瞼部"是上下眼瞼的外部和內眥和外眥。如本文中使用的"給藥(administration)"禾n"給藥(administering)"可以互換使用，並且是指向對象給予、施用或輸入藥物以達到所需的生理反應的行為。如本文中使用的"載體"和"藥學可接受的載體"可以互換使用，並且是指適合用於與動物或人類活組織接觸而不引起有害的生理反應的，並且其不與組合物中其它組分有害地相互作用的任何液體劑、凝膠劑、油膏劑、溶劑、液體劑、稀釋劑、流體軟膏基、脂質體、膠束、巨膠束等。許多載體配料已知用於配製局部製劑，例如明膠、聚合物、脂肪和油、卵磷脂、膠原、醇、水等。如本文中使用的"疾病"和"病"可以互換使用，並且是指標示疾病、缺乏或其它健康異常狀態的一種或多種身體或心理徵兆、症狀或實驗室結果。術語"製劑"和"組合物"在本文中可互換使用，並且可以是任何對醫師而言可用的形式，包括凝膠劑、霜劑、洗劑、溶液劑或軟膏劑。如在本文中使用的"皮膚"、"皮膚表面"、"皮膚(derma)"、"表皮"及相似的術語此中可互換使用，並且是指接受治療者眼瞼部的僅外部皮膚包括表皮。如本文中使用的"有效量"或"藥學上有效量"是指足以達到預期目的或效果的物質的數量。各種生物學因素可能影響被遞送物質完成預期任務的能力。因此，"有效量"可能取決於這些生物學因素。這些因素包括使用的載體、對有效成分的耐受量、引發的反應和預期使用的單位劑量服用次數、接受者的年齡、大小和性別，以及接受者使用的其它藥物。測定有效量恰在本領域普通技術人員的知識和技能的範圍內。如本文中使用的"％重量"和"％w/w"是指指定組分的重量相對於該組分為其一部分的整個組合物的重量的份額。例如，孕酮量20n/。w/w是指孕酮重量為含有孕酮的整個製劑重量的20%。術語"局部製劑"和"透皮製劑"是指組合物，其中可以配製孕激素和睪酮以直接施用於皮膚表面並且從其中釋放出有效量的孕激素和睪酮至皮膚表面。局部製劑的實例包括但不局限於軟膏劑、霜劑、凝膠劑、透皮貼片、噴霧劑和糊劑。術語"透皮"是指給藥途徑，其有助於透過受透皮組合物給藥的皮膚表面處的皮膚表面轉運孕激素。透皮給藥可以通過敷、塗、滾塗、貼、噴、按壓、摩擦等動作將透皮製劑給藥至皮膚表面。如本文中使用的"治療效果"是指在某種程度上取得預期的效果。濃度、量、溶解度和其它數值數據可能在本文中以範圍形式給出。應理解使用這樣的範圍形式僅僅是為了方便和簡潔，並且應靈活地解釋為不僅包括明確列舉作範圍界限的數值，而且如同明確列出每個數值和子範圍一般，包括該範圍內包含的所有各個數值或子範圍。優選實施方案本發明涉及組合物的配製和使用方法，該組合物含有治療有效量的孕激素和睪酮以及藥學可接受的載體。根據優選實施方案，該組合物用於治療乾眼症。一實施方案涉及組合物及其治療乾眼症的用途，其中該組合物包含治療有效量的孕激素和睪酮以及藥學可接受的載體。在優選實施方案中，組合物是為透皮使用而配製的。在另一優選實施方案中，組合物是為局部施用於眼表面而配製的。激素孕激素和睪酮的給藥量取決於患者的年齡、病況的持續時間、欲治療的具體病況、給藥頻率和給藥途徑。此外，視使用的藥學可接受的載體和遞送給接受治療的患者的所需濃度而改變組合物中孕激素和睪酮的量。包含孕激素和睪酮的組合物的透皮釋放和局部應用具有很少或沒有一般由口服和/或注射甾類激素而引起的全身性副作用。含有孕激素和睪酮的組合物的濃度應足夠高以作用於施用組合物的部位和眼部的靶結構，而足夠低以避免與全身性激素治療相關的典型副作用。當施用於眼瞼部位，組合物中孕激素的量可以為約2%-約30%。在另一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約10%-約20%。在又一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約12%-約18%。在另一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約10%-約30%。在又一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約15%-約25%。在又一實施方案中，組合物中孕激素的量可以為約15%。當施用於眼表面時，組合物中孕激素的量可以為約0.001%-20%重量。在一實施方案中，用於施用於眼表面的組合物中孕激素的量可以為約0.1%-約10%重量。在又一實施方案中，用於施用於眼表面的組合物中孕激素的量可以為約2%。在又一實施方案中，用於施用於眼表面的組合物中孕激素的量可以為約5%。當施用於眼瞼部位，組合物中睪酮的量可以為約0.01%-約30%。在另一實施方案中，組合物中睪酮的量可以為約1%-約5%。在又一實施方案中，組合物中睪酮的量可以為約15%。當施用於眼表面時，組合物中睪酮的量可以為約0.001%-20%重量。在一實施方案中，用於施用於眼表面的組合物中睪酮的量可以為約0.1%-約10%重量，優選約0.4%-約6%重量，更優選約0.8%-約5%重量。在又一實施方案中，用於施用於眼表面的組合物中睪酮的量可以為約2%。可以每天施用組合物一次或多次，取決於，但不局限於，患者的需要和/或病情的嚴重性。在一實施方案中，每天施用組合物一次。在另一實施方案中，每天施用組合物兩次。取決於但不局限於乾眼症的嚴重性和/或施用次數而改變每天在每隻眼上施用的含有孕激素和睪酮的組合物的量。在一實施方案中，每天在每隻眼上施用的含有孕激素和睪酮的組合物的量為約25mg-約500mg。在可選實施方案中，每天在每隻眼上施用的含有孕激素和睪酮的組合物的量為約lOOmg-約400mg。在又一可選實施方案中，每天在每隻眼上施用的含有孕激素和睪酮的組合物的量優選為約160mg。本發明也可以和其它皮膚處理組分組合使用，例如，但不局限於防曬劑、維生素、植物提取物和潤溼劑。通過使用脂質體或微乳劑，可以配製孕激素和睪酮以加入本發明的組合物。可以將孕激素和睪酮裝入脂質體膠囊，由此產生吸收速率恆定的遞送載體。微乳劑也可以用作孕酮和睪酮的遞送載體。見，Paul，等，Curr.Sd.,April25,2001，80(8):990-1001，通過引用的方式將其全部併入本文中。在一實施方案中，組合物進一步包含至少一種雌激素。雌激素的給藥量可取決於患者的年齡、病況的持續時間、欲治療的具體病況、給藥頻率和給藥途徑。此外，視使用的藥學可接受的載體和遞送給接受治療的患者的所需濃度而改變組合物中雌激素的量。在一實施方案中，雌激素的量非常低或最低(diminimus)。在一實施方案中，組合物中雌激素的量可以為約0.01%-約30%。在一實施方案中，組合物中雌激素的量可以為約0.25%-約10%。在一實施方案中，組合物中雌激素的量可以為約0.25%-約5%。在一實施方案中，組合物中的雌激素量為約0.25%。藥學可接受的載體用於本發明製劑的藥學可接受的載體是化妝品和藥學領域中熟知的載體，且包括但不局限於這些載體，例如水、有機溶劑、醇、易於從皮膚蒸發的低級醇、乙醇、乙二醇、甘油、脂肪醇、水和有機溶劑的混合物、水和醇的混合物、有機溶劑如醇和甘油的混合物、基於脂質的物質如脂肪酸、醯基甘油、油、礦物油、天然源或合成源的脂肪、磷酸甘油酯、鞘脂、蠟、DMSO、基於蛋白質的材料如膠原和明膠、揮發性和/或非揮發性基於矽的材料、環甲基矽酮、demethiconol、二甲矽油共聚醇(dimethiconecopolyol)(DowCorning)、基於烴的物質如凡士林和角鯊垸、緩釋載體如微海綿體(microsponges)和聚合物基質、助懸劑、乳化劑和其它載體以及適合用於皮膚給藥的載體組分，及上述局部用載體混合物組分的混合物或本領域已知的其它載體。藥學可接受的載體也可以是本領域已知的商業上可得的中性基質。中性基質其本身不具有顯著的治療效果。它僅僅是轉運有效藥學配料，儘管有些載體可以比其它的更容易或更有效。中性基質可以是在化妝品中用於軟化和/或清潔皮膚的霜劑。其實例包括Eucerin(BeiersdorfAktiengesellschaftCorp.,Hamburg,Germany)、Aquaphor(BeiersdorfAktiengesellschaftCorp.,Hamburg,Germany)和脂質體載體。優選中性基質是Vanicream(PharmaceuticalSpecialties,Inc.,Rochester,MN)。Vanicream是由淨化水、白凡士林、鯨蠟硬脂醇和鯨蠟硬脂醇聚醚-20、山梨糖醇溶液、丙二醇、西甲矽油、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨酸和叔丁對甲酚(BHT)。藥學可接受的載體可以是透皮凝膠劑，例如PluronicLecithinOrganogel(PLO)，見，Murdan，AReviewofPluronicLecithinOrganogelasaTopicalandTransdermalDrugDeliverySystem,HospitalPharmacist,July/August2005,Vol.12，pp.267-270，通過引用的方式將其全部併入本文中。在一些實施方案中，藥學可接受的載體也包括至少一種表面活性劑。該表面活性劑可以選自，但不局限於陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子型表面活性劑。如果表面活性劑是非離子型的，它可以選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脂肪醇乙氧基化物、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸醯胺、烷基酚乙氧基化物或磷脂。在一些實施方案中，藥學可接受的載體也包括螯合劑，螯合劑包括但不局限於依地酸鹽，如依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸三鈉和依地酸二鉀。在一些實施方案中，藥學可接受的載體也包括粘度增強劑以延遲洗出或洗淨，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚環氧乙烷和葡聚糖。在一實施方案中，本發明的組合物可以包含一種或多種滲透促進劑。滲透促進劑類型包括但不局限於磷脂、萜烯、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪胺、類氮酮化合物(azone-likecompound)、脂肪酸鈉鹽、聚乙二醇單月桂酸酯("PEGML")、甘油單月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮雜環庚垸-2-酮、特別是1-正十二垸基氮雜-環庚垸-2-酮(dodecylcyclaza陽cycloheptan畫2-one)(可得至lj商標名為Azone來自NelsonResearch&DevelopmentCo.,Irvine,Calif.)、低級烷醇(如乙醇)、SEPA、膽酸、牛磺膽酸、膽鹽型促進劑，以及表面活性劑例如Tergitol、Nonoxynol-9⑧和TWEEN-80。一些實施方案中進一步包括在所述組合物中使用一種或多種防腐劑。許多原因使得可能需要防腐劑，包括延長保存期限、防止組合物發生化學變化和保護組合物免受微生物作用。術語防腐劑具有在眼科領域通常所理解的含義。防腐劑可以用於預防在多次使用的眼藥製劑中發生細菌汙染，並且其實例包括但不意欲局限於苯扎氯胺、穩定化的氧氯複合物(oxychlorocomplex,另稱為Purite⑧)、乙酸苯汞、三氯叔丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯類、抗氧化劑、抗微生物劑、抗真菌劑和硫柳汞。藥學可接受的載體可以進一步包含適用於改善施用製劑的穩定性或有效性的組分，例如防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透促進劑、緩釋材料等。這些載體和載體組分的實例是本領域所熟知的。使用方法將本發明的含有孕激素和睪酮的組合物局部施用於眼瞼部使得易於施用，並且使得有效成分透皮遞送至作用部位。作用部位可以包括，但不局限於眼表面，它包括角膜和結膜；淚腺和淚腺副腺；以及瞼板腺。這種形式的透皮遞送提供有效的治療而不帶有由全身性使用藥物引起的副作用。這些由全身性使用孕酮和睪酮引起的副作用包括但不局限於胃部不適、痙攣、乳房觸痛、睏倦、眩暈、頭痛、偏頭痛、嘔吐、腹瀉、便秘、疲倦、皮疹和較低水平的高密度脂蛋白(HDL)。局部用的本發明組合物也可以施用於眼表面(以區別於眼瞼區域)，其包括角膜和結膜。在這種情況下，組合物一般是滴劑或軟膏劑的形式。根據，但不局限於，患者的需要和/或病情的嚴重性，可以在眼表面進行本發明的局部施用每天一次或更多次。在一實施方案中，每天在眼表面局部施用約2次-約3次。在另一實施方案中，每天在眼表面局部施用約4次-約8次。當需要時，在每次施用時可以將幾滴含有孕激素和睪酮的組合物施用於眼表面。不局限於任何具體理論，相信局部施用含有孕激素和睪酮的組合物於20眼瞼部使得有效成分透皮遞送至受乾眼症影響的部位，包括但不局限於淚腺和副淚腺。此外，孕激素可以作用於位於淚腺和淚腺輔助腺體及眼睛其它區域中的孕酮受體。另外，由於細胞凋亡，孕激素可以減少存活的T細胞，這又減輕眼表面和/或眼瞼的炎性狀態。一般在治療開始約3-7天內，患者體驗到他們乾眼症症狀的改善，並在約7天內達到穩定狀態。但是，改善狀況要取決於激素使用量和施用頻率。在一些實施方案中，組合物包含一種或多種次要治療活性劑。所述次要治療活性劑可以是任何有助於治療乾眼症症狀或治療其任何潛在病因的藥物。另外，所述次要治療活性劑可以是有助於預防或治療可能與乾眼症同時發生的疾病(無論該疾病是否與乾眼症有關)的藥物。本發明的另一有用方面，所述次要治療活性劑可以是用於局部眼藥組合物中的藥物，使用此眼藥組合物作為副作用可能引起、促發或加劇乾眼症。在此方面，本發明可用於減輕或消除上述副作用。一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限於核苷酸嘌呤能受體激動劑如尿苷5'-三磷酸酯、二核苷酸、胞苷5'-二磷酸酯、腺苷5'-二磷酸酯、Pl-(胞苷5'-)-P-(尿苷5'-)四磷酸酯、Pl,P4-二(尿苷5')-四磷酸酯，或者它們的治療有效類似物或衍生物，它們可以影響淚液分泌，尤其是淚液的粘液層，因而具有治療乾眼症的潛力。一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限於，菸鹼受體激動劑如菸鹼及其類似物、反式位變異菸鹼(trans-metanicotine)及其類似物、地棘蛙素及其類似物、吡啶酚衍生物、哌啶生物鹼如洛貝林及其類似物、某些對烷基苯硫酚衍生物，以及咪蚜胺及其類似物，據信它們刺激結膜杯形細胞分泌粘蛋白因而可用於治療乾眼症。一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限於，四環素、四環素衍生物或類似物、或經化學修飾的四環素，據信它們有助於矯正延時的淚液清除。一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限於皮質激素如甲氫潑尼松琥珀酸鈉、乙酸潑尼松、潑尼松龍磷酸鈉、氟甲孕松、乙酸氟甲孕松、地塞米松磷酸鈉、羥甲基孕酮、rimexolane、布地縮松和tixocortolpivalatein，據信它們可用於治療乾眼症。一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限於人類淚腺腺泡上皮的產物如生長因子或細胞因子包括轉化生長因子P(TGF-P)，它們可能可用於治療乾眼症。一種或多種次要治療活性劑可以選自但不局限於環孢黴素和環孢黴素衍生物，例如環孢多肽A、環孢多肽B、環孢多肽C、環孢多肽D和環孢多肽G。雖然本發明已從具體實施方案角度進行說明，但是在不背離僅由權利要求範圍所意圖定義的本發明範圍的情況下，可以進行變化和修改。實施例1用淚膜破裂時間試驗和席爾梅氏試驗，在麻醉劑作用下，測定有乾眼症症狀的三十位(30)患者以測定孕酮組合物的有效性。患者還要完成OSD1問巻調查以評估患者對乾眼症嚴重性的認知。在施用孕酮組合物之前和之後，也要測定每位患者的眼內壓。孕酮組合物是在Vanicream⑧中含有15%孕酮。指示每位患者在施用孕酮組合物之前清洗他們的眼瞼。將少量的約50mg-約100mg的霜劑施用於每隻眼睛的上下眼瞼直至霜劑不再可見。每天施用霜劑兩次，早晚各一次。平均基線測試評分如下tableseeoriginaldocumentpage22將左眼和右眼的評分平均得到每位患者的一個評分值。治療三周後測試評分如下tableseeoriginaldocumentpage22將左眼和右眼的評分平均得到每位患者的一個評分值。TBUT試驗顯示在治療三周後有顯著性(p-值為0.01)改善。席爾梅氏試驗顯示接近改善的正趨勢，但是沒有達到顯著性水平。眼內壓測試顯示無眼內壓變化。在使用孕酮霜劑後，患者報告(OSDI)對他們乾眼症症狀的知覺改善，治療三周後，以p-值0.05為檢驗標準，21%的症狀有改善。沒有患者報告由使用孕酮霜劑而引起的任何副作用並且也沒有過敏性反應報告。權利要求1.用於治療乾眼症的組合物，其包含治療有效量的孕激素；治療有效量的睪酮；和藥學可接受的載體；其中所述組合物被施用於眼瞼部。2.權利要求3.權利要求4.權利要求5.權利要求6.權利要求7.權利要求8.權利要求9.權利要求10.權利要求1的組合物:11.權利要求l的組合物:500mg之間。12.權利要求1的組合物約400mg之間。13.權利要求1的組合物14.權利要求1的組合物15.權利要求1的組合物16.權利要求l的組合物17.權利要求1的組合物18.權利要求2的組合物19.權利要求2的組合物20.權利要求2的組合物21.權利要求2的組合物22.權利要求l的組合物23.權利要求1的組合物的組合物，其中所述孕激素是孕酮。的組合物，其中所述孕激素是孕酮衍生物。的組合物，其中所述孕激素是合成的孕激素。的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。的組合物，其中所述孕激素是炔諾酮。的組合物，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。的組合物，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。其中所述孕激素是炔諾孕酮。其中所述組合物的施用量在約25mg和約其中所述組合物的施用量在約100mg和其中所述組合物的施用量為約160mg。其中所述孕激素的濃度為約2%-約30%。其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。其中所述孕激素的濃度為約15%。其中所述孕酮的濃度為約2%-約30%。其中所述孕酮的濃度為約10%-約30%。其中所述孕酮的濃度為約15%-約25%。其中所述孕酮的濃度為約15%。其中所述組合物被每天施用一次。其中所述組合物被每天至少施用兩次。24.權利要求1的組合物，其中約50mg-約100mg的所述組合物被施用於每隻眼睛。25.權利要求的組合物，其中約80mg的所述組合物被施用於每隻眼睛。26.權利要求1的組合物，其中所述藥學可接受的載體是霜劑。27.權利要求〗的組合物，其中所述藥學可接受的載體是軟膏劑。28.權利要求的組合物，其中所述藥學可接受的載體是凝膠劑。29.權利要求的組合物，其中所述藥學可接受的載體是溶液劑。30.權利要求1的組合物，其中所述藥學可接受的載體是乳劑。31.權利要求[的組合物，其中所述藥學可接受的載體是洗劑。32.權利要求]L的組合物，其中所述藥學可接受的載體大體上是封閉性的。33.權利要求]的組合物，其另外包含滲透促進劑。34.權利要求][的組合物，其另外包含防曬劑。35.權利要求]L的組合物，其另外包含溼潤劑。36.權利要求]L的組合物，其另外包含維生素。37.權利要求]L的組合物，其另外包含植物提取物。38.權利要求]L的組合物，其中所述睪酮選自(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮、(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮異構體、A-4-雄烯-17-醇-3-酮、麼-4-雄烯-17-醇-3-酮異構體，以及它們的混合物。39.權利要求1的組合物，其中所述睪酮是雄激素化合物，所述雄激素化合物選自睪酮鹽、例如睪酮乙酸鹽、睪酮庚酸鹽、睪酮環戊丙酸鹽、睪酮異丁酸鹽、睪酮丙酸鹽、和睪酮十一垸酸酯、環丙孕酮、達那唑、非那雄胺、氟羥甲睪酮、甲睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧雄龍、羥甲烯龍、吡唑甲氫龍和睪內酯。40.用於治療乾眼症的組合物，其包含孕激素，其中治療量的所述孕激素的濃度為約2%和約30%之間;睪酮，其中治療量的所述睪酮的濃度為約0.01%和30%之間；和藥學可接受霜劑載體；其中將所述組合物施用於眼瞼部。41.權利要求40的組合物，其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。42.權利要求40的組合物，其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。43.權利要求40的組合物，其中所述孕激素的濃度為約15%。44.權利要求40的組合物，其中所述睪酮的濃度為1%-約5%。45.權利要求40的組合物，其中所述睪酮的濃度為約15%。46.用於治療乾眼症的組合物，其包含治療有效量的孕激素；治療有效量的睪酮；和藥學可接受的載體；其中將所述組合物施用於眼表面。47.權利要求46的組合物，其中所述睪酮選自(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮、(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮異構體、△-4-雄烯-17-醇-3-酮、/\-4-雄烯-17-醇-3-酮異構體，以及它們的混合物。48.權利要求46的組合物，其中所述睪酮是雄激素化合物，所述雄激素化合物選自睪酮鹽、例如睪酮乙酸鹽、睪酮庚酸鹽、睪酮環戊丙酸鹽、睪酮異丁酸鹽、睪酮丙酸鹽、和睪酮十一烷酸酯、環丙孕酮、達那唑、非那雄胺、氟羥甲睪酮、甲睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧雄龍、羥甲烯龍、吡唑甲氫龍和睪內酯。49.權利要求46的組合物，其中所述孕激素是孕酮。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是孕酮衍生物。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是合成的孕激素。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是炔諾酮。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。權利要求46的組合物，其中所述孕激素是炔諾孕酮。權利要求46的組合物，其中所述孕激素的濃度為約0.01%-約50.51.52.53.54.55.56.57.58.10%。59.60.61.權利要求46的組合物，其中所述孕激素的濃度為約2%。權利要求46的組合物，其中所述組合物被每天施用一次。權利要求46的組合物，其中所述組合物被每天至少施用兩次<62.權利要求46的組合物，其中所述組合物被每天至少施用約四次。63.權利要求46的組合物，其中所述組合物被每天施用約四次至約八次。64,權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體是霜劑。65.權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體是軟膏劑。66.權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體是凝膠劑。67.權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體是溶液劑。68.權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體是乳劑。69.權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體是洗劑。70.權利要求46的組合物，其中所述藥學可接受的載體大體上是封閉性的。71.權利要求46的組合物，其中所述組合物另外包含滲透促進劑。72.權利要求46的組合物，其中所述組合物另外包含防曬劑。73.權利要求46的組合物，其中所述組合物另外包含溼潤劑。74.權利要求46的組合物，其中所述組合物另外包含維生素。75.權利要求46的組合物，其中所述組合物另外包含植物提取物。76.用於治療乾眼症的組合物，其包含孕激素，其中治療量的所述孕激素的濃度為約0.01%和約10%之間；睪酮，其中治療量的所述睪酮的濃度為約0.001%和20%;和藥學可接受的載體；其中所述組合物被施用於眼表面。77.權利要求76的組合物，其中治療量的所述孕酮的濃度為約2%。78.權利要求76的組合物，其中治療量的所述睪酮的濃度為約0.001%-20%重量。79.治療乾眼症的方法，其包括將包含治療有效量的孕激素和睪酮以及藥學可接受的載體的組合物施用於眼瞼部。80.權利要求79的組合物，其中所述睪酮選自(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮、(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮異構體、delta-4-雄烯-17-醇-3-酮、delta-4-雄烯-17_醇_3_酮異構體，以及它們的混合物。81.權利要求79的組合物，其中所述睪酮是雄激素化合物，所述雄激素化合物選自睪酮鹽、例如睪酮乙酸鹽、睪酮庚酸鹽、睪酮環戊丙酸鹽、睪酮異丁酸鹽、睪酮丙酸鹽、和睪酮H^—烷酸酯、環丙孕酮、達那唑、非那雄胺、氟羥甲睪酮、甲睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧雄龍、羥甲烯龍、吡唑甲氫龍和睪內酯。82.權利要求79的方法，其中所述孕激素是孕酮。83.權利要求79的方法，其中所述孕激素是孕酮衍生物。84.權利要求79的方法，其中所述孕激素是合成的孕激素。85.權利要求79的方法，其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。86.權利要求79的方法，其中所述孕激素是炔諾酮。87.權利要求79的方法，其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。88.權利要求79的方法，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。89.權利要求79的方法，其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。90.權利要求79的方法，其中所述孕激素是炔諾孕酮。91.權利要求79的方法，其中所述組合物的施用量在約25mg和約500mg之間。92.權利要求79的方法，其中所述組合物的施用量在約100mg和約400mg之間。93.權利要求79的方法，其中所述組合物的施用量為約160mg。94.權利要求79的方法，其中所述孕激素的濃度為約2%-約30%。95.權利要求79的方法，其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。96.權利要求79的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。97.權利要求79的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%。98.權利要求79的方法，其中所述孕酮的濃度為約2%-約30%。99.權利要求79的方法，其中所述孕酮的濃度為約10%-約30%。100.權利要求79的方法，其中所述孕酮的濃度為約15%-約25%。101.權利要求79的方法，其中所述孕酮的濃度為約15%。102.權利要求79的組合物，其中所述睪酮濃度為1%-約5%。103.權利要求79的組合物，其中所述睪酮的濃度為約15%。104.權利要求79的方法，其中每天施用一次所述組合物。105,權利要求79的方法，其中每天至少施用兩次所述組合物。106.權利要求79的方法，其中將約50mg-約100mg的所述組合物施用於每隻眼睛。107.權利要求79的方法，眼睛。108.權利要求79的方法，109.權利要求79的方法，110.權利要求79的方法，111.權利要求79的方法，112.權利要求79的方法，113.權利要求79的方法，114.權利要求79的方法:其中將約80mg的所述組合物施用於每隻其中所述藥學可接受的載體是霜劑。其中所述藥學可接受的載體是軟膏劑。其中所述藥學可接受的載體是凝膠劑。其中所述藥學可接受的載體是溶液劑。其中所述藥學可接受的載體是乳劑。其中所述藥學可接受的載體是洗劑。其中所述藥學可接受的載體大體上是封閉115.權利要求79的方法，116.權利要求79的方法，117.權利要求79的方法，118.權利要求79的方法，119.權利要求79的方法，其中所述組合物另外包含滲透促進劑。其中所述組合物另外包含防曬劑。其中所述組合物另外包含溼潤劑。其中所述組合物另外包含維生素。其中所述組合物另外包含植物提取物。用於治療乾眼症的方法，其包括施用包含孕激素和睪酮以及藥學可接受霜劑載體的組合物；其中所述孕激素的濃度為約2%和約30%之間；其中所述睪酮的濃度為約0.01%和約30%之間；並且其中將所述組合物施用於眼瞼部。120.用於121.權利要求120的方法，其中所述孕激素的濃度為約10%-約30%。122.權利要求120的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%-約25%。123.權利要求120的方法，其中所述孕激素的濃度為約15%。124.權利要求lll的方法，其中所述睪酮的濃度為約1%-約5%。125.權利要求111的方法，其中所述睪酮的濃度為約15%。126，用於治療眼病的方法，其包括將包含治療有效量的孕激素、治療有效量的睪酮和藥學可接受的載體的組合物施用於眼表面。127.權利要求126的方法，其中所述孕激素是孕酮。128.權利要求126的方法，其中所述孕激素是孕酮衍生物。129.130.131.132.133.134.135.136.137.138.139.140.141.142.143.144.145.146.147.148.149.150.性的。151.152.153.154.155.156.烯-3-酮、烯-17善權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法,權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法，權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法:權利要求126的方法權利要求126的方法權利要求126的方法權利要求126的方法權利要求126的方法權利要求126的方法權利要求126的方法,其中所述孕激素是合成的孕激素。其中所述孕激素是乙酸甲羥孕酮。,其中所述孕激素是炔諾酮。'其中所述孕激素是乙酸炔諾酮。其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。其中所述孕激素是17-a-羥基孕酮己酸酯。'其中所述孕激素是炔諾孕酮。其中所述孕激素的濃度為約0.01%-約10%。,其中所述孕激素的濃度為約2%。,其中所述孕酮的濃度為約0.01%-約10%。,其中所述孕酮的濃度為約2%。,其中每天施用一次所述組合物。,其中每天至少施用兩次所述組合物。,其中每天至少施用約四次所述組合物。,其中每天施用約四次至八次所述組合物。,其中所述藥學可接受的載體是霜劑。,其中所述藥學可接受的載體是軟膏劑。,其中所述藥學可接受的載體是凝膠劑。,其中所述藥學可接受的載體是溶液劑。，其中所述藥學可接受的載體是乳劑。，其中所述藥學可接受的載體是洗劑。，其中所述藥學可接受的載體大體上是封閉其中所述組合物另外包含滲透促進劑。其中所述組合物另外包含防曬劑。其中所述組合物另外包含溼潤劑。其中所述組合物另外包含維生素。其中所述組合物另外包含植物提取物。權利要求126的組合物，其中所述睪酮選自(17)-17-羥基雄-4-(17)-17-羥基雄-4-烯-3-酮異構體、A-4-雄烯-17-醇-3-酮、A-4-雄3-酮異構體以及它們的混合物。權利要求126的方法，權利要求126的方法，權利要求126的方法，權利要求126的方法，權利要求126的方法，157.權利要求126的組合物，其中所述睪酮是雄激素化合物，所述雄激素化合物選自睪酮鹽、例如睪酮乙酸鹽、睪酮庚酸鹽、睪酮環戊丙酸鹽、睪酮異丁酸鹽、睪酮丙酸鹽、和睪酮H^—垸酸酯、環丙孕酮、達那唑、非那雄胺、氟羥甲睪酮、甲睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧雄龍、羥甲烯龍、吡唑甲氫龍和睪內酯。158.用於治療眼病的方法，其包括施用包含孕激素和睪酮及藥學可接受霜劑載體的組合物，其中所述孕激素的濃度為約0.1%和約10%之間；其中所述睪酮的濃度為約0.001%-20%之間；並且其中將所述組合物施用於眼表面。全文摘要本發明包括用於治療眼病的組合物和方法，其是利用含有治療有效量的孕激素、治療有效量的睪酮和藥學可接受的載體的組合物來治療眼病，其中將所述組合物施用於眼瞼部和/或眼表面。文檔編號A61K31/56GK101636165SQ200780049245公開日2010年1月27日申請日期2007年12月5日優先權日2006年12月5日發明者C·G·康納,C·海納申請人:南方眼睛驗光科學院